INS018_055

11月18日，BioBAY园内企业丹诺医药宣布其用于治疗幽门螺杆菌感染的全球首创新药TNP-2198成功完成III期临床试验并达到研究预设的主要终点指标，同铋剂四联相比体现多方面优势。 这是一项多中心、随机、双盲、铋剂四联对照的III期临床试验，旨在评价TNP-2198联合阿莫西林和雷贝拉唑三联方案在初治患者中根除幽门螺杆菌的有效性和安全性。这项研究由北京大学第三医院周丽雅教授牵头，在全国40家医院开展。研究共纳入700例既往未接受过根除治疗、碳-13尿素呼气试验（UBT）阳性并经组织学确认的幽门螺杆菌感染者，患者按1:1随机分配至TNP-2198三联方案（试验组）或铋剂四联方案（对照组），接受每天2次，连续14天治疗，有效性终点为治疗结束后4~6周的UBT检测结果。 这项III期临床试验的整体执行情况良好，脱落率仅为3%，服药依从性高达96%，基线幽门螺杆菌培养成功率高达87%。试验组和对照组在人口学及基线药敏特征方面没有影响研究结果的显著差异。本研究中感染者克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星和阿莫西林的耐药率分别达到41%、68%、35%和8%，与近期文献报道结果一致，表明中国幽门螺杆菌感染者中耐药问题严重。研究中未分离到对TNP-2198的耐药菌株。 有效性的主要分析人群为改良意向治疗分析集（mITT），即在随机分组后接受至少一次试验用药品治疗的感染者。TNP-2198三联方案在mITT人群中对幽门螺杆菌的根除率超过90%，高于铋剂四联对照（92.0% vs. 87.9%，差值4.1%，非劣检验 P<0.0001，优效检验 P=0.0338）。在符合方案集（PP），即未发生影响疗效分析的重大方案违背的感染者中，TNP-2198三联方案的根除率同样高于铋剂四联（93.7% vs. 90.3%，差值3.4%，非劣检验 P<0.0001，优效检验 P=0.0563）。在微生物学意向治疗分析集（Micro-ITT），即基线幽门螺杆菌培养阳性且有药敏试验结果的感染者中，基于药敏试验结果的任何抗生素耐药亚组（即对目前用于幽门螺杆菌根除的5种抗生素中的任何一个耐药）分析表明，TNP-2198三联方案对幽门螺杆菌的根除率仍超过90%，同样高于铋剂四联方案，与主要分析人群结果一致，表明TNP-2198三联方案对耐药感染具有良好的根除效果。 TNP-2198三联方案组在治疗期间发生的不良事件（TEAE）、试验用药品相关TEAE、3级及以上TEAE的发生率，均低于铋剂四联方案组，且大部分为1级，未出现与试验用药品相关的严重不良事件（SAE），表明TNP-2198三联方案具有良好的安全耐受性。 这项临床试验的主要研究者，北京大学消化疾病研究中心主任、中华医学会消化病学分会副主任委员周丽雅教授说：“幽门螺杆菌根除的挑战是抗生素耐药问题，近年来通过改进抑酸效果，特别是钾离子竞争性酸阻滞剂P-CAB的使用，对提高铋剂四联的根除效果有所帮助，但并没有从根本上解决日趋严重的抗生素耐药问题。作为第一个具有独特作用机制的抗菌新药，TNP-2198的这项III期临床试验结果令人兴奋，无论是在抗生素敏感还是耐药人群中TNP-2198三联方案均实现90%以上根除率，为幽门螺杆菌根除提供了一个全新的解决方案。” 丹诺医药创始人马振坤博士表示：“TNP-2198是30年以来全球第一个专门针对幽门螺杆菌感染开发的抗菌新药，具有独特的多靶点协同作用机制。这项III期临床试验结果表明，TNP-2198三联方案同铋剂四联相比具有多方面优势，无论是在抗生素敏感还是耐药感染者中均实现90%以上根除率，实现幽门螺杆菌根除首战即决战的目标，为在胃癌高危人群中进行幽门螺杆菌筛查-根除、预防胃癌，提供了一个安全、有效、简便，特别是无需药敏试验、能够与UBT检测无缝衔接的根除方案。” TNP-2198是一个具有独特多靶点协同作用机制的抗菌新药候选物，拥有克服抗生素耐药、降低耐药频率和对慢代谢球形菌有效的优势，曾获得国家十三五“重大新药创制”科技重大专项的支持。丹诺医药已经完成TNP-2198的7项I-III期临床试验，并取得积极结果。丹诺医药拥有TNP-2198在美国的新药临床试验（IND）许可、美国FDA合格抗感染产品（QIDP）和快速通道（Fast Track）资格认定。 ▌文章来源：丹诺医药 责编：何文正 审核：任旭 推荐阅读 研发动态丨首款AI驱动药物迎来里程碑进展，英矽智能发布ISM001-055临床2a期实验积极顶线数据 研发动态丨芳拓生物治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的II期临床试验获美国FDA许可 研发动态丨兴盟生物：鸡尾酒单抗克瑞毕®重磅亮相美洲狂犬病会议

