【STTT】广州医科大学钟南山团队最新发文

2024-03-30

临床结果紧急使用授权临床研究

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读： SARS-CoV-2感染破坏上皮屏障并引发气道炎症。冠状病毒的核心毒力结构成分包膜(E)蛋白可能在这一过程中发挥作用。 2024年3月25日，广州医科大学钟南山团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》在线发表题为”SARS-CoV-2 envelope protein impairs airway epithelial barrier function and exacerbates airway inflammation via increased intracellular Cl− concentration“的研究论文，该研究证明了E蛋白下调紧密连接蛋白的表达，导致气道上皮屏障的破坏。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-01753-z 研究背景 01 SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的病原体，对全球公共卫生构成了重大挑战。SARS-CoV-2可能破坏肺泡上皮屏障，引发气道炎症加剧，导致呼吸困难，严重时进展为急性呼吸衰竭。然而，上皮屏障功能破坏和炎症增强的确切分子机制尚不完全清楚。了解SARS-CoV-2的致病机制有助于确定临床干预的新靶点。SARS-CoV-2是一种包膜病毒，具有正义单链RNA基因组。该病毒可破坏上皮细胞的完整性，加剧呼吸道上皮细胞的炎症，这是抵御病毒感染的第一道防线。 SARS-CoV-2编码四种结构蛋白——刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)。S蛋白介导病毒与宿主受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)的结合和病毒与细胞膜的融合。M蛋白在病毒组装中起着至关重要的作用，而N蛋白对病毒基因组的包装和存活至关重要。值得注意的是，E蛋白是一种核心结构毒力因子，在维持病毒生命周期(如病毒组装)中起着至关重要的作用。一些研究探索了SARS-CoV-2 S、M和N蛋白的致病作用。然而，SARS-CoV-2 E蛋白在上皮紧密连接和粘膜炎症中的作用和机制尚不清楚。研究进展 02 鉴于E蛋白以PDE4-cAMP依赖的方式增加[Cl−]i，研究人员研究了靶向PDE4的药物对E蛋白介导的[Cl−]i升高和气道炎症的潜在保护作用。罗利普兰，一种选择性PDE4抑制剂 PDE4抑制剂，消除了E蛋白在人气道上皮细胞和mPAECs中引起的[Cl−]i升高。此外，罗利普兰治疗减轻了气道上皮细胞中IκB的磷酸化和促炎性细胞因子/趋化因子的上调。重要的是，在SARS-CoV-2 E蛋白刺激的小鼠气管内灌注模型中，罗利普兰抑制了mPAECs中升高的[Cl−]i，并在肺组织中发挥抗炎作用。这些结果表明，针对PDE4抑制的药理学干预可能有效地减轻气道上皮细胞内的细胞内Cl−积累，并减轻SARS-CoV-2感染引起的气道炎症。为了验证上述发现，研究人员最终采用了hPAECs模型。有趣的是，E蛋白下调了hPAECs中ZO-1和闭合蛋白的表达，而claudin-4的表达则不受影响。此外，E蛋白引发了过度的炎症反应，其特征是促炎细胞因子的表达增加，以及hPAECs中JNK、IκB和SGK1的磷酸化水平升高。与在人气道上皮细胞系中的观察结果一致，E蛋白没有改变CFTR的表达，而是增加了PDE4亚型的表达，导致hPAECs中Cl−的异常积累。这些结果进一步证实了SARS-CoV-2 E蛋白在破坏气道上皮完整性、促进炎症反应和扰乱气道上皮细胞内Cl−稳态中的作用。 SARS-CoV-2包膜蛋白通过增加细胞内Cl−浓度损害气道上皮屏障功能并加重气道炎症研究结论 03 总之，SARS-CoV-2 E蛋白下调紧密连接蛋白，破坏气道上皮屏障的完整性。此外，E蛋白通过TLR2/4-JNK-AP-1信号通路上调PDE4表达，显著降低细胞内cAMP水平，导致CFTR介导的Cl−转运受损。本研究结果为E蛋白促进气道上皮细胞内Cl−水平的积累，从而加剧炎症反应提供了新的视角。旨在提高cAMP水平以打开CFTR的治疗干预，或使用CFTR拮抗剂和SGK1抑制剂以消除细胞内炎症级联反应的治疗干预，可能有望减轻SARS-CoV-2诱导的气道炎症。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41392-024-01753-z 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推肿瘤瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情