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更新于：2025-04-14

Carvedilol

卡维地洛

更新于：2025-04-14

概要

基本信息

简介卡维地洛于1990年在比利时首次获批上市。该药物主要用于治疗心力衰竭、高血压和左心室功能不全等疾病。是一种非选择性β-肾上腺素能阻滞剂，同时具有α1-受体阻滞作用，能够降低心脏的负担，从而降低血压和改善心脏功能。其化学结构为(±)-1-(Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(o-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol。卡维地洛已被证明对改善心力衰竭等心血管疾病患者的症状和降低住院风险具有显著疗效。其商品名为Coreg。

药物类型

小分子化药

别名

Carvedilol (JP17/USP/INN)、Corever、Pluscor

+ [28]

靶点

ADRA1 x adrenergic receptor x β1-adrenergic receptor x β2-adrenergic receptor

作用方式

拮抗剂

作用机制

ADRA1拮抗剂(肾上腺素能受体α-1家族拮抗剂)、adrenergic receptor拮抗剂(肾上腺素能受体家族拮抗剂)、β1-adrenergic receptor拮抗剂(β1-肾上腺素能受体拮抗剂)

治疗领域

神经系统疾病心血管疾病泌尿生殖系统疾病+ [1]

在研适应症

心房颤动稳定型心绞痛心脏衰竭+ [5]

非在研适应症

慢性心力衰竭耐药性癫痫左心室肥大+ [3]

原研机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

在研机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.因华生技制药股份有限公司Alvogen Korea Co., Ltd.

+ [1]

非在研机构

Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.

GSK Plc

东生华制药股份有限公司

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

日本 (1993-01-19),

心绞痛原发性高血压肾性高血压

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评-

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结构/序列

分子式C24H26N2O4

InChIKeyOGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N

CAS号72956-09-3

关联

239

项与卡维地洛相关的临床试验

NCT06844669

/ Not yet recruiting临床2期IIT

HER2HEART-US: Primary Prevention of Cardiotoxicity in Breast Cancer Patients Receiving HER2-directed Therapy: a Pilot 2x2 Factorial Randomized Controlled Trial

Ten to 15% of patients with breast cancer are HER2 positive, with treatment focused on targeting the HER2 receptor. Although these treatments are generally well tolerated, they are associated with an increased risk of cardiomyopathy. There are currently no treatments proven to prevent the cardiotoxicities associated with HER2-targeted therapy, but there is convincing preclinical data demonstrating that prophylactic treatment with a beta blocker (BB) and/or an SGLT2 inhibitor (SGLT2i) may each independently prevent cardiotoxicity and HER-targeted treatment interruptions.
The proposed pilot study will assess the feasibility and preliminary efficacy and safety of therapy with both a beta blocker (carvedilol) and an SGLT2 inhibitor (empagliflozin), alone and in combination, in a population initiating HER2-directed therapy for HER2+ breast cancer.
The hypotheses being tested in this study are:
1. It is feasible to recruit 20-40 patients over 6 months
2. There are no differences in tolerability and safety between participants taking carvedilol and/or empagliflozin and those receiving usual care.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

NCT06861075

/ Not yet recruitingN/AIIT

CARPEUS : Effect of Carvedilol on the Portosystemic Gradient As Measured by Endoscopic Ultrasound

The purpose of this study is to assess the efficacy after one month of treatment with Carvedilol (12.5 mg daily) in primary prophylaxis of digestive haemorrhage due to portal hypertension in cirrhosis, by endoscopic ultrasound-guided portal pressure gradient measurement.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Centre Hospitalier Universitaire de Clermont Ferrand

NCT06836778

/ Not yet recruitingN/AIIT

Comparative Study of Carvedilol Monotherapy Versus Combination Therapy With Endoscopic Variceal Ligation (EVL) for Primary Prophylaxis of Variceal Bleeding in Patients With Hepatocellular Carcinoma With High-Risk Esophageal Varices: A Randomized Trial

Esophageal varices are common in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), with an incidence rate of 63% at the time of HCC diagnosis. Following an acute variceal bleed, the 6-week mortality rate for HCC patients is as high as 26%. Mortality rates escalate notably in HCC patients experiencing acute variceal bleeding, especially with increasing cancer severity indicated by BLCL status. Research suggests that the cumulative incidence rate of variceal bleeding at one year in patients receiving primary prophylaxis is almost half that of patients not receiving any prophylaxis.
Beta blockers are the standard therapy for primary prophylaxis in patients with portal hypertension to prevent variceal bleeding. Endoscopic band ligation has also shown promising results in recent studies. However, the combined impact of beta blockers and esophageal band ligation on lowering the incidence of variceal bleeding remains unstudied.
The aim of this study is to compare the efficacy of carvedilol monotherapy versus combination therapy with carvedilol and endoscopic band ligation in patients with HCC for primary prophylaxis of high-risk esophageal varices.

