人物风采丨信迈医疗王捷：RDN赛道如何诞生一家中国创新独角兽？

2023-12-13

疫苗

哥伦比亚大学“医生创新创业”的文化种子，在中国能够开出一朵什么样的花？曾有位沪上知名三甲院长这样开玩笑，好医生往往不是好的合作者，大牌专家碰到相左意见，谁不是坚持自己的理念，一言不合就开怼？这句玩笑话，点出了医生和科学家的“轴”，与创新所需要的既要目标明确、意志坚定，又要圆融变通、团结合作，似乎天然难以共存。而BioBAY园内企业信迈医疗创始人王捷教授恰恰就是具有这样特质的医生创业者。王捷教授从哥伦比亚大学开始的创业经历始于上世纪九十年代，2012年共同创立了信迈医疗，可以说是中国医生创业的先驱者之一。彼时舆论氛围还比较保守，王捷教授为何能在当时的环境下做出这个决定？是如何又成为中国心血管医生创新俱乐部（CCI）的金牌讲师的？他又是如何把信迈医疗带上了正确的发展轨道，成为行业的头部企业，冲刺A股科创板的呢？让我们共从从这篇“医学界智库”对王捷教授的访谈当中寻找答案。左手临床科研，右手创新创业“把‘哥大’那套带回来！”有调研结果显示，近八成哥伦比亚大学的医生或教授们都有着创业的经历，并且得到学校政策上的极大支持。哥大医学中心负责创新创业的机构“发明和企业办公室”中的一个专利律师和一个专事商业的工作人员专门负责校方所指定的若干医生，把这些医生的创意转变为一项项创业项目。“2012年我担任江苏省人民医院临床医学院常务副院长，当时院领导就说：‘王捷，你要把你在哥大的这一套方法和制度带到江苏省人民医院来’。”王捷教授当时在哥伦比亚大学做心血管方面特别是心衰方向的临床和基础研究，并有过在美国创新创业转化的经历。回国后，在江苏省人民医院领导支持下，他所践行的创新临床转化理念逐渐变成了当时江苏省人民医院医生创新创业的风气。王捷教授回忆笑道：“你不能只教不做，特别是在中国，更是如此。”尽管在美国的创新创业经历已经让他了解到这一过程的艰辛，但他仍然想与国内的同事们一道证明在中国的土地上也是可以创新和创业的。信迈医疗所研发的主要产品之一RDN（经肾动脉去交感神经术）还要回归于2000年初在临床上的一次偶然发现。他和同事Dr.Howard Levin经手治疗了一位名叫Mary的中年白人女性，她因患有肾脏疾病而发作肾绞痛，因多方治疗无果后，在另一位介入放射科同事Dr.Joshua Weintraub的建议下，使用CT引导的方法从患者背后侧入路穿刺，于其肾门部位肾动脉周围注射局部麻醉药后，止住了患者的肾绞痛发作。王捷教授和同事Dr.Howard Levin从这位患者的自述了解到，患者在手术后变得非常“舒适”。两位医生回答：“当然啰，因为你的疼痛止住了，当然会觉得非常舒服。”但患者却告诉他们说止痛并不是她舒适的主要原因，而是她患有高血压，但常常忘记吃药或即便服药血压仍不能得到控制，因此她经常会在下午感觉头晕。此次手术后她的血压得到了控制，因而自我感觉非常清醒和舒服。该患者的回答让两位医生意识到，注射到肾动脉周围的局部麻醉药可能阻断了肾动脉周围的神经，从而达到了降压的作用。Dr.Levin和王捷教授在查阅文献后大受鼓舞，在20世纪40年代就有外科手术切断肾神经以治疗高血压临床的应用，在解剖和病理、生理上提供了阻断肾神经以降低血压强有力的证据。在经过一系列的临床前试验积累了数据，递交了专利之后，经过一系列的周折，他们幸运的找到合作伙伴The Foundry，融到了资金，成立了专事肾动脉消融公司Ardian。当时RDN第一个适应证实际上是心衰，后来因为各种原因转移到治疗高血压这条路上。