Hydrochlorothiazide/Losartan Potassium

今天为你解读的是《新药的故事》，从小到大我们总会与各种各样的药物打交道，感冒时吃感冒药，拉肚子时吃止泻药，牙疼时吃止疼药，过敏时吃抗过敏药，药物帮助我们缓解症状、战胜疾病、恢复健康，但你真的了解他们吗？他们在我们的身体里是如何发挥作用的？为什么有的药吃着吃着就不管用了？制药公司是怎么把他们研发出来的？为什么制药公司总在不停的研发新药取代旧药？为什么有的药售价定得那么贵不能便宜一点吗？ 这些问题都能《在新药的故事》中找到答案，这本书的作者梁桂柏是一位身经百战的新药研发科学家，在著名的药企莫沙东工作过很多年，经历了新药从实验室走向市场的全过程，他将在这本书中为我们揭开新药研发的神秘面纱。 人类一直在不断的探索和寻找新的药物，作为与疾病抗争的重要武器，药物的来源有很多种，古人从天然植物和矿物中提取药物，近现代的科学家不仅从微生物中提取药物，更多的是人工制成种类繁多的化学合成药物。我们就以青霉素为例来看看一款新药是怎么被研发出来的，青霉素是一种抗生素是用来对付细菌感染的，曾经人身上一个小小的创伤会因为受到细菌感染而久久不能愈合，甚至发展到截肢和失去生命。在人类历史的长河中，一些细菌感染引发的传染病发展成了可怕的瘟疫，不断考验着人类文明能否持续下去，由于细菌用肉眼无法看见，所以人们长期以来都不知道这些瘟疫从何而来。直到1683年荷兰科学家列文虎克，使用自己设计的单透镜显微镜第一次观察到了细菌，19世纪末著名的法国科学家路易巴斯德和罗伯特科赫，证实了这一些细菌可以导致人体生病，人们才知道原来我们需要对付的是这些肉眼看不见的小玩意。 到了20世纪初，寻找抑制和杀死致病细菌的方法和药物成为医药研究的大热门，1928年 青霉素的发现是人类与细菌抗争史上的重要转折点。英国伦敦大学的细菌学教授亚历山大弗莱明在实验室里发现，他前几天忘了加盖子的细菌培养器皿中长出了一种蓝绿色的霉菌，而在这些蓝绿色的霉菌孢子的周围，细菌的生长被抑制住了形成了一个无菌的圆环，弗莱明教授敏锐的判断出这些蓝绿色的霉菌孢子里一定含有某种抑制细菌生长的化学物质，他把这种化学物质称为青霉素。这个偶然的发现引起了细菌学家的关注，1938年 英国牛津大学的科学家成功的从青霉菌里提炼出了青霉素，但是这种霉菌的脾性令人捉摸不透，产量非常低分离极为困难，提取和纯化更是要命，整个制药界都对青霉素的工业化生产一筹莫展。 直到第二次世界大战期间，在美国政府的组织下几大药企精诚合作这才攻克了青霉素大规模生产的难题，满足了当时伤员用药的需求。青霉素的发现和应用极大的提高了人类对抗细菌感染的能力，科学家给这种由微生物产生的能够抑制其他微生物生长的物质取名为抗生素。抗生素不止青霉素这一种，还有其他很多种，它们都相继被发现并被研发成了药物，在全球范围内得到了广泛应用，无数患者因此受益。但人们很快发现一种抗生素刚开始吃的时候效果很好，随着时间的推移药效似乎越来越弱，到最后甚至完全不管用了，这究竟是怎么回事呢？这就要说到细菌的抗药性了。 在人类与细菌的斗争中，抗生素的使用一度让人类占据上风，然而好景不长，细菌迅速展开了反击发展出了抗药性。很多人误以为抗药性是细菌有意识的对抗生素做出了特定变异，但这种理解是不准确的，依据达尔文的进化论，每个物种都在不停的进行着基因的变异，这种变异的方向是不定的，随机的。只是因为物种都生活在特定的环境中，最能适应这种环境的基因型更能存活下来，从而在数量上占据主导地位，而其他不适应环境的基因型所占的比例会逐渐减小。 