武装CAR-T：临床试验中的Armour设计

2022-09-06

免疫疗法细胞疗法抗体

前言嵌合抗原受体（CARs）的模块化设计包含四个部分：抗原结合区域，铰链，跨膜域和细胞内信号域。CAR基因结构可以进一步修饰，以使CAR T细胞表达“armour”蛋白，就是在CAR的结构上共表达一个分子，通常是一种细胞表面或分泌调节分子，从而达到促进增值，促进浸润，抑制肿瘤微环境（TME）等功能。图1 CAR设计蓝图下面就来介绍一下临床试验中的Armour设计，以及正在临床试验中的相关产品。图2 用于治疗实体瘤的临床试验中采用Armour设计的CAR-T细胞①Armour：细胞因子（IL-12、IL-7、IL-15）、趋化因子（CCL19、CXCR2、CXCR5）昭泰医疗：IL-7 × CCL19（NCT031985546）他们在靶向胰腺癌和肝癌，这两个实体瘤的靶点上面做了6例病人研究，1例胰腺癌达到CR（1/6, 16.7%），1例肝癌患者达到PR（1/6, 16.7%），2例SD（2/6, 33.3%），疗效不错。科济：IL-7× CCL21（CycloCAR-T平台）CycloCAR-T细胞，通过设计表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21，有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。IL-7 作为一种细胞因子，可以增强CAR-T细胞的增殖和存活，而 CCL21作为一种趋化因子，可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。在体内研究中，CycloCAR-T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞（共表达IL-7和CCL19）的优越治疗效果。Alaunos：mbIL-15（NCT04844086）白细胞介素-15（IL-15）是一种稳态细胞因子，支持T细胞和其他免疫细胞（例如NK细胞）的存活，并在其受体（IL-15受体-α）的背景下反式呈现。Alaunos 已经开发出新抗原特异性 TCR 与专有的膜结合IL-15 （mbIL-15）共同表达，以模拟 IL-15 反式呈递，从而提高输注 TCR-T 细胞的存活率和持久性。在临床前研究中，mbIL-15促进了能够在没有外源性生长刺激的情况下存活的长寿命T干细胞记忆（Tscm）细胞的发展；在再刺激时，这些细胞分裂产生效应TCR-T细胞，具有介导肿瘤杀伤的潜力。此外，通过将IL-15分子拴在T细胞表面，可溶性全身IL-15给药观察到的脱靶毒性概率降低。MSKCC：IL-12（NCT02498912）在I期卵巢癌研究NCT02498912中，患者自身的T细胞被基因修饰以靶向MUC16ecto肿瘤抗原并分泌IL-12，克服实体瘤微环境的抑制作用，促进输注的CAR-T细胞的增殖，并增强肿瘤部位的免疫反应。②Armour：共刺激信号（4-1BBL、OX40）MSKCC：EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR-T (NCT02315612)上海隆耀生物：20BBZ-OX40 CAR-T (NCT03576807)对难治复发转移性B细胞淋巴瘤患者进行初步临床试验，5例患者均完成20BBZ-OX40 CAR-T OX40 CAR-T细胞治疗，有效率100%，其中2例完全缓解，3例部分缓解。③Armour：转录因子通过Cas9技术进行全基因的筛选，通过敲除或者高表达，确定引起T细胞exhausting或者persistent显著变化的基因。NR4A/TOX、C-JUNBATF/IRF4、Regnase-119年，研究表明敲除Regnase-1后T细胞增殖水平显著提升，对机理的研究发现Regnase-1调控的BATF的表达水平。④Armour：肿瘤浸润（FAP）趋化因子受体或靶向基质华夏英泰：GPC3 STAR-CXCR2⑤Armour：肿瘤抑制性微环境（PD-1、TGFβ、IL-4）Atara：PD-1-DNRAtara正在开发一种用于晚期间皮瘤的间皮素靶向自体CAR-T（ATA2271），并且还在开发一种针对中皮素的同种异体CAR-T免疫疗法（ATA3271）。参考：https://www.carsgen.com/cn/https://alaunos.com/our-science/https://investors.atarabio.com/https://www.tcr2.com/https://www.mskcc.org/Cancer Commun 2021. 41, 1228-1231Cancer Cell 2019. 35, 473-488Sci. Transl. Med 2021. 13, eaba7308Cancers 2020. 12(9), 2567Cancers 2022. 14(16), 3991

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