肾脏影响血压的路径（图源自：Recor medical 官网）这项技术后来成为业内名噪一时的RDN，并被美敦力以8亿美元收购，这一价格创造了当时尚未有产品取得美国FDA批准而公司被并购的新纪录。相比于药物治疗高血压具有难以克服的药物依从性、血压波动和其他副作用等问题，RDN可以实现一次治疗，长期有效，可以达到连续24小时持续降压的效果，降压的幅度也略大于一个抗高血压药物。这一疗法与许多器械治疗高血压疾病不同，不涉及永久植入物，如心脏支架和瓣膜，手术为微创介入，患者可恢复迅速。RDN目前的适应证为因生活方式改善和药物治疗后血压仍未控制的高血压患者。这一疗法已被欧洲高血压专业协会推荐为具有较高临床证据治疗高血压的方法，RDN成为治疗高血压的三驾马车之一（与生活方式改善、药物治疗并行）。从明星疗法到早期试验受挫自美敦力一掷千金后，RDN声名大噪，一度曾为全球心血管界炙手可热的研发方向，全球有六十余家从事RDN设备的研发公司，包括跨国医疗器械巨头纷纷布局，赛道迅速白热化。即使在中国，也曾有众多从业者追逐，包括专业媒体也曾组织国内知名专家讨论，并进行专题报道。（见下图）媒体关于RDN的2012年专题报道这也就不难理解，当2014年美敦力早期系列研究Symplicity HTN-3失败结果公布时，为何业内一片哗然，整个行业的信心都遭到了重创。大家对RDN的热情迅速冷却，这一疗法陷入巨大的争议。波士顿科学、雅培、强生纷纷都放弃了这一管线。有意思的是美敦力次年就启动了一系列新的临床试验，旨在以更高的标准建立RDN治疗高血压的完整临床证据链。经过多年的临床试验，直至2023年11月18日才获得美国FDA的批准上市。无独有偶，另一家采用不同能量技术路线的公司Recor在被日本大冢收购为全资子公司，也经过了一系列高水准的临床试验后，于2023年11月7日获得了美国FDA的批准上市。“RDN的发展历程完美地诠释了一个全新的临床疗法需要经过怎样的临床验证和周折才能成为一个实际的疗法。在RDN这一领域中，我们中国从业者不再是以往的跟随者，而是与我们的西方同行同是无人区中的探索者，甚至是引领者。”王捷教授告诉“医学界智库”。RDN临床试验为何经过了如此漫长的年限？王捷教授告诉“医学界智库”，这可以归纳为广义层面和技术层面的原因。在广义的层面来讲，任意一种对心血管大病的器械疗法都经过了漫长的探索。而RDN又是特例中的特例，是治疗心血管疾病中极少的以器械方法但是经过药理途径治疗疾病的介入手术。而心脏支架和经导管主动脉瓣置换术（TAVR）都是通过物理的作用治疗疾病。因此RDN是在与药厂争夺市场，从而使得这条路变得更为艰辛。在技术层面上来讲，RDN临床试验入组慢是全世界的共性问题，有多方面原因，但主要是参加试验的患者有着强烈的手术治疗高血压的欲望，但是随机假手术对照临床试验，意味着半数患者要做假手术，这就使得众多患者望而却步。其次，有愿望进入试验的患者希望在术后不吃或者少吃降压药，但试验为了排除药物对手术效果的干扰，患者被要求在试验过程中不能调整药物，这样的试验要求又使得很大一部分患者不能参加试验。信迈医疗所开展的SMART试验经历了漫长的7年时间，对于一向认为器械研发是“短平快”的从业者而言无疑是个“坑”。这7年中，RDN领域经历了风风雨雨，争议不休，特别是在国内各种媒体不断曝出所谓的利空消息。是什么让王捷教授坚持并继续前行呢？这就回归到本文所开始的创新创业的基本要求：目标明确、意志坚定。