抗药性的形成也是类似的过程，细菌群体中存在着广泛的基因变异，其中一小部分细菌天生对某种抗生素就具有一定的抵抗力，当这种抗生素投入使用时，大部分其他的细菌都会被消灭掉，而这些具有抗药性基因的细菌则幸存下来，并在后续的繁殖中将这些基因传递给后代，随着时间的推移抗药性细菌所占据的数量和比例逐渐上升，最终会导致这种抗生素对某一细菌种群完全失效。细菌的抗药性并非一夜之间形成的，它是长期使用和滥用抗生素的结果，而一种抗生素一旦失效，科学家就不得不加快步伐研发新的抗生素，而当目前为止研发出来的所有抗生素全都失效后，超级细菌就出现了，所以人类能不能对付超级细菌，取决于科学家能否研发出更新的抗生素。 人类与致病细菌之间的纠缠，注定是一场旷日持久无法偃旗息鼓的战争，一种抗生素药要不要使用，我们需要谨慎的对待，而一种药物要不要吃，我们同样需要谨慎的对待。有句老话说得好，是药三分毒，这并不是吓唬人的话，而是说出了药物安全和疗效之间微妙的平衡，每款药物的说明书上，除了告诉你它能对付什么病，怎么吃它之外，都会列出吃它可能会带来的副作用。有些药还会有特别醒目的黑框警告，提醒你千万不要大意，不然有可能送了小命，比如我们熟悉的阿司匹林，虽然已经上市多年，但说明书上还是会提醒你，它有可能导致胃肠道出血。 意大利的一项研究发现，长期服用低剂量的阿司匹林的人群中，有1.2%的人胃肠道出血，0.7%的人脑出血，这充分说明了药物具有两面性，既能救人也能害人，药为什么既能救人也能害人呢？这是因为人体像一座精密的化工厂，在任何一个时刻体内都有成千上万个化学反应在同时进行着，这是维系生命所必须的，随着这些化学反应的进行，人体的各种表征都在一定范围内波动，比如心跳不能太快也不能太慢，血压不能太高也不能太低等等。表现在分子水平上，就是各种功能性蛋白质的表达，不能太多也不能太少，各种代谢和循环不能太快也不能太慢，一旦超出了这个正常范围就会出现病变，人体也就进入了病态。比如2型糖尿病，是因为人体内的葡萄糖代谢发生了紊乱，使得血糖持续升高，从而引起一系列严重的并发症，而吃药的本质是用一些外来的化学物质来改变人体内某个特定的生物过程，比如调整生产线的速度或者改变原料的配比。 一个糖尿病患者服用药物西格列汀，就可以改变他体内的葡萄糖代谢，把血糖降下来控制在正常范围内，但是从辩证法的角度讲，能把人治好的东西也一定能把人治坏，如果一种药能改变人体的状态从病态变回正常态，那么他一定也有可能反过来把一个人从正常态变为病态，这就应验了那句老话，剂量决定毒性，吃药一定要遵守剂量注意用药安全。那么怎么用药才安全呢？药物研发领域有个关键指标安全指数，简单来说，安全指数就是药物的最高安全剂量与最低有效剂量之间的比例，比方说一款药的最低有效剂量是每千克体重两毫克，而最大安全剂量是每千克体重40毫克，那么它的安全指数就是40/2=20，这个数字越大意味着用药的容错空间越大，适用的人群也越广。对于那些特别敏感的群体，比如老年人和婴幼儿，药物的安全指数就需要高一些，因为哪怕是微小的偏差对他们来说也可能意味着巨大的风险。 总之药物的研发和服用，既要保证疗效又要确保安全，怎么在其中平衡？既考验科研人员的智慧，也提醒着我们一定要注意用药安全。研发一款新药像是跑一场极其漫长的马拉松，需要跨越重重障碍，投入的时间、人力和财力往往超出普通人的想象。从最初的发现新药靶点到设计合成药物，再到进行临床试验，科研人员需要不断探索试验，失败了再探索，经历几年十几年甚至几十年的时间才有可能最终取得成功。例如莫沙东公司研发抗艾滋病的药物加西泮和艾升特就分别花费了7年和14年的时间，西药的研发需要多个学科的科研人员，例如药物化学家、生物学家、药理学家、临床医生等进行协同合作，共同研究疾病的机理，设计合成药物进行动物和人体实验，评估药物的疗效和安全性。