JCI | 科学家识别出癌症免疫逃逸的新型调节子

2024-02-09

免疫疗法基因疗法

调节肿瘤PD-L1的表达对于提高研究人员对肿瘤免疫逃逸的理解和改进当前抗肿瘤免疫疗法至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“CRISPR screening identifies the deubiquitylase ATXN3 as a PD-L1–positive regulator for tumor immune evasion”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们识别出了一种此前未知的肿瘤免疫逃逸调节子，这或许有望帮助改善当前以及未来的抗肿瘤免疫疗法的疗效。

研究者Deyu Fang博士说道，本文研究有助于我们理解为何不能利用免疫检查点阻断疗法去治疗一些癌症患者。

抗肿瘤免疫疗法是一种能帮助机体免疫系统抵御癌症的特殊癌症疗法，其包括一系列疗法类型，比如免疫检查点抑制剂等，免疫检查点能帮助预防免疫系统过于强大从而消除包括癌细胞在内的其它细胞。通过利用检查点抑制剂药物来靶向作用这些检查点，免疫系统就能更好地产生反应并抵御癌细胞，然而，并非所有患者都会对免疫疗法产生反应，其背后的原因目前研究人员并不清楚。

目前最大的问题在于是否研究人员能找到一种更好的方法来让疗法对所有患者都有效；抗肿瘤免疫疗法药物所靶向作用的一种常见的免疫检查点蛋白是PD-L1，其能在免疫细胞表面表达，而且在某些癌细胞表面的表达量会增加，这或许就能帮其逃避免疫系统的攻击。因此，识别出肿瘤中PD-L1表达的新型调节子或能帮助改善抗肿瘤免疫疗法的疗效。

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来源: 生物谷

当前研究中，研究人员开发出了一种基于CRISPR的筛选平台来分析来自小鼠和人类PD-L1肺癌细胞系整个去泛素化基因家族，利用这一方法，研究人员就发现，ATXN3基因能通过在转录水平上促进肿瘤细胞中PD-L1的表达来促进肿瘤的免疫逃逸；利用癌症基因组图谱数据库进一步分析后，研究者揭示了在80%以上的人类癌症中ATXN3基因和CD274之间的正向关联，值得注意的是，在人类肺腺癌（一种最常见的人类非小细胞肺癌）和黑色素瘤中，ATXN3与PD-L1的表达及其转录因子之间存在着正相关关联。

研究者表示，由于ATNX3能促进PD-L1的表达，因此他们就提出，ATNX3的抑制或许会在体内增强抗肿瘤免疫力；利用CRISPR和其它靶向作用基因表达的技术来敲除PD-L1肺癌小鼠模型中ATNX3的表达，研究者就发现，抑制ATNX3的表达或许会增强小鼠机体的抗肿瘤免疫力，并改善PD-1抗体疗法的疗效。研究结果表明，ATNX3是PD-L1肿瘤表达和肿瘤免疫逃逸的一种正向调节子，据研究者介绍，选择性地靶向作用ATNX3或能改善抗肿瘤免疫疗法的疗效并降低所有患者机体的毒性作用和不良副作用。

如果研究人员能将ATNX3抑制剂与当前的抗肿瘤免疫疗法相结合，他们或许就能改善疗法的疗效并减少所需抗体的数量，也就意味着患者的治疗副作用会明显降低。综上，本文研究中，研究人员确定了此前未知的去泛素化酶ATXN3或能作为PD-L1转录的正向调节子，并为靶向作用ATXN3，从而使免疫检查点阻断疗法更敏感提供了一定的理论依据。

参考文献：Shengnan Wang,Radhika Iyer,Xiaohua Han, et al. CRISPR screening identifies the deubiquitylase ATXN3 as a PD-L1–positive regulator for tumor immune evasion, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI167728

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