除了淀粉样斑块，阿尔茨海默病治疗还有哪些可能？

2023-05-15

临床3期加速审批

最近在阿尔茨海默病（AD）领域迎来许多积极消息，包含今年1月由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的Leqembi（lecanemab）获美国FDA加速批准治疗AD，以及这个月初礼来（Eli Lilly and Company）宣布其AD抗体疗法donanemab在3期临床试验中达到主要和所有关键次要终点，可显著减缓患者的认知衰退。这些疗法主要原理为靶向β淀粉样蛋白（Aβ）以加速大脑中的淀粉样斑块清除。然而当众人集中关注淀粉样斑块靶向疗法之际，有学者也指出，我们应该继续关注那些可能还有待进一步证实的其他理论。

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来源: 药明康德

微生物感染导致慢性疾病

在多数人的认知中，微生物感染主要会造成患者如发烧等急性症状。然而去年一项发表于顶尖期刊《科学》上的一篇论文指出，EB病毒（EBV）可能引发多发性硬化症（MS）。 EB病毒是一种人类疱疹病毒，感染后在宿主的整个生命周期中以潜伏形式持续存在于B淋巴细胞中。而MS是中枢神经系统的慢性脱髓鞘疾病，造成此疾病的根本原因尚不清楚。来自哈佛大学公共卫生学院的Alberto Ascherio博士是这篇论文的通讯作者，早在2000年代初期他便发现EB病毒存在于MS患者的脱髓鞘死亡区域，且体内存有高水平EB病毒抗体的人被诊断为MS的可能性增加。

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为了验证MS是否由EB病毒引起的假设，Ascherio博士及其团队成员在这项研究中，检视了一个包括超过1000万名曾在美国军队服役年轻成年人队列的样本，队列中的955人在服役期间被诊断患有MS。分析发现，当个体感染EB病毒后，其罹患MS的风险增加了32倍，但当感染其他病毒（包括传播方式相似的巨细胞病毒）时，罹患MS的风险并未增加。此外，研究人员发现，只有当患者体内EB病毒血清测试反应转变成阳性后，神经轴突退化的生物标志物——神经丝蛋白轻链（NfL）的血清水平才会增加，过去研究显示MS患者在发病前其NfL的水平会上升。这些发现无法用任何已知的MS风险因素来解释，因此暗示着EB病毒可能是导致MS的主要原因。

HSV-1感染与阿尔茨海默病有关？

这篇关于EB病毒可能导致MS论文的发表，为那些支持1型单纯性疱疹病毒（HSV-1）是造成AD原因之一假说的学者打了一剂强心针，曼彻斯特大学（The University of Manchester）的神经病理学家Ruth Itzhaki博士便是其中之一。早在30年前，Itzhaki博士便提出此假说，部分原因是因为HSV-1会在受AD影响大脑的相同部位造成损伤和炎症，而间接证据则是AD与HSV-1感染皆属于常见疾病。在其过去的一项研究中，Itzhaki博士与其团队检查了患有AD和没有患病已故捐赠者的大脑组织。他们在AD患者的大脑中发现大量的病毒DNA，虽然他们在没有该病的老年人中也发现了病毒DNA 。然而只有在携带APOE4基因变体的患者中，才可见到AD与病毒DNA存在的关联。APOE4基因变体会增加一个人患该病的风险。这个发现暗示着AD患者可能很早便感染了HSV-1，病毒潜伏在患者的神经细胞当中，并在之后引发炎症与神经破坏造成AD。

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而在2020年发布于《科学》子刊Science Advances的研究结果也为这项假说提供了证据。当科学家们在实验室中以HSV-1感染大脑类器官（organoid）时发现，构成大脑类器官的神经细胞出现了AD相关特征，包含β淀粉样蛋白斑块的产生。

“从我们的结果来看，似乎有50%到60%的患者是由于单纯疱疹病毒引起的疾病。” Itzhaki博士在接受行业媒体STAT采访时表示，并补充说，其他微生物和非微生物因素可能解释了剩余的病例。

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阿尔茨海默病治疗的新契机？

Ascherio博士指出，目前关于HSV-1感染导致AD的证据还略显初步，需要更多的临床证据才能验证此假说。如同其发表的EB病毒论文，其中一个做法便是使用过去收集的血液样本，进行回溯性流行病学分析。事实上，一项针对此假说的2期临床试验早在2018年初便启动。在此试验当中，研究人员预计募集130位轻度AD患者，这些患者经测试证实带有HSV-1或HSV-2 。受试者将每天服用500 mg的抗疱疹病毒药物Valtrex（valacyclovir）达78周。研究人员则通过检视患者脑部各区域淀粉样斑块与其认知功能的变化，来检视抗病毒药物用以治疗AD的疗效与安全性。此试验的预计在今年年底完成。

HSV-1引发AD的假说提供靶向此疾病根本原因一个潜在的方向，与现有靶向淀粉样斑块AD疗法的原理并不相冲突。然而这项假说仍需获得更多临床证据的支持才足以推动下个开创性AD疗法的开发。让我们拭目以待今年年底的临床试验结果，是否得以为AD患者的治疗开启新的篇章。

参考资料：[1] Don’t ignore potential microbial causes of Alzheimer’s and other chronic diseases, researchers say. Retrieved May 11, 2023 from https://www.statnews.com/2023/05/03/alzheimers-herpes-virus-stat-breakthrough-summit/[2] Strong new evidence suggests a virus triggers multiple sclerosis. Retrieved May 12, 2023 from https://www.statnews.com/2022/01/13/strong-new-evidence-suggests-virus-triggers-multiple-sclerosis/[3] Bjornevik, Kjetil et al. “Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis.” Science (New York, N.Y.) vol. 375,6578 (2022): 296-301. doi:10.1126/science.abj8222[4] Cairns, Dana M et al. “A 3D human brain-like tissue model of herpes-induced Alzheimer's disease.” Science advances vol. 6,19 eaay8828. 6 May. 2020, doi:10.1126/sciadv.aay8828[5] Valacyclovir for Mild Alzheimer's Disease. Retrieved May 12, 2023 from https://www.alzheimers.gov/clinical-trials/valacyclovir-mild-alzheimers-disease

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