其中的每一环节都凝聚着他们的心血和智慧，这不仅考验着团队的毅力和创新能力，也对企业的财务状况提出了严峻挑战。 根据统计，一款新药的研发成本往往高达10亿美元以上，当新药研发成功，它带来的收益是巨大的。对于公众来说，新的药物上市意味着有了新的治疗方案供医生和患者选择，尤其对那些已经无药可治的绝症患者来说，新药的出现也无疑给了他们活下来的希望，而对于药厂来说新药研发成功上市，通常都能带来非常丰厚的经济回报，还能为药企在业内树立良好的口碑增强企业的竞争力，为未来其他新药的研发奠定坚实的基础。然而新药研发的道路充满了不确定性，失败的风险极高，即便是经验丰富的科研团队，在研发的每一个环节都面临着可能一无所获的风险导致项目被迫终止。如果研发失败，那么所有的投入包括时间、人力和财力都将付之东流，还可能对药厂的声誉和士气造成打击，有时甚至足以动摇一家药企的根基，所以新药研发是一场高风险高回报的冒险。 但正是这种对未知领域的探索推动了医药科学的进步，也为人类的健康事业谋到了福祉，全球各个药企在研发新药方面的竞争非常激烈，甚至达到了白热化的程度，这是因为新的科学发现的数量往往是有限的，能够用来研发药物的生物靶标并不多，而一旦某个生物靶标通过了临床前的药理验证或者是更进一步的临床认证，被证明它具有开发新药的潜力，这时所有的药企都会蜂拥而上希望能够在这个领域率先研制出新药。就拿糖尿病患者都很熟悉的西药西格列汀来说吧，当年西格列汀还在研发阶段时，全球同时有十多家药企都在进行类似药物的研发，并且很多都已经进入了临床试验的阶段，大家都想在这个领域抢先一步率先推入市场，占领领头羊的地位。 为什么领头羊这么重要呢？因为根据统计，如果能研发出一款全新的药物那简直就像发现了新大陆，可以独占鳌头享受市场60%到80%的丰厚份额，而如果没能当上领头羊，但后续推出了在疗效安全性或用药便捷性上更优的药物，靠着这个更优药也有可能成功逆袭拿下半壁江山，但如果仅仅跟在已有药物的屁股后面跑完全复制模仿或只是做了一些无关痛痒的小改动，这些后继药就只能在夹缝中求生存，勉强分到10%到20%的残羹剩饭，所以对于药企来说研发新药是一场豪赌。在资源的天平上药企必须做出明智的选择，要么成为创新药的领头羊，要么在更优药的赛道上超越前辈，否则就只能在后继药的红海中苦苦挣扎。 创新药是每一家药企的皇冠，是他们追求的至高荣誉，大型药企通常会把资源集中在最有希望成功的创新项目上，其次是更优药，最后才是后继药，那么为什么药企总在不停的研发新药取代旧药呢？我们可以通过降血压药物的发展历程搞清楚药物为何总在更新换代这个问题。全球范围内大约有10亿人患有高血压，成年人中每4个人就有一个高血压患者，可以想象降血压的药物有一个多么巨大的市场，是全球药企的兵家必争之地。 20世纪70年代，ACE抑制剂一类的药物，例如卡托普利在降低血压方面表现出色，但副作用也很明显会带来白细胞降低，皮疹出现和味觉丧失的症状，这些副作用虽然不致命，但对于一些患者来说却是难以忍受的，所以在降压药这个领域药企们大有作为的空间。1958年12月一种更优的降压药伊纳普利被批准上市，伊纳普利不仅在疗效上与卡托普利相当，而且通过创新的手段减少了副作用为患者提供了更好的治疗选择，所以它上市以后销售额很快就超过了卡托普利的销售额，成为ACE抑制剂类降压药的首选。伊纳普利是不是就没有缺点了呢？并不是，ACE抑制剂能治疗的高血压类型是有限的，有一些类型的严重高血压患者服用伊纳普利后，并不能有效的降低血压，这些患者需要更好的治疗选择。 