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Cell | 王一国/张惠杰发现调控胆固醇稳态的新激素
2024-03-19
·
生物探索
孤儿药
引言肠道中胆固醇吸收和肝脏中从头胆固醇合成之间的相互协调对于维持胆固醇稳态至关重要,但控制这些过程的相反调节机制仍然知之甚少。2024年3月18日,
清华大学
王一国及
南方医科大学
张惠杰共同通讯在Cell 在线发表题为“A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism”的研究论文,该研究确定了一种激素胆碱,它能够抑制肝脏中的胆固醇合成,从而降低循环胆固醇水平。胆甾素是由一种功能未知的基因编码的(在人类中是C7orf50;3110082I17Rik小鼠)。它是肠道对胆固醇吸收的反应,并与孤儿G蛋白偶联受体GPR146结合,通过抑制PKA信号传导,从而抑制肝脏中sreb
p2
控制的胆固醇合成,发挥拮抗下游作用。因此,研究结果表明,胆固醇-GPR146轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。这种被发现的激素,胆固醇素,有望成为对抗
高胆固醇血症
和
动脉粥样硬化
的有效药物。胆固醇稳态由多种组织协调,以维持膳食胆固醇吸收、重新合成和胆道清除和排泄之间的平衡。血液中胆固醇水平升高,特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),有助于动脉粥样硬化的发展,被认为是
心血管疾病(CVD)
的重要危险因素。膳食胆固醇和胆道胆固醇均由肠细胞顶端表面的Niemann-Pick型C1样1 (NPC1L1)蛋白吸收。随后,被吸收的胆固醇被包装成乳糜微粒,释放到淋巴管中,并最终进入循环。携带的
甘油三酯(TGs)
被外周组织水解和吸收,乳糜微粒残留物被肝脏吸收,肝脏是胆固醇合成的主要部位。肝脏中内源性合成和外源性获得的胆固醇都以载脂蛋白B (APOB)的形式分泌到血液中,其中含有非常低密度脂蛋白(VLDLs),循环中的VLDLs进一步代谢为低密度脂蛋白。LDL颗粒通过
LDL受体(LDLRs)
从血浆中清除。外周组织中过量的胆固醇可以以含有
apoa1
的高密度脂蛋白(HDLs)的形式被运输回肝脏。此外,肝脏中多余的胆固醇通过胆汁分泌以游离胆固醇或胆汁酸(BAs)的形式排出。从头合成胆固醇是一个消耗能量的过程,在一系列酶的控制下,乙酰辅酶A (CoA)生成胆固醇。其中,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)是限速酶,其活性在转录和转录后水平均受控制。
SREBP2
是调控
HMGCR
及其他参与胆固醇合成和摄取的基因表达的主转录因子。胆固醇的生物合成和摄取是通过一种感知细胞胆固醇水平的负反馈机制严格调节的。当细胞缺乏胆固醇时,
SREBP2
及其护送蛋白 SREBP 裂解激活蛋白(SCAP)在外壳蛋白复合物II(COPII)囊泡中从内质网(ER)转运到高尔基体。在高尔基体中,
SREBP2
被位点1和位点2蛋白酶依次切割。
SREBP2
的N端结构域被这种切割释放,进入细胞核,在那里它作为转录因子增强参与胆固醇合成和摄取的基因的表达。相反,当细胞胆固醇水平升高时,胆固醇分子与SCAP结合,触发其与胰岛素诱导基因(INSIG)的相互作用。这种相互作用将SREBP保留在内质网中,并阻止随后SREBP的激活和参与胆固醇代谢的基因的表达。这一机制有助于维持胆固醇稳态。尽管胆固醇水平对胆固醇稳态的调节已经被很好地理解,但对胆固醇以外的其他信号如何影响胆固醇合成的理解仍然有限。模式图(Credit: Cell)该研究发现了一种肠道分泌激素胆固醇素,并提出了几条证据来支持胆固醇素-GPR146轴对
高胆固醇血症
和
动脉粥样硬化
的保护作用。研究发现,在
NPC1L1
的促进下,胆固醇在肠细胞中的吸收触发胆固醇素的分泌。随后,胆固醇素与
GPR146
结合,导致
cAMP
/PKA-ERK1/2信号级联被抑制,
srebp2
控制的肝脏胆固醇合成下调。该研究为肠道和肝脏在胆固醇代谢中复杂的相互作用提供了有价值的见解,胆固醇-GPR146轴介导。原文链接https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
清华大学
南方医科大学
适应症
高胆固醇血症
动脉粥样硬化
心血管疾病
[+2]
靶点
MPEG1
Triglyceride
LDLR
[+5]
药物
布拉地新钠
标准版
¥
16800
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