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Circulation |
扬州大学
龚开政等团队合作发现维持肺血管稳态的调控新机制
2024-04-07
·
生物探索
临床结果
临床研究
临床终止
引言
BRCC3
(
BRCA1
/
BRCA2
-containing complex亚基3)在
特发性肺动脉高压
患者和
实验性肺动脉高压
动物的肺组织中表达降低。
激活素受体样激酶2 (ALK2)
的
BRCC3
去泛素化激活了肺血管平滑肌细胞中TGF-β(转化生长因子-β)信号的BMP(骨形态发生蛋白)臂。
BRCC3
功能获得可能降低人类肺动脉高压易感性。2024年4月2日,
扬州大学
龚开政、加州大学圣地亚哥分校John Y.-J. Shyy及 Jason X.-J. Yuan共同通讯在Circulation(IF 38)在线发表题为“
BRCC3
Regulation of
ALK2
in Vascular Smooth Muscle Cells: Implication in Pulmonary Hypertension”的研究论文,该研究发现
BRCC3
通过维持BMP信号(即
ALK2
-
Smad1
/5-PPARγ轴)的完整性,同时抑制PASMCs中
TGF-β
信号,在维持肺血管稳态中起关键作用。在
PAH
患者和实验性肺动脉高压动物的pasmc中,
BRCC3
显著下调。
BRCC3
通过在Lys-472和Lys-475位点去泛素化
ALK2
,激活受体调控的Smad1/5/9 (Smad1/5/9),从而导致BMP调控的
PPARγ
、
p53
和
Id1
的转录激活。
BRCC3
过表达也通过下调
TGF-β
表达和抑制
Smad3
磷酸化来减弱
TGF-β
信号传导。体外实验表明,
BRCC3
或去泛素样ALK2-K472/475R的过表达可减弱PASMC的增殖和迁移,增强PASMC的凋亡。在SM22α-BRCC3-Tg小鼠中,由于PASMCs中
ALK2
-
Smad1
/
5-PPARγ
轴的激活,
肺动脉高压
得到改善。相比之下,
Brcc3
-/-小鼠由于抑制
ALK2
-Smad1/5信号通路,对
实验性肺动脉高压
的易感性增加。总之,这些结果表明,
BRCC3
通过维持BMP信号(即
ALK2
-Smad1/5-PPARγ轴)的完整性,同时抑制PASMCs中
TGF-β
信号,在维持肺血管稳态中起关键作用。这种BMP/
TGF-β
通路的再平衡对于PAH的缓解具有重要的临床转化意义。BMPR2(骨形态发生蛋白2型受体)的突变和功能障碍与
特发性和遗传性肺动脉高压(PAH)
PAH
)的发展有关。
BMPR2
在缺乏遗传原因的
PAH
患者中趋于下调,可能是由于
炎症
或环境影响。在BMP(骨形态发生蛋白)结合后,
BMPR2
结合并磷酸化其同源I型受体ALK2 (激活素受体样激酶-2;也被称为激活素A受体,I型)来激活BMP-
BMPR2
-Smad1/5/9信号级联。磷酸化的(p) Smad1/5/9易位进入细胞核,导致典型转录因子如
Id1
和非典型转录因子包括
PPARγ
和
p53
的激活,这些转录因子对肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)发挥抗增殖和促凋亡作用。TGF-β(转化生长因子-β)或激活素-A结合后,TGF-β受体通过磷酸化Smad2/3发出信号,对肺血管细胞产生促增殖作用。然而,BMP和
TGF-β
臂对血管细胞的增殖、肥大、分化和存活有不同的影响,这取决于谱系和生物学背景。
TGF-β
家族受体(包括
BMPR2
/
ALK2
和TGF-β r2 /R1)和受体调节(R) Smads (Smad1/5/9或Smad2/3)的翻译后修饰(如磷酸化和泛素化)显著影响其活性,从而调节靶细胞命运。与K48相关的蛋白质泛素化通常与其蛋白酶体降解有关,而与K63相关的泛素化则参与多种细胞事件,包括DNA修复、细胞内蛋白质运输和激酶信号传导。SMURF1 (Smad泛素化调节因子1)作为HECT (E6AP C端同源)型E3泛素连接酶的成员,泛素化R-Smads (Smad1/5)进行蛋白酶体降解,从而阻断BMP信号传导。此外,
SMURF1
通过I-Smads对BMPRI和Smad1/5的降解,下调BMP信号。在实验性肺动脉高压(PH)啮齿动物中,
SMURF1
显著升高。然而,
SMURF1
是否介导多环芳烃肺血管中BMP成分蛋白的泛素化以及任何再平衡机制目前尚不清楚。
BRCC3
在PAH减轻中的保护作用示意图(Credit: Circulation)PASMCs向高增殖状态的表型变化与肺血管重构和小动脉肌肉化的发展有关。在
PAH
患者和实验性PH动物的PASMCs中,抗增殖BMP信号下调,而
TGF-β
、激活素和GDFs(生长分化因子)诱导的促增殖信号增强。事实上,
ActRIIA
(一种激活素受体IIA的融合蛋白配体陷阱)能够抑制促增殖
TGF-β
信号,降低肺血管阻力,提高
PAH
患者的生存率(PulSAR和STELLAR试验)。该研究表明,
BRCC3
水平在人类多环芳烃疾病和啮齿动物PH模型中较低。
BRCC3
通过在PASMCs中去泛素化
ALK2
激活
ALK2
-Smad1/5/9-
PPAR
γ轴。因此,
BRCC3
似乎在疾病发病机制中拮抗
SMURF1
,上调和激活
BRCC3
可能是PAH/PH的一种新的治疗策略。原文链接https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066430责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
扬州大学
适应症
特发性肺动脉高压
肺动脉高压
炎症
[+2]
靶点
BRCC3
BRCA1
BRCA2
[+12]
药物
Sotatercept
标准版
¥
16800
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