1995年 新一代降压药氯沙坦上市了，它的商品名字叫科索亚，它不仅具有良好的降压效果，还能保护肾脏。后面又推出了海捷亚，海捷亚是科索亚的更新换代，实现了更好的疗效和更低的副作用，药企不停的研发新药取代旧药是一条双赢的道路，患者获得了更安全更有效的治疗手段，提高生活的质量和寿命的长度，而药厂也通过这种行为获得了可观的经济效益，推动着整个医药行业向前发展。在药品研发的漫长旅程中充满了未知和变数，有时候一个看似无关紧要的发现却能引发一场革命彻底改变疾病的治疗方式，这种不可预测的具有重大影响的事件被称为黑天鹅事件。 在《新药的故事》一书中，我们就看到了这样一个生动的例子，故事要从20世纪60年代中期说起，当时知名药企莫沙东的一个实验室里，科研人员正在研究青春期粉刺，希望能开发一种治疗粉刺的新药，他们的关注点是一种名为5 阿尔法还原酶的酶，这种酶负责将高酮转化为更强效的二氢高酮，而二氢高酮会刺激皮脂腺的分泌导致粉刺的形成，研究人员设想如果能找到一种抑制5阿尔法还原酶活性的化合物或许就能有效控制青少年粉刺的发生，经过很多年的努力，他们合成了很多种新型抑制剂，这时候问题出现了，这些新型抑制剂都是载体内的激素药物，而给青少年使用载体内激素药物是难以被社会接受的，即使研发成功也很难卖出去。 因此 20世纪70年代初期，这个项目被终止了，前面花出去的人力、物力、财力似乎都打了水漂，几乎就在这个项目结束的同时，来自遥远的加勒比海岛国多米尼加的一个古怪病例，引起了另外一群科学家的注意。在岛国的一个偏远部落里长大的女孩，因为生病被送进医院做腹腔手术，结果医生发现他其实是一个男孩，这些古怪的病例让一些科学家对这个部落产生了研究的兴趣，经过几年的跟踪调研，这些科学家发现这个部落里有许多男性出生时，外生殖器都呈现出女性的特征，然而到了青春期他们会长出男性的外生殖器，最终成长为正常的男性，更为神奇的是这些男性到老年时，不会遭遇脱发变秃头的困扰，他们的前列腺也相对较小，不会经历前列腺增生的痛苦。原来这些男性都有一种罕见的遗传缺陷，他们体内缺乏把高酮转化为二氢高酮的5阿尔法还原酶，导致体内二氢高酮的水平异常低下，这个发现引起了莫沙东科研人员极大的兴趣，他们意识到5 阿尔法还原酶抑制剂虽然不能用来治疗青少年粉刺，但或许可以用来治疗老年男性的前列腺增生和脱发，于是莫沙东重新启动了5 阿尔法还原酶抑制剂的研究项目。 经过多年的努力，他们成功研发出了保列止和保法止，保列止是第一个用于治疗良性前列腺增生的口服药物，不仅能够阻止前列腺的增生，还能使已经增生的前列腺缩小就不需要做手术治疗了。保法止也是第一个用于治疗男性型脱发的药物，他们都在市场上取得了巨大的成功，这是一起看似偶然的黑天鹅事件。实际上黑天鹅事件在新药研发中并不罕见，我们说机遇只垂青有准备的人，黑天鹅作为意外的礼物它鼓励着后来者永远不要停止探索，下一只黑天鹅或许就在不远处等着我们。 几年前，一款被认为是史上最贵的药问世了，它的名字叫诺西那生钠，是用来治疗一种叫脊髓性肌萎缩症的罕见病的特效药，刚问世时它在中国大陆地区的定价达到了惊人的70万人民币一只，让许多患者和家庭望而却步，这个史上最贵的药物引发了公众的广泛讨论，他们质疑药品为什么能卖这么贵，药企的定价策略是否太黑心了点，为什么其他药企不能生产更便宜的仿制药？好减轻患者的经济负担，其实这些问题指向了一个隐藏在背后的关键因素。研发出新药的药企，通常为自己的新药申请了专利保护，药企在西药的专利保护期内定一个高价，原因并不是简简单单的黑心两个字就能概括的。