开始日期2025-02-20

申办/合作机构

Institute of Liver & Biliary Sciences

100 项与卡维地洛相关的临床结果

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100 项与卡维地洛相关的转化医学

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100 项与卡维地洛相关的专利（医药）

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6,377

项与卡维地洛相关的文献（医药）

2025-07-01·AMERICAN HEART JOURNAL

Effects of carvedilol on the prevention of cardiotoxicity induced by anthracyclines: Design and rationale of the CARDIOTOX trial

Article

作者: Fialho, Guilherme Loureiro ; Hajjar, Ludhmila Abrahao ; Furtado, Remo H M ; Dent, Susan ; Bacchiega, Bruno C ; Drager, Luciano F ; Walter, Edilson ; Cauduro, Sanderson ; Gibson, C Michael ; de Mattos, Renata Rodrigues ; Rehder, Marilia Harumi H S ; Barbosa, Lilian M ; Saretta, Roberta ; Silva, Ana Cecilia Alcantara ; de Barros E Silva, Pedro Gabriel Melo ; Damiani, Lucas P ; Luz, Mariane Nascimento ; Costa, Isabela Bispo Santos da Silva ; Melo, Marcelo Dantas Tavares de ; Kalil Filho, Roberto ; Silvestre, Odilson ; Lopes, Renato D ; Lopes-Fernandez, Teresa ; Araruna, Paula

BACKGROUND:

Patients with cancer undergoing chemotherapy with an anthracycline-based regimen are at increased risk of cardiotoxicity, predisposing to heart failure, arrhythmias and death. Whether carvedilol may confer benefit to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity remains to be determined.

DESIGN:

CARDIOTOX is a double-blind, placebo controlled randomized clinical trial that plan to enroll 1,018 patients across 25 study sites in Brazil. Patients with active cancer scheduled to undergo an anthracycline-based chemotherapy regimen are eligible. Patients with prior HF or cardiomyopathy are excluded. Patients are randomized in 1:1 ratio to carvedilol (starting dose 6.25mg BID up titrated to 25mg BID or maximum tolerated dose) or placebo, stratified by site and use of renin-angiotensin blockers at baseline. Study drug is administered through the duration of chemotherapy and up to 30 days after the last dose of anthracycline. Patients are scheduled to undergo echocardiographic evaluations at baseline and at 3, 6, and 12 months. The study primary endpoint is the composite of new left ventricle ejection fraction (LVEF) reduction by at least 10% leading to an LVEF <50%, cardiovascular death, myocardial infarction, urgent care visit or hospitalization for heart failure, or clinically significant arrhythmias at 12 months. Echocardiographic images will be analyzed by a central core lab, clinical outcomes will be adjudicated, and safety endpoints include serious adverse events and adverse events of special interest (symptomatic bradycardia, hypotension, syncope and bronchospasm).

SUMMARY:

The CARDIOTOX trial is the largest trial to date analyzing the potential role of beta-blockers as prophylactic therapy to prevent cardiotoxicity induced by anthracyclines.

TRIAL REGISTRATION:

Effects of Carvedilol on Cardiotoxicity in Cancer Patients Submitted to Anthracycline Therapy (CardioTox).

CLINICALTRIALS:

gov ID NCT04939883. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04939883.

2025-06-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE

Both carvedilol and cimetidine alleviate cisplatin-induced nephrotoxicity via downregulating OCT2

Article

作者: Jiao, Xiaoyan ; Wu, Huan ; Ning, Yichun ; Sun, Zhaoxing ; Ji, Ji ; Yu, Xiaofang ; Ding, Xiaoqiang ; Cheng, Xin ; Xu, Xiaoliang ; Lu, Min

BACKGROUND:

Cisplatin is a common chemotherapy agent for solid tumors but severe nephrotoxicity limits its application, with no effective pharmacological treatments. Organic cation transporter 2 (OCT2) is involved in cisplatin uptake in kidneys. This study aimed to find drugs with promising clinical applications that could prevent cisplatin-induced acute kidney injury (Cis-AKI) by inhibiting OCT2.

METHODS:

The mRNA level of OCT2 was examined in human induced pluripotent stem cells (iPSCs) from Cis-AKI patients and paired non-AKI patients. The association between OCT2 and Cis-AKI was investigated by HEK293FT cells and kidney organoids. We screened potential compounds exhibiting protective effects against Cis-AKI in US Food and Drug Administration-approved drugs through virtual screening and activity screening. Subsequently, we determined the effects of these compounds on OCT2 expression, cisplatin uptake, and apoptosis in cells, kidney organoids and mice. A549 and HeLa cells were adopted to observe the influence of drugs on the anti-tumor function of cisplatin.

RESULTS:

Compared to non-AKI patients, the OCT2 mRNA levels of iPSCs from Cis-AKI patients were elevated. OCT2 exhibits similar expression patterns in kidney organoids and human kidney tissues. Furthermore, the overexpression of OCT2 in kidney organoids and HEK293FT cells exacerbated the injury caused by cisplatin. Carvedilol and cimetidine were identified as potent OCT2 inhibitors by drug screening. Further analysis revealed that the pretreatment of carvedilol or cimetidine downregulated OCT2, reduced cisplatin uptake, and alleviated cisplatin-induced apoptosis, but the combination of the two drugs didn't further improve these outcomes. Additionally, carvedilol and cimetidine didn't compromise the cisplatin-induced cell death in A549 and HeLa cells.

CONCLUSION:

Our study confirmed that carvedilol and cimetidine exert protective effects against Cis-AKI by inhibiting OCT2, without altering the anti-tumor effects of cisplatin.

2025-05-01·Drug Delivery and Translational Research

In vitro and in vivo evaluation of in situ forming polyester implants for the extended release of carvedilol

Article

作者: Saed, Husam ; Abuhamdan, Raghad M ; Abulateefeh, Samer R ; Shnewer, Khaldoun ; Alsalem, Mohammad

Polyester based in situ forming implants (ISFIs) are injectable long-acting drug delivery systems that offer a wide range of unique advantages. As a result of these advantages, two relatively high molecular weight, ester terminated grades of poly (D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) and poly(D,L-lactide) (PLA) were evaluated for their ability (i) to form ISFIs loaded with carvedilol, and (ii) to control its release both in vitro and in vivo. At a polymeric concentration of 40% w/w, implant solutions were syringeable, injectable, and able to encapsulate carvedilol to a high degree (encapsulated drug% > 97%). When visualized using scanning electron microscopy (SEM), implants were found to have a dense thin surface atop porous sublayers. As for their in vitro evaluation, PLGA and PLA implants were able to maintain drug release over the course of 49 and 84 days, respectively. On the other hand, in vivo drug release from both implants was almost identical and lasted for only 42 days. This may be due to the overriding effect of the similar host environment at the injection site that diminished the effect of polymeric physiochemistry on phase inversion and drug release. Lastly, while the polymer-free drug/NMP solution completely released its drug content within the initial half hour in vitro, the formulation extended drug release in vivo. This could be due to a yet to be investigated interaction between carvedilol and NMP under in vivo conditions. These results cement the significance of formulating carvedilol loaded ISFIs for the management of chronic conditions.