11月12日，BioBAY园内企业英矽智能公布了其自研领先药物ISM001-055在特发性肺纤维化（IPF）患者群体中的2a期临床数据，数据显示ISM001-055在安全性、耐受性，以及多个指标评估的药效方面均表现良好。 值得一提的是，ISM001-055的开发过程由生成式AI赋能。根据2024年3月发表在Nature Biotechnology的相关文章，研发团队首先基于组织纤维化相关的组学和临床数据集对靶点发现引擎PandaOmics进行训练，经过评估筛选确定TNIK靶点；再利用生成化学引擎Chemistry42生成安全、特异性、高效的TNIK抑制剂，并在此基础上针对溶解度、ADME安全性、毒性进行优化。最终，该候选药物从靶点发现到PCC提名仅耗时18个月，和传统药物研发平均4.5年的周期相比，实现了大幅的效率提升。 图源：Insilico Medicine 中国医学科学院北京协和医院主任医师 、ISM001-055 IIa期临床试验中国牵头研究者徐作军教授表示：“很高兴看到ISM001-055在IPF患者群体中的积极结果，特别是对患者的用力肺活量表现有所改善。这些结果意味着候选药物不仅具有延缓疾病进展的潜力，还有阻止甚至逆转疾病进程的可能。作为一种先进技术，人工智能已经在药物发现和临床研究等医疗实践的许多方面发挥重要作用，我们期待看到它给患者带来真正的临床获益。”  这项针对ISM001-055开展的IIa期临床研究（NCT05938920）是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在中国21个临床研究中心招募了71名IPF患者。患者被随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg，持续12周的用药观察。根据顶线数据，该IIa期临床试验得出的关键结果包括：  ● ISM001-055 在所有剂量水平上均表现出良好的耐受性，与药物相关的不良事件大多为轻度或中度，其中以腹泻（14.8%）和肝功能异常（14.8%）最为常见。  ● ISM001-055在IPF患者中的半衰期为7-12小时，药代动力学（PK）曲线与在健康受试者中进行的I期研究结果一致。此外，每日一次60毫克用药剂量组的暴露比例高于每日两次30毫克用药剂量组。  ● 为期12周的试验中，在接受ISM001-055治疗的患者中观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，患者的FVC与基线水平相比，平均提高98.4毫升，而安慰剂组患者的FVC与基线水平相比，平均下降62.3毫升。  ● 在接受ISM001-055治疗的患者中，预测用力肺活量百分比（ppFVC）也呈现出类似的剂量依赖性趋势。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，预测用力肺活量百分比（ppFVC）与基线水平相比，平均提高3.05%，而安慰剂组患者的ppFVC 与基线水平相比，平均下降1.84%。  ● 试验期间，患者生活质量（QoL）和功能性指标的改善也通过莱斯特咳嗽问卷（LCQ）从第0周到第12周的变化进行评估。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，LCQ总分比安慰剂组提高2分。在另外两个剂量组，即每日一次30mg用药组和每日两次30mg用药组中，没有显示出有意义的改善。 为进一步推进该项目开发进程，英矽智能宣布任命Carol Satler博士为临床开发副总裁，负责推进非肿瘤项目的开发。Satler博士是一位经验丰富的医生和高级管理人员，在业界拥有超20年药物临床项目开发和全生命周期规划的成功经验。未来，Satler博士将在英矽智能领先项目ISM001-055的进一步临床验证中发挥关键作用。  英矽智能临床开发副总裁Carol Satler博士表示，“此次2a期研究的结果体现出候选药物巨大的潜力。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受ISM001-055治疗的IPF患者呈现剂量依赖性的FVC改善趋势，这表明ISM001-055可能具有阻断IPF进展和逆转疾病的潜力。未来的研究将进一步验证ISM001-055可能带来的获益。我们期待ISM001-055改变当前治疗范式，为特发性肺纤维化这种进展性致命疾病带来更好的治疗效果。”  英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示：“我们对于这项 IIa 期临床试验取得积极结果感到兴奋，这凸显了人工智能在推动创新疗法开发和改善患者预后方面的潜力。我们期待利用生成式人工智能为药物发现树立行业标杆，并应用生成式人工智能实现承诺，让有效疗法的诞生更快速、更经济，提升成功率、质量、可重复性和学术诚信，真正带来生物医药研发变革。“  2016年，英矽智能全球首次在同行评审期刊上阐述了使用生成式人工智能设计新型分子的概念，为涵盖生成生物学、化学和医学等领域的商业化Pharma.AI 平台奠定了基础。2018年，公司对自有生成生物学方法申请专利，验证了利用AI生成所需表达模式分子的能力。该专利于2020年公开发布，并于2022年正式获批。2019年，公司展示了其生成张量强化学习（Generative Tensorial Reinforcement Learning, GENTRL）方法在小分子药物设计中的潜力并进行了实验验证。此后，英矽智能持续整合前沿技术突破，使Pharma.AI平台成长为如今涵盖生物、化学、临床开发的生成式人工智能解决方案。 自2021年以来，英矽智能在自有人工智能平台Pharma.AI的支持下，建立了超过30条丰富的自研管线组合，并从中提名了20款临床前候选项目，其中10款化合物获得临床试验许可。 ▌文章来源：Insilico Medicine 责编：赵家帅 审核：任旭 推荐阅读 研发动态丨芳拓生物治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的II期临床试验获美国FDA许可 研发动态丨兴盟生物：鸡尾酒单抗克瑞毕®重磅亮相美洲狂犬病会议 研发动态丨迈杰医学免疫组化数字病理图像处理软件成功获批上市！