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可抑制癌细胞迁移!
复旦大学
钦伦秀/董琼珠团队发现
癌症
联合治疗新策略
2024-03-10
·
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核酸药物
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: 靶向失调的神经系统可能是
癌症
治疗的一种新策略。然而,
肝内胆管癌(ICC)
是否能够建立自己的神经网络,以及神经递质在
ICC
进展中的作用仍不得而知。 3月8日,
复旦大学
钦伦秀/董琼珠研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》 上发表了题为“Alpha5
nicotine
acetylcholine receptor subunit promotes intrahepatic cholangiocarcinoma metastasis”的研究论文,研究发现,CAMKII的小分子抑制剂
KN93
能显著抑制ICC细胞的迁移,增强对
吉西他滨
的敏感性。 乙酰胆碱/CHRNA5轴通过CAMKII/GSK3β信号通路增加β-catenin的表达,促进ICC转移和对
吉西他滨
的耐药,CAMKII抑制剂KN93可能是对抗ICC转移的有效治疗策略。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-01761-z#Sec9 研究背景 01
肝内胆管癌(ICC)
约占原发性肝脏恶性肿瘤的5-10%,其发病率在全球范围内呈上升趋势。
ICC
通常在晚期诊断出来,进行根治性切除的机会有限,由于缺乏有效的治疗选择,其预后非常糟糕。因此,有必要揭示
ICC
进展的分子机制,以开发新的治疗策略。 神经周围浸润(PNI),定义为癌细胞出现在神经鞘的任何层或周围至少33%的神经纤维周长,在包括
ICC
在内的许多
实体恶性肿瘤
中都有报道。PNI曾被认为是癌细胞与神经关系的主要表现。最近的研究揭示了癌细胞与神经之间的串扰,癌细胞可以分泌
神经生长因子(NGF)
诱导神经的生长,而神经又可以释放效应分子调节
肿瘤
细胞的恶性表型。神经成瘾在
癌症
中的概念最近被提出,指的是神经系统与
肿瘤
发展之间的复杂关系,临床和临床前现象证明外周和中枢神经系统在控制
肿瘤
的形成和转移中都起着至关重要的作用。越来越多的证据表明,神经在
肿瘤
发生和
癌症
进展的调节中起着核心作用。 神经营养因子,如
NGF
、
脑源性神经营养因子(BDNF)
和
胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)
,是参与神经元生长和PNI的蛋白质。在神经发育过程中,
BDNF
激活
TrKB
信号通路,促进神经的生长。在
胰腺导管腺癌
中,
肿瘤
细胞分泌
BDNF
诱导神经突生长,促进神经浸润在
卵巢癌
中,儿茶酚胺介导的
ADRB3
/
cAMP
/
Epac
/
JNK
信号通路的激活上调
BDNF
的表达,促进轴突发生。既往研究发现,
BDNF
在ICC中的表达明显高于邻近正常组织,且
BDNF
水平与PNI的发生呈正相关,提示
BDNF
可能在ICC中PNI的发生过程中发挥重要作用。 研究发现 02 鉴于
CAMKII
在调节
β-catenin
活性中发挥重要作用,而
β-catenin
是ICC化疗敏感性的关键调节因子,
CAMKII
活性可能与ICC的化疗反应密切相关。为了进一步探索
CAMKII
活性与
ICC
患者
吉西他滨
疗效之间的潜在相关性,研究人员收集了19例接受
吉西他滨
为基础化疗的
ICC
患者的样本。免疫组织化学染色显示对
吉西他滨
为基础的化疗耐药的
ICC
患者p-CAMKII表达水平较高,提示
CAMKII
可能作为
ICC
的治疗靶点。体外实验显示,CAMKII抑制剂KN93可增加
吉西他滨
的敏感性,
KN93
与
吉西他滨
具有协同抗
肿瘤
作用。进一步的体内实验也证实了
KN93
和
吉西他滨
联合治疗比单药治疗更有效,并且在接受不同治疗的小鼠中未观察到这些药物的明显毒性。此外,联合用药能更大程度地诱导细胞凋亡并抑制
Ki67
的表达。 综上,抑制CAMKII可抑制
ICC
的恶性表型并增加其对
吉西他滨
的敏感性,
KN93
联合
吉西他滨
可能是治疗
ICC
的一种新的治疗策略。 CAMKII抑制剂KN93与
吉西他滨
联合在ICC中表现出增强的抗
肿瘤
活性 研究结论 03 综上所述,神经和ICC细胞都能分泌乙酰胆碱,从而产生富含乙酰胆碱的
肿瘤
微环境。乙酰胆碱/CHRNA5轴介导的
Ca2
+流入激活CAMKII,其直接磷酸化和失活GSK3β,增加β-catenin的稳定性,促进ICC的恶性表型。 CAMKII抑制剂KN93不仅可以抑制
ICC
细胞的迁移能力,还可以增强其对
吉西他滨
的敏感性,提示
KN93
与
吉西他滨
联合治疗
ICC
可能是一种新的治疗策略,特别是在PNI患者中。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41392-024-01761-z#Sec9 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
复旦大学
适应症
肿瘤
肝内胆管癌
家族性肝硬化伴肺动脉高压
[+2]
靶点
NGF
BDNF
GDNF
[+7]
药物
尼古丁
KN-93
吉西他滨
[+3]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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