项与卡维地洛相关的新闻（医药）

2025-02-12

·医药速览

LC−MS生物分析中内标的使用考量

前言液相色谱-质谱联用技术（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS）作为生物样品分析中的关键技术，能够准确测定生物基质中待测物的浓度。然而，由于生物基质通常含有蛋白质、脂质和盐等多种组分，成分相对复杂，处理和分析过程中常出现待测物损失和信号波动。这些问题可能来自[1,2]: ➠ 样品前处理：在稀释、提取、浓缩和复溶等步骤中，待测物可能会因为转移不完全或吸附而损失。 ➠ 色谱分离：非目标物质可能会与目标待测物竞争色谱柱上的吸附位点，导致峰形的改变。 ➠ 质谱检测：共洗脱的物质与待测物竞争电离，可能会抑制或增强其离子化效率，也就是所谓的基质效应。为了校正这一损失和信号波动，可在同一分析批次所有样品中加入等量内标（internal standard, IS），利用待测物和内标的响应比进行定量计算，以显著提高分析结果的准确度、精密度和方法可靠性。本文将讨论内标在LC-MS使用中的重要考量因素，包括内标选择、添加时机、浓度设置及异常评估等。图1. 生物样品的前处理及LC-MS分析内标选择在LC-MS分析中，内标通常有两种类型，稳定同位素标记内标（stable isotope labeled internal standard, SIL-IS）和结构类似物内标（structural analogue internal standard）。稳定同位素标记内标（SIL-IS）是指待测物中的1个或几个原子被各自的稳定同位素如2H、13C、15N或17O等取代的化合物。SIL-IS与待测物具有几乎完全相同的分子结构及理化性质[3]，这种相似性确保了它们在样品制备时提取回收率一致，且在色谱分离时几乎同时洗脱，即便样品中其他组分影响待测物的质谱电离，该影响对SIL-IS也是一致的。这些优异的跟踪性能，使SIL-IS在LC-MS中得到广泛应用。使用SIL-IS时需注意以下几点: 为最大限度减少质谱串扰（cross-talk）的发生，SIL-IS最好比待测物高出4~5个质量单位。 2H标记的内标易发生氘-氢交换[4]，且随着氘数量的增加，其保留时间与待测物略有不同，从而引起两者基质效应的差异[5]，因此优选13C、15N或17O标记的内标。需关注内标纯度以避免对待测物造成干扰。结构类似物内标可有效降低样品制备和仪器分析等过程中产生的实验误差，它们与待测物具有相似的分子结构和理化性质，特别是影响色谱和质谱行为的疏水性（logD）和电离特性（pKa）。一般来说，优选与待测物具有相同关键基团和官能团（如-COOH、-SO2、-NH2、卤素和杂原子等）的化合物作为内标，有助于降低内标与待测物之间电离效率和提取回收率的差异[6]。内标添加时机样品前处理和分析过程中有3个阶段均可加入内标：样品提取之前、提取之后且色谱分离之前以及色谱分离之后[7]。具体的加入时机需要考虑化合物类型、提取方式等。 1 样品提取之前：采用液液萃取（LLE）或固相萃取（SPE）等方式处理样品时，通常在加入缓冲液和有机溶剂前加入内标。 2 提取之后且色谱分离之前：有时可能难以在样品提取前加入内标，比如脂质体的检测，一般需要同时检测游离型和负载型，内标溶剂的过早引入可能会导致负载型向游离型转化，所以通常选择在SPE分离后加入。 3 色谱分离之后：在多组分同时检测的情况下，如果样品前处理复杂，需经过多步提取、纯化和浓缩，内标可能因为不同处理步骤而导致回收率不一致。此外，当内标在制备分离过程中存在稳定性问题时，可在色谱分离后采用柱后灌流方式，只引入一种通用内标。这不仅简化了分析过程，还能确保内标与待测物在相同条件下进行检测。对于简单的样品前处理方式如蛋白沉淀等，内标的加入时机较为灵活，可直接在蛋白沉淀剂中加入。对于复杂的样品前处理条件，内标应尽早加入，以更早显现其跟踪作用。如特征肽段法定量抗体偶联药物（ADC）时，样品处理往往包含多个步骤：免疫捕获、变性、还原、烷基化、酶解及纯化等，内标通常在第一步免疫捕获前就加入，以最大程度模拟待测物在整个过程中的行为。内标浓度合适的内标浓度对数据结果的准确度有着至关重要的作用。仅在所有样品中加入等量内标不足以保证分析结果的准确性。正如图2加入不同浓度内标后的校准曲线关系图所示，当待测物对内标有干扰时，内标浓度越低，校准曲线的高浓度点对内标的影响越显著，这会导致待测物与内标的响应比降低，从而使校准曲线呈现非线性关系。目前内标的浓度设置尚无统一标准，实际使用中需综合考虑多种因素，比如内标和待测物之间的交叉干扰、质谱灵敏度和基质效应等。图2. 加入不同浓度内标后校准曲线的线性关系图[9] 01 内标和待测物之间的交叉干扰通常的接受标准是内标对待测物的信号贡献不超过定量下限（LLOQ）响应的20%，待测物对内标的信号贡献不超过内标响应的5%，这和法规指南（ICH M10 Guideline）对方法的选择性或特异性要求是一致的[10]。基于这些标准和交叉贡献的信号大小，可推算出最低内标浓度CIS-min和最高内标浓度CIS-max（见表1）: 表1.内标浓度的推算公式 CIS-min=m×ULOQ/5 CIS-max=20×LLOQ/n ULOQ表示定量上限； m表示待测物对内标干扰贡献的百分比； n表示内标对待测物的干扰贡献的百分比。 02 质谱检测灵敏度内标灵敏度较高时，其浓度可降低，反之推荐使用更高浓度的内标以保证足够的信噪比（S/N）。另外内标和待测物的响应差异不宜过大，否则可能会影响线性回归结果的可靠性。 03 离子抑制或增强的基质效应如有基质效应，最好使用稳定同位素标记内标，内标和待测物的色谱峰重叠程度越大，基质效应的影响越能更好地被抵消。