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Immunity | 邹强/叶幼琼/赵任/倪志宇发现乳酸调节RNA剪接促进
CTLA-4
在
肿瘤
浸润调节性T细胞中的表达
2024-02-29
·
生物探索
免疫疗法
细胞疗法
引言RNA剪接参与了
癌症
的发生和发展,但它如何影响
代谢异常肿瘤
微环境(TME)中宿主的抗
肿瘤
免疫尚不清楚。2024年2月27日,
上海交通大学
邹强、叶幼琼、赵任及河北工程大学倪志宇共同通讯在Immunity 在线发表题为“Lactate modulates RNA splicing to promote
CTLA-4
expression in tumor-infiltrating regulatory T cells”的研究论文,该研究证明了乳酸通过
CTLA-4
调节Foxp3依赖的RNA剪接来维持
肿瘤
浸润调节性T (Treg)细胞的表型和功能状态。Treg细胞中的RNA剪接与TME中的Treg细胞特征相关。
泛素特异性肽酶39 (USP39)
是RNA剪接机制的一个组成部分,通过维持RNA剪接介导的
CTLA-4
表达来控制Treg细胞的功能。在机制上,乳酸促进
USP39
介导的RNA剪接,以
Foxp3
依赖的方式促进
CTLA-4
的表达。此外,
CTLA-4
RNA剪接效率在
结直肠癌
患者
肿瘤
浸润Treg细胞中增加。这些发现突出了Treg细胞中RNA剪接的免疫学相关性,并为Treg细胞中
CTLA-4
表达的环境机制提供了重要的见解。释放免疫应答负性调控机制可增强抗
肿瘤
免疫。
CTLA-4
作为一种抑制检查点,在活化T细胞和
肿瘤
浸润调节性T (Treg)细胞上高度表达。细胞内源性和外源性机制有助于
CTLA-4
的抑制功能。内源性CTLA-4信号传导逆转T细胞受体(TCR)“停止信号”,阻止T细胞的充分结合和激活,调节
CTLA-4
的亚细胞分布,抑制脂筏和微团的形成。
CTLA-4
也通过其对相互作用细胞的直接耐受性作用,其与
CD80
和
CD86
的主要结合以及
CTLA-4
介导的
CD80
和
CD86
。使用抗
CTLA-4
抗体阻断
CTLA-4
的结合可增强效应T细胞的功能,从而在小鼠模型中诱导持久的抗
肿瘤
免疫反应和
肿瘤
消退。抗
CTLA-4
治疗还通过Fcγ受体(FcγR)依赖机制介导
肿瘤
内Treg细胞耗竭。此外,在
糖酵解缺陷肿瘤
中,
CTLA-4
阻断可导致Treg细胞对干扰素(IFN)-γ产生细胞的功能失稳另一方面,严重的免疫治疗相关不良反应(irAEs)与
CTLA-4
单药治疗相关,可能是由于其对效应T细胞和Treg细胞的作用。因此,了解控制
CTLA-4
在T细胞中表达的环境机制可能会导致发现
癌症
和
自身免疫性疾病
中选择性免疫调节的有价值的方法。
肿瘤
细胞表现出高有氧糖酵解以支持其生存,导致
肿瘤
微环境(TME)中乳酸的过度积累。免疫细胞感知胞外乳酸触发胞内信号传导并影响其在TME中的功能。事实上,Treg细胞利用乳酸维持其免疫抑制功能。此外,在高度糖酵解的
肿瘤
中,乳酸促进Treg细胞表达
PD-1
,导致
PD-1
阻断治疗的效果降低。考虑到
CTLA-4
在Treg细胞中的重要性,乳酸是否通过调节
CTLA-4
在Treg细胞中的表达来影响
CTLA-4
阻断治疗的应答值得探讨。模式图(Credit: Immunity)在真核细胞中,前体mRNA (pre-mRNA)剪接是支持含内含子基因表达产生成熟转录本并翻译成蛋白质的基本过程,这一过程受到RNA剪接机制的严格控制。RNA剪接机制由小核核糖核蛋白颗粒(snRNPs)组成,称为
U1
, U2, U4/U6和U5 snRNPs。
泛素特异性肽酶39 (USP39)
与U4/U6相关。U5三snRNP (tri-snRNP),对tri-snRNP组装和预催化剪接体形成至关重要。RNA剪接调节可以产生新的mRNA,并导致许多免疫原性肽的产生。事实上,对癌细胞中RNA剪接的药理学扰动可以通过诱导新肽的产生来增强抗
肿瘤
免疫和免疫检查点阻断,然而,Treg细胞内在RNA剪接机制在代谢异常TME中的行为尚不清楚。该研究证明了
乳酸
在
肿瘤
浸润的Treg细胞中触发RNA剪接介导的
CTLA-4
表达。研究发现,Treg细胞摄取乳酸增加
Foxp3
的表达,进而促进
USP39
的诱导,从而维持
USP39
介导的RNA剪接,促进
CTLA-4
的表达,这反过来有助于
CTLA-4
阻断的有效性。这些发现强调了
USP39
作为Treg细胞环境适应性的乳酸传感器,并确定了Treg细胞中乳酸和RNA剪接之间的机制联系,具有自身免疫和抗
肿瘤
免疫的治疗意义。原文链接https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00045-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
上海交通大学
适应症
癌症
结直肠癌
自身免疫性疾病
靶点
CTLA4
USP39
FOXP3
[+4]
药物
乳酸
标准版
¥
16800
元/账号/年
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