对于这一领域有着真正临床和基础研究的科学家都对这一疗法抱着相当的信心，因为在这一领域中积累了太多的解剖学、组织学、生理学、病理生理学证据。王捷教授也是其中一员。回顾RDN临床试验设计的曲折历程，不难发现一个新的疗法，不仅仅是疗法器械的创新，也必须伴有临床试验方法的创新，方才能将一个颠覆性的设想变成一个落地于临床实践的疗法。在这个层面上，无论是美敦力还是Recor还是信迈医疗都做了诸多的创新，例如美敦力开启了RDN试验中患者不未服用药抗高血压药物的入选，Recor采用了随访2个月昼间动态压的临床终点，信迈医疗则创造了血压达标率和药物负荷指数的复合主要临床终点。在技术层面，则对试验中的关键因素包括抗高血压药物管控、医生手术的标准化、无标测器械的主支加分支消融，有标测器械的肾神经标测和选择性消融等等，正是诸多从业者和包括信迈医疗在内的医械公司做了诸多创新，RDN这一疗法最终获得了美国FDA的批准，这一心血管领域中重大疗法落地于临床真实世界，让众多的高血压患者获益。理论和临床双重突破：从无人区独行到EuroPCR 2023重磅发布信迈医疗创新研发出了以坚实专利体系为基础的全球唯一肾神经标测选择性消融RDN产品，该产品可选择性去除肾交感神经，保留肾副交感神经和其他神经组分。今年5月，王捷教授受全国研究协调者霍勇教授的委托并代表这一研究的众多参与者在欧洲介入心脏病学大会（EuroPCR 2023）“Late-Breaking Clinical Data: TAVI，Hypertension, Stroke Prevention”专场上，王捷教授发布了我国RDN领域第一个前瞻性、多中心、随机、单盲、假手术对照的原创研究——SMART试验的主要成果，证明靶向性消融能够带来更好的临床效果。试验结果证明血压未被控制的原发性高血压患者在每侧肾动脉经过肾神经标测/选择性消融约4个位点，在6个月后显著减低抗高血压药物负荷的情况下，95.4%的患者血压控制达标（收缩压＜140mmHg）。该研究证实了肾神经标测/选择性消融系统治疗未控制原发性高血压患者的安全性和有效性，达到了降低高血压患者用药负担的目标，实现了在降低高血压患者药物负荷的情况下，使其血压控制达标。王捷教授发布SMART试验的主要成果现场“所有患者在试验期间都必须严格遵守抗高血压药物的标准化用药和调整方案，包括标准的药物、剂量和生产厂家，研究申办方统一供给所有的研究药物，并在试验设计中预先将血压达标与药物负荷作为复合终点。”王捷教授表示，这是SMART试验在方案设计、执行等方面独特的创新和考量，既回答了RDN治疗高血压重大临床问题以证实其有效性，又符合临床真实世界情况而具有可操作性，并保障了受试患者权益、符合伦理。同样可喜的是，中国学者在该领域的基础研究中也取得了突破。华中科技大学曾绍群教授在2022年发表于《美国肾脏病学会杂志》的重磅研究——《副交感神经支配肾血管系统和肾盂的解剖学证据》，为RDN应用于临床带来了进一步的基础科学支持。（见下图）《副交感神经支配肾血管系统和肾盂的解剖学证据》论文该研究团队使用神经标测转基因、神经示踪等前沿方法，确切证明了肾血管系统和肾盂存在着胆碱能神经。这一研究为肾动脉周围存在着交感神经和副交感神经以及这些神经之间的通路提供了有力的实验室证据。今年美国心脏介入大会上（TCT2023），这一重磅研究被与会讲者反复引用，甚至有一位讲者在其十余页的PPT中，有3张PPT直接引用了原始数据成果。“RDN在中国的发展历程，也再次证明了来自于中国的研究既可以从基础科研也可以从临床循证的角度为RDN这一疗法积累证据。