由于待测物的浓度是变化的，而加入的内标浓度是恒定的，通常匹配在ULOQ浓度的1/3到1/2区间，因为这一部分预计涵盖大多数药物和代谢物的平均最高浓度Cmax，故此推荐内标浓度的信号响应约为待测物ULOQ的1/3或1/2处[11]。 04 内标的溶解度和SPE板材承载能力内标浓度不宜过高，以免引起溶解度问题，或超过SPE板材的承载能力，导致待测物和内标不能有效被保留，从而降低回收率。除此之外，内标浓度的设定还需要根据所测化合物的性质考虑更多的复杂情况，如新分子实体中的多肽类化合物，分析过程中经常会遇到吸附性问题，导致提取回收率低、残留较大。在设定相应的内标浓度时，同样需要考虑因其性质类似而与样品处理过程中的容器表面或LC-MS系统中可能的吸附位点相结合，这时高浓度内标的使用则能够有效减少或阻止待测物被吸附。内标响应异常评估使用内标可以很好地跟踪待测物在实验过程中的变化行为，实验过程中的异常也会反映在内标响应上，我们可借此了解到实验过程的真实情况。内标响应变异太大，可能会影响定量结果的准确度，法规上对“内标异常”并没有具体规定，通常是将未知样品的内标响应和校准曲线（calibration standard, CS）、质控样品（quality control, QC）的平均内标响应进行比较，超出预先设置的接受范围往往认为是内标异常。异常情况通常有两种： 1 个别样品的内标响应异常，可能是由于内标在添加、提取或进样过程中的偶然性变化引起，比如未添加或重复添加（见图3）。此时内标异常的样品数据准确性往往会受影响，这种情况多数由人为原因导致，可通过目视检查处理后每个样品孔的体积是否一致等来避免。图3. 个别样品的内标响应异常[12] 2 系统性内标响应异常，可能是由于系统原因引起，如进样器、液相、质谱仪等导致，可通过检查仪器设备，观察色谱行为如保留时间变化、信号干扰或色谱峰异常等来判断。比如在进样过程中，进样针需先穿过样品板膜或瓶盖吸取样品，若存在碎片可能会堵塞进样针，这种情况内标变化没有明显的规律，一般受影响的样品及内标响应均会降低（见图4），但定量的准确性一般没有问题，除非进样量非常少，导致响应达不到信噪比（S/N）的要求。图4. 进样器问题导致的内标响应异常[12] 内标异常对数据准确度是否有影响, 多数情况下不能用简单的“是”或“不是”来回答。一旦发生异常，应调查其根本原因，并对受影响的样品数据进行评估，判断是否可被接受或需重新分析、重新制备等。案例分享案例1 在开展细胞色素P450酶(CYP)抑制实验时，由于底物、代谢产物、标准抑制剂及各种类型候选化合物的存在，需要耗费大量时间进行色谱分离，以减少对目标代谢产物检测准确性的影响。对于常见的7种CYP酶亚型（CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6、CYP2B6、CYP2C19、CYP3A、CYP2C9），我们评估并筛选出7个对应的SIL-IS（见图5），可有效追踪目标代谢产物的变化，且无需额外液相分离。图5. 7种亚型酶产物对应SIL-IS的LC-MS色谱图案例2 在ADME筛选阶段，考虑到化合物数量庞大且种类繁多，自动化操作程度高等特点，我们开发了多种通用型内标（见图6），能够确保从弱极性到强极性、酸性到碱性等待测物在不同样品前处理和分析条件下的检测准确性。图6. 部分通用型内标的典型LC-MS色谱图结语内标通过校正样品提取过程中的损失和分析信号的波动，确保了方法的可靠性和分析结果的准确性，在LC-MS分析中发挥着重要的作用。药明康德DMPK面对每年百万量级的样品及复杂多样的分子类型，在采用内标法定量生物基质中的药物浓度方面积累了丰富的经验，覆盖的分子类型包括但不限于小分子、生物标志物（Biomarker）、多肽（Peptide）、寡核苷酸（Oligo）及抗体偶联药物（ADC）等。内标选择时既可采用SIL-IS和结构类似物内标，基于早期药物研发样品通量高、研发周期短的特点，我们还可选用通用型内标的方案来跟踪和校正待测物在样品前处理和分析过程中的偏差。灵活的内标方案可显著提升样品处理和分析的效率，缩短研发周期，从而助力药物的早期研发。参考文献： [1] Wenkui Li, Jie Zhang, Francis L.S.TSE. Handbook of LC-MS bioanalysis: best practices, experimental protocols, and regulations, 2013. [2] Wieling Jaap. LC-MS-MS Experiences with internal standards. Chromatographia Supplement. 55(2002) S107-S113. [3] Wilfried M.A. Niessen, Paolo Manini, Roberto Andreoli. Matrix effects in quantitative pesticide analysis using liquid chromatography mass spectrometry. Mass Spectrometry Reviews. 25 (2006) 881-899. [4] Thomas Berg, Dag Helge Strand. 13C labelled internal standards-A solution to minimize ion suppression effects in liquid chromatography–tandem mass spectrometry analysis of drugs in biological samples. Journal of Chromatography A. 1218(2011) 9366-9374. [5] Sherry Wang, Matthew Cyronak, Eric Yang. Does a stable isotopically labeled internal standard always correct analyte response? A matrix effect study on a LC/MS/MS method for the determination of carvedilol enantiomers in human plasma. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 43 (2007) 701-707. [6] Ellen Stokvis, Hilde Rosing and Jos H, Beijnen. Stable isotopically labeled internal standards in quantitative bioanalysis using liquid chromatography mass spectrometry: necessity or not? Rapid Communications In Mass Spectrometry. 19 (2005) 401-407. [7] Aimin Tan, Nadine Boudreau, Ann Lévesque. Internal standards for quantitative LC-MS bioanalysis. LC-MS in Drug Bioanalysis. Springer, 2012. [8] Anne-Charlotte Dubbelman, Bo van Wieringen, Lesley Roman Arias, Michael van Vliet, Roel Vermeulen, Amy C Harms, Thomas Hankemeier. Strategies for using postcolumn infusion of standards tocorrect for matrix effect in LC-MS based quantitative metabolomics. Journal Of The American Society For Mass Spectrometry. 35(2024) 3286-3295. [9] Aimin Tan, Isabelle A. Lévesque, Isabelle M. Lévesque, Franc¸ ois Viel, Nadine Boudreau, Ann Lévesque. Analyte and internal standard cross signal contributions and their impact on quantitation in LC–MS based bioanalysis. Journal of Chromatography B. 879 (2011) 1954-1960. [10] International Council for Harmonisation (ICH) M10: Bioanalytical method validation and study sample analysis, 2022. [11] Hongwei Liang, Rodger L. Foltz, Min Meng, Patrick K. Bennett. Ionization enhancement in atmospheric pressure chemical ionization and suppression in electrospray ionization between target drugs and stable-isotope labeled internal standards in quantitative liquid chromatography tandem mass spectrometry. Rapid Communications In Mass Spectrometry. 17(2003) 2815-2821. [12] Aimin Tan, Saleh Hussain, Adrien Musuku, Robert Massé. Internal standard response variations during incurred sample analysis by LC–MS/MS: Case by case troubleshooting. Journal of Chromatography B, 877 (2009) 3201-3209. （下滑查看更多）作者：李敏霞，文欣欣，朱春利，李小童，邢丽丽编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟设计：倪德伟，张莹莹推荐阅读药明康德DMPK 依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1600家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1500个新药临床研究申请（IND）。免责声明：药明康德DMPK团队专注于分享药物代谢与药代动力学相关领域进展和研究经验总结。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德DMPK团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德DMPK」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

