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“抗癌”新靶点!
斯坦福大学
发文:揭示
癌症
转移“开关”
2023-12-26
·
今日头条
免疫疗法
细胞疗法
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 目前的免疫疗法仅对浸润免疫细胞或“热”
肿瘤
的
实体瘤
患者有效。外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1(ENPP1)表达与
癌症
预后不良相关,但机制尚不清楚。 12月20日,
斯坦福大学(Stanford University)
和Arc研究所(Arc Institute)的一项新研究“ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer”发表在期刊《the Proceedings of the National Academy of Sciences》上,研究表明,
ENPP1
是由癌细胞和
肿瘤
内外的健康细胞产生的,而高患者
ENPP1
水平与免疫治疗耐药性和随后的转移有关。 https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120 解冻冷
肿瘤
01 免疫疗法,如
帕博利珠单抗(Keytruda)
,通过阻断癌细胞和T细胞(一种免疫细胞)之间的免疫抑制相互作用而起作用。然而,为了使这有效,T细胞需要渗透到
肿瘤
中。所谓的“热”
肿瘤
,如
黑色素瘤
和
肺癌
的一个子集,可以通过免疫疗法治疗,但许多其他
肿瘤
,如
乳腺癌
和
胰腺癌
,是“冷的”,没有T细胞浸润。 为了使冷肿瘤变热,Li(Sarafan ChEM-H研究所学者)从cGAMP开始,cGAMP是细胞在DNA受损时产生的一种分子,当细胞癌变时就会发生这种损伤。如果保持完整,cGAMP通过所谓的
STING
通路激活免疫反应,这有助于使
肿瘤
变热。 Li之前发现cGAMP被输出到细胞外,但通常,在它触发反应之前,一种叫做
ENPP1
的蛋白质会咀嚼这些分子“危险”信号。她提出,
ENPP1
有助于保持冷
肿瘤
的低温。在许多
癌症
中,高水平的
ENPP1
与不良预后相关,但该蛋白质可以在体内执行许多作用,因此 Li开始确定其cGAMP咀嚼能力是否是其临床意义的背后原因。 研究进展 02
ENPP1
对
肿瘤
发展的不同阶段(包括起始、进展和转移)的贡献尚不清楚。重要的是, 我们的工作提供了
ENPP1
促进
乳腺癌
发生的证据(图5B)。 在scRNA-seq分析中,比较
原发肿瘤
和
转移瘤
,我们注意到cGAMP-STING抑制对ENPP1的促转移表型的贡献更大。我们认为这可能是由于致癌轨迹上的cGAMP产生增加, 因为我们表明CIN高的促转移性
Kif2c
+癌细胞表达更高水平的
Cgas
(图3A)。 虽然之前的一项研究将
ENPP1
水解 cGAMP 在转移中的作用越来越大归因于它取代 ATP 成为 eADO 的主要来源,但我们提出了另一种解释, 即直接抑制 cGAMP-STING 激活是转移的罪魁祸首。TME 中
ENPP1
水平与转移之间的因果关系是建立的,有证据表明破坏
ENPP1
的 cGAMP 水解活性在完全消除的转移中表复制了
Enpp1
缺失。 研究结论 03 在这项研究中,我们利用了一个小鼠模型系统,当我们去除
ENPP1
的 cGAMP 水解活性时,我们观察到了令人印象深刻的抗转移作用,这反映了低表达 ENPP1 的
乳腺肿瘤
患者的生存优势。我们确定
ENPP1
表达是一个开/关开关,用于控制
乳腺癌
是否会在小鼠模型中以 STING 依赖性方式转移。此外,从
乳腺癌
患者获得的治疗前活检样本中
ENPP1
的低表达预测了他们对
帕博利珠单抗
(抗
PD-1
)作为新辅助治疗的反应和长达 7 年的远距离无转移生存期(DMFS)。
ENPP1
耗竭/抑制作用机制的模型。 总之,我们得出结论,
ENPP1
是一种先天免疫检查点,可抑制
肿瘤
微环境 (TME) 中
STING
通路的激活,并且靶向
ENPP1
的 cGAMP 水解活性的治疗可以显著增加对抗
PD-1
疗法完全反应的患者数量。 参考资料: https://medicalxpress.com/news/2023-12-uncover-onoff-breast-cancer-metastasis.html https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
Stanford University
适应症
肺癌
实体瘤
癌症
[+3]
靶点
ENPP1
STING
KIF2C
[+2]
药物
帕博利珠单抗
SR-8541A
标准版
¥
16800
元/账号/年
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