这一成果再次彰显我们中国医疗从业者正在从过去的‘抄着做、学着做、跟着做’到‘自己做’。”王捷教授表示。从临床中来，到临床中去创新技术的应用慎之又慎对信迈医疗创始人为数不多的访谈文章中，会经常用到在“无人区探索”来形容王捷教授工作的开创性，而“医学界智库”从另一个角度看到了医生创业者的特质，基于科学、目标明确——坚持自己的看法，以科学可行的试验方案开展临床试验获取坚实的数据；意志坚定，不以商业利益为驱动——当美国FDA将其获批适应证定义较为宽泛情况下，王捷教授却希望信迈医疗的肾神经标测/选择性消融技术必须基于患者切实需求和中国临床世界中的复杂情况，逐步加以推广。遵守谨慎原则在主要的三甲医院形成标准和制度之后再向其他医院推广。“理论上，具有心脏电生理或冠脉介入经验的医生，就能开展RDN手术治疗高血压，但具体的行业规定还有待于进一步明确”，但让王捷教授最为担心的是有些医生认为RDN是一个很简单的手术，而忽视了肾动脉解剖的多变性和复杂性，加之高血压疾病的本身的多样性和复杂性，又涉及了RDN术前、术中和术后的全程管理，因此低估了RDN手术的临床所需理论知识和手术技巧及临床全路径的管控，这将会带来难以预料的后果。因此王捷教授积极呼吁应当制定基于不同RDN器械所制定的培训、手术和全病程规范，并建立相应的临床机构如高血压介入中心来有序开展RDN疗法的临床应用。在“医学界智库”与王捷教授的面谈中，他与同事一起展示了肾动脉标测/选择性消融系统的二代产品。这款系统基于已完成的临床试验中所获得的丰富参数具有智能化判断应消融点和非消融点的功能，良好的人机互动，可采集肾动脉解剖、标测、消融、确认等信息，极大的减轻了术者的负担，提高了手术的效率。特别要指出的是，与目前RDN消融多电极采用纵轴上等距离，错位排布的方式不同，信迈医疗二代肾动脉标测消融导管则采用处于同一平面的等角度分布于同一平面的多个电极，更为符合肾神经解剖的特征。王捷教授和同事展示第二代肾动脉射频消融仪设备值得一提的是，信迈医疗的一代和二代产品分别为不同操作习惯的医生提供了选择：一代产品更适用于心电生理的使用习惯，因此也称为EP型；而二代产品采用了OTW技术，使得惯于应用导丝的冠脉医生更为适手，因而又称之为介入型。二代标测射频消融仪兼容两款导管，并为术者提供了盐水灌注的选项。设备采用触屏操控，根据患者造影结果就能把肾血管图模拟构建出来，显示出标测点位并自动分析出需要消融的位点，并而且能直观显示标测后血压变化的结果。一次性肾动脉射频消融导管3个电极开创性医疗产品往往都要面对一个巨大挑战——医生培训。信迈医疗为此启动了一系列严格的培训计划，培训内容包括理论基础、实体/虚拟模拟器操作、动物实验（可选项）和观摩手术。在新开展肾神经标测/选择性消融RDN手术的医院，会邀请有经验的术者进行手术带教。“一般而言，已有手术技能的医生经过这样的培训，再经过数例病人的实际操作，应该就可以开始RDN治疗高血压的手术了。”据悉，信迈医疗已和国内著名的心血管专业组织达成合作，依靠百余名中国医生组成的骨干团队来推介RDN疗法，在未来的2-3年期间内里将推出数十场专业会议，将RDN疗法逐步落地于临床实践。医生培训现场照片王捷教授介绍道，信迈医疗基于在中国做事、撬动全世界的策略逐步拓展海外业务，如收购了以色列创新医疗器械公司Pythagoras Medical，在海外完成了信迈医疗另一主要产品管线——以颠覆性介入疗法治疗呼吸领域大病的产品，已在澳大利亚完成了经气管镜治疗肺部早期肿瘤消融产品的FIH（首次人体）试验，并发布于著名呼吸专业期刊，为产品的出海打下坚实的基础。