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·生物谷

同一年龄，为何有些人显老，有些人看着年轻？Nat Aging：一种名为PAGln的共代谢物，会诱导细胞衰老，抑制其或可抗衰老

逢年过节，老同学聚会，大家济济一堂，这时候你可能就会发现：明明都是同龄人，为什么有的人看起来明显苍老了许多，而另一些人却跟当初上学的时候没什么变化，依然年轻，看上去好似成了同一届人的晚辈...... 复旦大学的研究团队于今年1月份刚刚在《自然·衰老》上发表了一篇题为“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的论文，发现除了每个人的基因不同之外，肠道菌群可能是加速衰老的幕后黑手。而你的生活方式会塑造肠道里的细菌，让它们反过来决定你看起来显嫩or显老。 1. 一些需要了解的研究背景人们在衰老速度上的差异，不仅仅是基因不同这么简单。实际上，一些外部因素，如肠道微生物，也可能在我们的衰老过程中扮演重要角色。随着年龄的增长，肠道内的微生物群会发生显著变化，特别是那些有助于维持健康的菌群数量和多样性会逐渐减少。先前的研究表明，当年轻小鼠与年老小鼠的粪便微生物相互移植时，肠道共生菌似乎在加速衰老的过程中起到了关键作用。这可能与微生物产生的代谢产物的变化有关，这些代谢物包括三甲胺N-氧化物和苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），它们被认为增加了患与年龄相关疾病的风险，比如心血管疾病。然而，关于这些微生物代谢产物如何直接影响衰老过程，以及它们在细胞和分子层面上的具体机制，目前科学家们还在探索之中。人体的衰老实质上是由于体内老化细胞的积累和器官功能的衰退所导致的。一旦DNA受到损伤，会导致细胞周期依赖性激酶抑制物的表达增加，从而阻止细胞正常分裂。在细胞开始衰老初期，持续的DNA损伤激活了p53蛋白，该蛋白进一步促进了p21Cip1/Waf1蛋白的表达，进而干扰了细胞周期蛋白与CDK复合体的功能，使细胞周期停滞。而在细胞衰老的后期阶段，p16INK4a蛋白的表达量上升，通过抑制Rb蛋白的磷酸化，防止细胞从G1期进入S期，这是细胞周期停止的主要机制之一。 2. 严谨的研究方法在这项研究中，研究人员从22岁至104岁的健康个体中采集了血液样本，利用代谢组学技术检测了肠道微生物衍生的代谢物，特别是苯乙酸（PAA）及其后续代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的浓度。为了深入探讨这些代谢物对宿主细胞衰老的具体影响，研究人员精心设计了一系列实验，包括体外细胞实验和动物实验。在细胞实验部分，他们使用不同浓度的PAGln处理细胞模型，以观察其是否能促进细胞衰老。而在动物实验中，则通过向小鼠体内注射PAGln，来评估其对小鼠衰老进程的影响。图1：肠道微生物-宿主共代谢物PAGln与年龄相关此外，研究人员还进行了粪便菌群移植实验，将年轻和年老小鼠的肠道微生物相互移植，以此来探究肠道微生物在加速衰老过程中的作用。同时，利用单细胞测序技术，研究人员识别出在PAGln刺激下发生衰老变化的特定细胞类型。在机制研究方面，研究人员采用一系列生物化学和分子生物学方法，详细解析了PAGln如何具体促进细胞衰老的过程，涉及肾上腺素能受体（ADR）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路的变化、线粒体功能以及DNA损伤等多个指标。最终，研究人员探索了几种潜在的抗衰老疗法，如肾上腺素能受体阻断剂的应用及清除衰老细胞的治疗策略，评估它们能否有效对抗由PAGln引发的细胞衰老现象。 3. 肠道微生物代谢产物PAGln是关键！该研究揭示，在22岁至104岁的健康人群中，随着年龄的增长，血液中苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）及其前体苯乙酸（PAA）的浓度显著增加。尤其是在60岁以上的老年人群中，与PAA生成相关的肠道菌种数量增多，这表明肠道菌群将苯丙氨酸转化为PAA的能力随年龄增长而增强，并且这一变化与衰老过程呈正相关。图2：老年人群肠道微生物产生PAA的能力更强进一步的研究显示，PAGln通过激活肾上腺素受体（ADR）-AMPK信号通路，促使线粒体分裂蛋白DRP1磷酸化，导致线粒体碎片化和功能障碍，最终引起DNA损伤和细胞衰老。无论是在体外实验（如人脐静脉内皮细胞和肺成纤维细胞）还是体内实验（小鼠模型）中，这些发现都得到了验证。具体表现为细胞增殖减少、衰老标志物表达上升、线粒体膜电位下降、活性氧积累以及DNA损伤增加，同时在小鼠肾脏和肺组织中观察到衰老细胞数量增多、器官功能衰退和纤维化的现象。图3：PAGln诱导线粒体功能障碍和片段化这项研究的重大意义在于首次详细描述了肠道微生物代谢产物PAGln如何通过ADR-AMPK-线粒体轴促进细胞衰老的具体分子机制，为理解衰老的代谢调控提供了新的视角，并证明了肠道菌群通过其代谢产物直接参与宿主衰老过程的可能性。这意味着调节肠道菌群或靶向相关代谢路径可能成为有效的抗衰老策略。从临床和健康管理的角度来看，PAGln有潜力作为预测衰老进展的生物标记物。针对肠道菌群、肾上腺素受体信号传导或线粒体动力学的干预措施可能有助于延缓衰老或改善衰老相关疾病。此外，像卡维地洛（一种肾上腺素受体阻断剂）和ABT263（Bel-2抑制剂，senolytics的一种）这样的现有药物，在动物模型中的有效性为开发延缓衰老或治疗衰老相关疾病的新型疗法提供了科学依据。然而，本研究也存在一定的局限性。当前关于PAGln与衰老因果关系的证据主要来自细胞和小鼠模型，需要在更大规模的人群队列中进行验证。此外，尽管研究聚焦于肾脏和肺部，但为了全面评估PAGln的系统性影响，还需扩展到其他器官。总之，该研究从“肠-衰老轴”揭示了微生物代谢物调控宿主衰老的关键机制，为抗衰老研究和转化医学开辟了新路径，或许在不久的将来，通过调节肠道菌群来实现真正的“逆生长”将不再是梦想~ 参考文献： Yang, H., Wang, T., Qian, C. et al. Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00795-w 撰文｜linwen 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！精彩推荐： 1、实锤！干饭太快，不仅容易吃多，还增加脂肪肝风险！研究发现：快速进食会使能量摄入过多，每周超过2次快速进食，脂肪肝风险增加81% 2、熬夜不好，但真的会使人快乐！最新Neuron研究：短期睡眠剥夺会使多巴胺释放增加，带来暂时的愉悦感和随后几天行为上的积极变化 3、咖啡“续命”实锤！研究表明：每天1.5-3杯，全因死亡风险降低30％，皮肤衰老风险降低 15%，延长寿命1.8年 4、不吃主食却爱喝小甜水、奶茶？得不偿失！13万人研究：多吃碳水化合物与较低痛风风险相关，但游离糖（饮料、甜点等）是例外 5、还真是“麻将打得好，聪明有头脑”！研究证实：参与需动脑的社会活动可显著降低抑郁、痴呆风险、延缓认知功能下降，其中打麻将效果突出点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

