原创｜赛诺菲以17亿美元收购Inhibrx公司和一款治疗罕见遗传性疾病药物

2024-03-01

并购临床2期临床结果临床1期

赛诺菲将以17亿美元的价格收购Inhibrx[1]，该交易的重点是INBRX-101，目前正在进行α-1抗胰蛋白酶缺乏症 α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD，也称为A1ATD）的II期试验，α-1抗胰蛋白酶缺乏症是一种肺部和肝脏的遗传性疾病。图1 Inhibrx公司（图片来源于Inhibrx公司官网https://inhibrx.com/[2]）α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是α-1抗胰蛋白酶（AAT）的血浆水平降低，AAT是一种52 KDa丝氨酸蛋白酶抑制剂糖蛋白，由位于14号染色体上的第SERPINA1代编码，主要由肝细胞合成和分泌（在较小程度上由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞合成和分泌和肺上皮细胞）。AAT的主要功能是保护肺部免受蛋白水解酶造成的损害，这些酶在炎症或感染过程中由活化的中性粒细胞释放。通过中和过量的蛋白酶，AAT有助于防止肺结缔组织中过量的弹性蛋白和胶原蛋白IV降解。在肺部，AAT功能的丧失导致蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶的活性增加，从而导致炎症和损伤，导致呼吸急促、慢性咳嗽、喘息、疲劳和其他症状。大约15%的 AATD 患者发生肝损伤，这是由于错误折叠的 AAT 在肝细胞内质网（ER）中的积累以及由此产生的ER应激引起的。据估计，美国有8-10万人患有这种疾病。AATD 相关肺病患者可采用慢性阻塞性肺病（COPD）药物或输注人血浆来源的 AAT。然而，目前尚无针对肝脏中AAT错误折叠影响的治疗方法，在这些患者中可能需要肝移植。INBRX-101是一种经过精确工程改造的重组人AAT-Fc 融合蛋白，由两个融合到Fc结构域的 AAT部分组成。它旨在抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，以防止肺损伤。Inhibrx强调，与输注血浆衍生的AAT蛋白相比，它提供了更持久的活性和更稳定的酶水平。I期数据表明，重组蛋白是安全的，该生物制剂的II期试验正在AATD驱动的肺部疾病患者中进行。INBRX-101具有以下潜力：给药范围从7天一次扩大到21-28天一次。合理的使用，可最大限度地提高AAT的功能活性。INBRX-101每三周静脉注射40、80和120 mg/kg的1期多次递增剂量研究数据显示，在严重缺乏的AATD患者中，功能性AAT水平的预期积累和达到完全正常功能性AAT水平的能力。根据PK模型，预计在后续剂量后将继续积累，并在每三到四周给药约五到六次连续剂量后达到稳定状态。Inhibrx预测，该药物的销售额可能超过30亿美元，特别是在患有严重肺病的人中。赛诺菲研发主管Houman Ashrafian表示：“凭借我们在罕见疾病方面的专业知识和在免疫介导的呼吸系统疾病中日益增长的影响力，INBRX-101将补充我们在关键重点领域部署研发工作的方法，并满足服务不足的AATD患者的需求。AATD的明确生物学特性，加上高度未满足的需求和巨大的市场机会，也吸引了其他公司。正在研究几种策略[3]，包括基因治疗、诱导多能干细胞（iPSC）、基于基因编辑细胞的疗法以及靶向肝细胞内AAT聚合的小分子疗法。此外，自噬增强药物等被认为是潜在的治疗选择。多年来，基因疗法一直是很有前途的治疗策略。已经研究了使用两种病毒的替代疗法和非病毒方法。利用小鼠逆转录病毒的初始基因疗法在提高血清AAT水平方面显示出一定的疗效，但由于免疫相关的不良反应或有效性降低而面临挑战。使用人类慢病毒的第二代基因疗法在维持AAT增加方面显示出希望，但仅在小鼠模型中进行了测试，尚未转化为人类研究。最初，这些方法被认为只对肺气肿有效。尽管如此，最近对AATD小鼠的研究表明，可以同时消除Z基因表达并引入野生型AAT基因。这种方法导致了高水平的人类AAT治疗，并且Z蛋白在肝脏中的积累明显减少。然而，重要的是要注意，虽然这种减少是显着的，但不足以预防肝纤维化。最近基于CRISPR/Cas9系统的高效基因组编辑的出现为肝细胞中Z-AAT突变的明确基因校正开辟了新的策略，目前正在研究中。虽然基因编辑技术显示出有希望的治疗潜力，但在临床环境中使用之前，仍有一些重要问题需要解决。具体来说，需要进一步研究特异性递送至肝细胞和优化基因编辑效率以达到所需的生理效应。此外，还需要防止最近报道的脱靶诱变。已经发现了一组小分子，可以限制Z等位基因AAT聚合物的形成，并促进AATD iPSCs中AAT的分泌。这些分子与体内各分子一起具有稳定聚合过程的潜力。研究人员发现了一种肽，可以通过靶向特定的疏水区域来有效阻止突变的AAT-Z蛋白的聚合。然而，这种肽不会阻止蛋白质的分泌。相反，它促进了细胞内的降解。Inhibrx还有另外三个临床阶段的免疫肿瘤学候选药物和各种临床前候选药物，这些候选药物将被分拆成New Inhibrx。