医生创业先行者的教育职责“作为医生创新创业在中国的先行者，不仅仅要目标明确、意志坚定，还要与有志于走创新创业道路的年轻医生无保留的分享经验和教训。”所以王捷教授积极参与了中国心血管医生创新俱乐部的授课活动。在CCI的讲堂上，王捷教授通过题为医生创业者手册的讲座，以实例为话题展示如何从“跟着做”到“自己做”，抽丝剥茧直击问题的本质。他特别关注创新创业中的关键节点，并把这些节点形成创新创业者可以调整步骤的实用手册。这种教学风格得到了很多学员的喜爱。在他看来，医生创业可分为三种类型：“学着做”“跟着做”和“自己做”，而无论哪种类型，每往前一步都会遭遇到许多困难，而“自己做”所遇的挑战尤甚。王捷教授授课照片以“自己做”为例，最为困难的即是你的设想在科学上是否成立。因为做无人区里的独行者，当无法前进时，很难判断出这是由于科学上不成立还是能力不及所致。“一个极端的例子，如原子弹，做原子弹当然很了不起，但做成原子弹又是理所当然的。因为薛定谔、爱因斯坦、奥本海默等众多科学家在科学理论和实践上已经摸通了这条道路。如果造不出原子弹，不是因为科学上不成立，而是因为能力上不能及。”王捷教授解释到。第二个挑战是，当一个设想在科学上是成立的，如何构建坚实而完善的专利体系以保护你的设想和产品。再下来就是能力问题，就医疗器械而言，是否有足够工程能力，制作出合格的医疗器械，如果是药物，是否有足够的化学或其他生物能力，把它制作出来。其后是临床前和临床验证的挑战，如何获取进行临床前和临床试验来证明产品的安全性和有效性，这一环节涉及到更多的资源整合和协调能力。“如果您具有行政职位，握有行政资源，您会面临较为有利的处境；但如果您位低言轻没有资源，您的创新创业将会面临更为困难的境地。”如果你有幸闯过了上述诸个环节，已经手握专利和临床数据，恭喜来到了一个重要节点——你是要亲力亲为当一个公司创始人还是要转让专利和数据。但无论你如何选择，都必须先回答一个关键问题：闯过这些节点和创立公司的资金从哪里来？再有一个极为关键的外界条件是你所处的工作环境中是否有相应的制度允许创新创业？否则其结果可能是灾难性的。“医生创新创业必须要有良好氛围和文化，而良好的氛围和文化需要用制度来保证。这些氛围、文化、制度既要清晰又要模糊，还要有一定的容忍度。这个火候很难掌握。”王捷教授对此感慨。即使有少数幸运者历尽艰辛锁定了资金来源，闯过了各个节点，成功将产品推向市场，进入的却是一个更加残酷的竞争世界——商业化。商业化风险有多大？监管风险有多大？等等。“这是绝大多数医生在创新创业时即便想到也是毫无思绪的问题”。中国医疗器械不缺本土化产品，甚至也不缺创新型产品，却很少见到临床医生从0到1创新创业，最终发展成在一个领域中独树一帜的医疗器械公司的案例。在CCI的群体里，这一案例正在出现，期望信迈医疗也能够走通这一路径，从国际最顶尖学府的临床创新转化精神起始，融入中国本土的人文环境，扩展至华夏疆土之外，能够实现中国医生创新创业的愿望。“医学界智库”也期待，有更多像信迈医疗这样由医生创新创业的案例发生，源于临床，使患者获益。▌文章来源：医学界智库责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读人物风采丨朱芳芳、余强入选2023年度“江苏留学回国先进个人奖”苏州拟推荐候选人员名单人物风采丨专访李翔博士：专注iPSC疗法，启明创投、礼来亚洲基金等持续看好，士泽生物有何优势？人物风采丨百赛飞生物陈红博士荣登2023年第三季度“江苏好人榜”