微生物疗法

2025-01-15

·学术经纬

《自然》子刊：衰老加速，原来是这些小东西作祟！赵超/孙宁团队提出抗衰老新思路

▎药明康德内容团队编辑近年来，越来越多的证据显示，抗衰老的秘诀可能藏在肠道中。肠道内有不计其数的微生物，其代谢产物会影响衰老相关疾病的发生发展，对健康的影响至关重要。例如一些针对百岁老人的研究发现，长寿者的肠道菌群很有特点，菌群特征更接近年轻人，有一些特殊的代谢产物可以减轻炎症。另一方面，动物实验显示，把老年小鼠的粪便移植到年轻小鼠体内，会让年轻小鼠加速衰老，这表明随着年龄增长，肠道菌群中出现了一些促进衰老的东西。近日，在《自然-衰老》（Nature Aging）发表的一篇论文中，复旦大学基础医学院、国家老年疾病临床医学研究中心（复旦大学附属华山医院）赵超教授团队联合江南大学医学院孙宁教授团队，揭示了肠道菌群加速宿主衰老的一种关键代谢产物。更为振奋人心的是，研究团队进一步证明，靶向拮抗这种代谢产物的作用机制，有助于抵抗衰老。研究团队分析了下至22岁、上至104岁的健康个体的血浆代谢组学数据，结合独立人群和外部人群数据的验证，发现血液里的各种代谢产物中，有一种名为苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的物质随宿主年龄增长而增加。 ▲肠道菌群来源代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在宿主血浆中随着年龄的增长而增加（图片来源：研究团队提供） PAGln来源于食物中的L-苯丙氨酸。这种氨基酸经肠道微生物的代谢后转化为苯乙酸（PAA），后者被吸收进入血液循环后在肝脏或肾脏中与谷氨酰胺结合，形成PAGln。这种代谢产物为什么会随年龄增长而增加呢？研究团队通过宏基因组数据的深入挖掘并结合外部公开数据和体内外实验，证实了衰老过程中PAGln水平的增加是由于肠道菌群随着年龄增长而发生了特征性改变，这种特征性改变表现为肠道菌群的苯乙酸生成基因丰度增加、更强的苯乙酸产生能力。 ▲肠道菌群随年龄增长而变化，导致老年人中苯乙酸（PAA）及其下游代谢物PAGln的产生增加（图片来源：研究团队提供）研究进一步表明，PAGln是加速细胞衰老的重要因素。实验显示，从老年个体粪便中分离的具有产生PAA能力的细菌移植到年轻小鼠体内，就可促进细胞衰老的发生。随后，研究人员通过RNA测序等多种手段探索了PAGln诱导细胞衰老的机制，他们发现PAGln可以激活肾上腺素受体–AMPK信号通路，诱导线粒体动力学和功能障碍，增加细胞内活性氧（ROS）水平，进而介导DNA损伤，导致细胞衰老。 ▲源于肠道菌群的天然代谢产物PAGln加速宿主细胞衰老的机制示意图（图片来源：研究团队提供）基于这一机制，研究人员提出了通过肾上腺素受体阻滞剂拮抗PAGln诱导衰老的思路。卡维地洛（carvedilol）是一种已应用于临床的肾上腺素受体阻滞剂，兼具β受体和α-1受体拮抗效应。根据研究团队的测试结果，低剂量卡维地洛即可阻止PAGln诱导的细胞衰老。此外，研究团队还测试了目前已知的抗衰老药物ABT263（一种Bcl-2抑制剂）也可以显著降低PAGln所诱导的衰老表型。论文通讯作者赵超教授指出，通过深入解析了微生物和宿主共代谢物PAGln随着年龄增长而增加的原因，以及PAGln通过何种机制影响宿主细胞，研究团队提出了对应的解决方案——通过使用低剂量肾上腺素能受体阻滞剂和衰老细胞裂解法，实现了对PAGln诱导的促衰效应进行拮抗，意味着这有望成为未来抗衰老的一个重要靶点。参考资料： [1] Hao Yang et al., Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nature Aging (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s43587-024-00795-w 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

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100 项与卡维地洛相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00255	卡维地洛	C07AG02	DB01136

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
心房颤动	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2015-08-24
稳定型心绞痛	韩国	Alvogen Korea Co., Ltd.	2001-11-06
心脏衰竭	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
高血压	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
左心室功能不全	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
心绞痛	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19
原发性高血压	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19
肾性高血压	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
耐药性癫痫	临床3期	美国	GSK Plc	2008-12-01
左心室收缩功能障碍	临床3期	美国	GSK Plc	2005-10-01
左心室肥大	临床3期	美国	GSK Plc	2005-01-01
慢性心力衰竭	临床3期	美国	GSK Plc	2002-01-01
肺动脉高压	临床2期	美国	GSK Plc	2010-06-01
代谢综合征	临床1期	英国	GSK Plc	2013-01-15