前面我们说了，新药的研发是一个极其漫长复杂，成本过于高昂风险过于巨大的过程，而申请专利是对这些投入的一种保护，确保药企能够回收成本并实现盈利，这样药企才有动力进行新药的研发，患者才有可能因此受益。 正如在这本书的序言中提到的，每一个原药创新的科学家在研究开始时，绝不是先想着这个药研发出来后会给他带来多少利益，而是出于对未知的强烈好奇心以及对广大患者的强烈责任感，但同时药企也需要合理的回报来支持持续的创新，专利为药企提供了一定时间的市场独占权，这期间内其他企业不能生产和销售相同的药物，以确保原创药企的研发成果不被非法使用。原创药的专利保护期通常为20年，是从专利申请日开始计算的，然而由于药品的开发周期比较长，当药品最终获批上市时，实际的专利保护期限往往只剩下10年左右，所以为了弥补这一损失，一些国家规定可以延长专利的保护期限。 例如美国、欧盟和我国都允许最多延长5年，而当一款原创药的保护期到期之后就会出现仿制药，那么原创药和仿制药之间到底有哪些区别呢！首先原创药和仿制药的有效成分在分子水平上是完全相同的，但是即使是配方一样做成的药物也不一定完全一样，这是因为原创药在申请专利时会涵盖很多个方面，除了配方的专利，还包括工业流程的专利，晶型的专利，制剂的专利，而后面这些专利的有效期通常比配方的专利有效期到期的更晚，所以仿制药的生产厂家尽管获得了原创药的配方，但还是需要建立自己的工艺流程，由于工艺流程不同仿制药厂家生产出来的有效成分，尽管在纯度上达到了要求，但是在杂质分布等其他指标上很难做到与原创药完全一样。如果引进了新的主要杂质，就必须做鉴定和安评，此外由于不同的晶型和制剂，在人体内溶解和吸收的速度是不相同的，所以仿制药厂家还必须选择在专利保护之外的其他晶型和制剂，确保二者在人体内的药代动力学指标相近，所以仿制药的生产厂家必须在报批时向药监局提供新的临床试验的数据。 虽然仿制药和原创药的疗效区别不大，但是原创药在专利到期之前已经积累了大量长期临床使用的数据，医药人员对原创药的药性、剂量、适用人群可能发生的副作用等重要参数都有很好的了解。原创药虽然更贵一些，但使用起来也会更放心一些，所以拜尔生产的阿司匹林到现在仍旧是药房里最受欢迎的，总的来说研发仿制药的成本是远远低于原创药的，所以药品的价格也相应较低。大量低价仿制药的上市可以让更多的患者获得及时的治疗，并在很大程度上减轻医保的经济负担。 最后我们再讨论一个问题，药企作为企业和天下所有其他企业一样，他们存在的目的是追求商业利润，但药企又是一类特别的企业，他们与人类的健康事业息息相关，在这种双重身份下药企应该承担怎样的社会责任。新药的故事也探讨了这个问题，20世纪80年代艾滋病的爆发给全球公共卫生带来了前所未有的挑战，由于艾滋病的主要感染者是发展中国家的弱势群体，购买力十分有限，抗艾滋病的药物先不说有可能研发失败，即使他成功研发出来市场前景也不容乐观，很可能成本都收不回来，怎么看都像是一项赔本买卖。然而艾滋病威胁着整个人类的健康，如果不能及时有效的控制它的蔓延，后果将会不堪设想，于是在1989年全球范围内的15家药企联手宣布进行合作，他们交换信息共享资源，尝试新药的组合治疗，这些药企并没有仅仅从利润的角度考虑问题，而是将目光投向了更广阔的人类福祉，甘愿做这项赔本买卖，这里既有科学家探索未知的好奇，有医药工作者征服疾病的欲望，同时也充分显示了药企以人为本救死扶伤的社会责任感。 后来罗氏制药的沙奎那韦，雅培制药的利托那韦和莫沙那韦相继上市，迅速扭转了艾滋病无药可救的局面令患者死亡率大大降低。因此新药研发对于药企来说，不仅仅是一项商业活动更是一种社会责任的体现。 好了，《新药的故事》就为你解读到这里了，你有什么感想欢迎在评论区留言，我们下期再见。