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04023110 (CCT guide, Pubmed \| Breast Cancer Res Treat)	临床1期	乳腺癌	68	Carvedilol	觸廠積構構齋顧積鹽鹽(選鏇憲鹽廠鏇顧鬱壓鹹) = 積廠淵齋憲衊鑰夢顧築醖鑰鏇鏇鹽簾構醖獵鏇 (餘願壓簾網積網襯顧鏇 )	积极	2025-04-02
				carvedilol (Usual care)	觸廠積構構齋顧積鹽鹽(選鏇憲鹽廠鏇顧鬱壓鹹) = 鑰蓋獵襯壓觸衊範鬱願醖鑰鏇鏇鹽簾構醖獵鏇 (餘願壓簾網積網襯顧鏇 )
ESC2024	N/A	冠状血管痉挛	-	Carvedilol 2.5mg/kg	築繭築蓋選蓋築鏇遞觸(襯窪廠醖範窪醖憲鬱憲) = 鏇糧獵廠願鏇鑰膚範壓蓋餘襯積鑰簾夢鑰衊蓋 (淵壓選獵窪壓蓋範鹹積 )	-	2024-08-30
				Propranolol 20mg/kg	築繭築蓋選蓋築鏇遞觸(襯窪廠醖範窪醖憲鬱憲) = 製觸網鬱顧獵簾構壓夢蓋餘襯積鑰簾夢鑰衊蓋 (淵壓選獵窪壓蓋範鹹積 )
NCT03069339 (CAVARLY, Pubmed) 人工标引	N/A	食管胃静脉曲张 \| 肝硬化	330	Combination of carvedilol and VBL	網鹹餘鏇鏇築構範網壓(製鹹餘觸願遞夢襯選選) = 窪淵淵糧鬱夢簾衊艱齋襯齋鬱淵鑰獵鏇簾鹹積 (膚獵築鹽鹹齋襯憲觸齋 ) 更多	积极	2024-07-27
NCT00430040 (CTgov)	临床4期	2型糖尿病 \| 炎症 \| 高血压 ... 更多	14	lisinopril+Carvedilol Controlled Release (CR) (Carvedilol)	窪簾顧網顧繭積觸顧願(簾範願築憲餘醖衊膚範) = 廠糧壓範繭觸襯糧構衊願鹽顧淵鏇醖憲鑰構願 (遞鬱積觸窪鬱窪壓窪遞, 20) 更多	-	2024-04-16
				lisinopril (Lisinopril)	窪簾顧網顧繭積觸顧願(簾範願築憲餘醖衊膚範) = 網鹹構膚鹹壓網憲鏇簾願鹽顧淵鏇醖憲鑰構願 (遞鬱積觸窪鬱窪壓窪遞, 17) 更多
NCT03736265 (Pubmed) 人工标引	N/A	代偿期肝硬化追加	205	nucleos(t)ide analog	廠築範餘鏇製築襯願夢(衊製網範築製蓋鑰壓衊) = 憲選選淵齋鑰糧壓鏇製觸壓簾糧壓範廠鑰網構 (鑰網糧淵網鏇觸鏇繭糧 ) 更多	不佳	2024-04-01
				Carvedilol 12.5 mg + nucleos(t)ide analog	廠築範餘鏇製築襯願夢(衊製網範築製蓋鑰壓衊) = 選簾網顧夢範餘築壓鏇觸壓簾糧壓範廠鑰網構 (鑰網糧淵網鏇觸鏇繭糧 ) 更多
DOPPS (ISN WCN2024)	N/A	维持	-	Metoprolol	顧網鑰廠鏇範膚顧鹹顧(繭鹽簾廠觸顧選鏇窪夢): P-Value = 0.83	积极	2024-04-01
				Atenolol
NCT02717507 (PREVENT-HF, Literature) 人工标引	临床2期	心脏衰竭	182	carvedilol	憲鑰鹹繭觸製積構願壓(壓衊壓鹹獵製製鬱蓋膚) = 廠糧窪獵簾醖繭願獵蓋選願遞糧壓淵窪艱選鹹 (構鹽網簾選鹽壓鬱顧獵, −0.43 ~ 0.16) 更多	积极	2024-01-09
				placebo	憲鑰鹹繭觸製積構願壓(壓衊壓鹹獵製製鬱蓋膚) = 鏇衊獵獵淵蓋餘憲鏇蓋選願遞糧壓淵窪艱選鹹 (構鹽網簾選鹽壓鬱顧獵, −0.77 ~ −0.13) 更多
NCT00642434 (CTgov)	临床4期	2型糖尿病 \| 高血糖 \| 高血压 ... 更多	22	Metoprolol (Metoprolol)	鹹醖鑰鹽齋壓窪築衊鹹 = 網憲廠簾壓顧願獵鏇簾窪積廠鏇觸襯蓋製選簾 (蓋鑰顧構襯淵繭艱遞顧, 鹹齋襯顧齋觸襯襯糧醖 ~ 夢鏇築窪積選夢糧獵憲) 更多	-	2023-12-26
				Carvedilol (Carvedilol)	鹹醖鑰鹽齋壓窪築衊鹹 = 蓋構鑰積顧蓋顧憲繭憲窪積廠鏇觸襯蓋製選簾 (蓋鑰顧構襯淵繭艱遞顧, 艱窪獵襯蓋觸淵選遞網 ~ 蓋糧獵簾齋鏇淵觸襯夢) 更多
NCT03736265 (AASLD2023)	N/A	乙型肝炎 \| 纤维化追加	238	NUCs	窪壓蓋積襯憲醖鹹衊鹽(積窪醖鬱廠願窪淵餘艱) = 繭顧製鬱醖鑰積網鹹襯範膚壓鏇憲窪構製範構 (選壓鹽窪選築夢廠觸鹹, 0.36 ~ 1.77)	积极	2023-11-10
				Carvedilol plus NUCs	窪壓蓋積襯憲醖鹹衊鹽(積窪醖鬱廠願窪淵餘艱) = 醖夢糧鑰壓願顧夢願鑰範膚壓鏇憲窪構製範構 (選壓鹽窪選築夢廠觸鹹, 0.36 ~ 1.77)
NCT02717507 (PREVENT-HF \| COG ALTE1621, CTgov)	临床2期	恶性实体肿瘤 \| 心脏衰竭 \| 血液肿瘤	196	Pharmacogenomic Study+Carvedilol (Arm I (Carvedilol))	鑰衊蓋願範淵範獵蓋壓(壓簾網簾襯網築醖簾襯) = 構壓壓壓製膚範鹽鑰鑰鹹糧襯積淵廠醖窪襯繭 (鬱憲淵顧網壓夢廠選窪, 0.1711) 更多	-	2023-09-29
				Pharmacogenomic Study (Arm II (Placebo))	鑰衊蓋願範淵範獵蓋壓(壓簾網簾襯網築醖簾襯) = 遞艱齋範網鹽鑰鹽願鑰鹹糧襯積淵廠醖窪襯繭 (鬱憲淵顧網壓夢廠選窪, 0.1917) 更多