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肿瘤
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南方医科大学
发文:发现
胃癌
治疗新策略
2024-04-08
·
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本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
胃癌(GC)
GC
)包含癌干细胞(CSCs)亚群,被认为是
肿瘤
发生和转移的主要因素。有必要阐明CSCs表型的分子机制,并开发新的
胃癌
生物标志物和治疗靶点。 4月4日,
南方医科大学
研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文,题为“POLQ inhibition attenuates the stemness and ferroptosis resistance in gastric cancer cells via downregulation of dihydroorotate dehydrogenase”。 本研究表明,
POLQ
抑制剂和铁死亡诱导剂的联合作用协同杀死
胃癌
CSCs,从而为
胃癌
治疗提供了一种新的策略。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06618-5#Sec24 研究背景 01
胃癌(GC)
GC
)是全球第五大
恶性肿瘤
和第四大
致死性癌症
,治疗策略包括手术、化疗或免疫治疗。然而,高比例的GC患者最终会复发,导致整体5年生存率仅为20-30%。
癌症
干细胞(CSCs)是一小群具有干细胞样特性的癌细胞,已被认为是
肿瘤
复发、转移和耐药的根源。因此,明确CSCs表型的分子机制,并开发新的
胃癌
生物标志物和治疗靶点非常迫切和必要。 铁死亡是一种由过度脂质过氧化引起的细胞死亡形式,最近成为一种重要的
肿瘤
抑制机制。
谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)
、铁死亡抑制蛋白1(FSP1)和
二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)
构成了铁死亡的三个主要防御系统。虽然癌细胞通常具有较高的ROS水平,这对于
肿瘤
进展至关重要,如迁移、增殖和生存,而CSCs被认为具有较低的ROS水平。最近研究报道,癌干细胞可以通过上调抗氧化反应来逃避铁死亡。 研究进展 02 研究人员评估了药理学POLQ抑制在
胃癌
细胞干性和铁死亡敏感性方面的治疗潜力。 证据表明,铁死亡通过限制癌细胞在血液中的生存来抑制转移。为了确定抑制POLQ是否可以通过增加铁死亡来减少转移负担,研究人员采用了尾静脉转移模型。在尾静脉注射后,小鼠被给予生理盐水、NVB或联合利普司他丁-1治疗。经过4周的治疗,NVB减少了MGC-803细胞的肺转移,利普司他丁-1有效地挽救了这一效果。因此,通过药理学抑制
POLQ
可能是一种潜在的策略,以通过使癌细胞对铁死亡敏感来对抗转移性疾病。 由于药物抑制
POLQ
会减弱
胃癌
细胞的干性,并使
胃癌
对铁死亡敏感,因此研究人员进一步研究了在体内联合使用
POLQ
抑制剂和铁死亡诱导剂治疗
胃癌
的治疗潜力。研究人员采用皮下异种移植模型和腹腔内成瘤模型进行了动物实验。 对于皮下异种移植模型,联合使用
POLQ
抑制剂和抑制
SLC7A11的铁死亡诱导剂柳氮磺吡啶
SLC7A11
的铁死亡诱导剂柳氮磺吡啶,协同抑制了MGC-803异
种移植瘤
的生长。 在
移植瘤
组织中,
NVB
和
柳氮磺吡啶
联合治疗显著抑制了
Ki67
和
DHODH
的表达,并增加了4HNE的表达,但对照组和单独使用
柳氮磺吡啶
治疗的
肿瘤
组织中没有这种现象。此外,
NVB
和
柳氮磺吡啶
联合治疗增加了
PTGS2
的mRNA表达。尽管差异没有统计学意义,但可以观察到,在NVB治疗的
肿瘤
组织中,干性标志物
CD24
和
CD44
的mRNA表达降低(P = 0.0687;P = 0.0796)。在所有这些动物研究中,药物治疗对动物体重没有显著影响,这表明该治疗在体内是可耐受的。 在腹腔内成瘤模型中,每只小鼠的右下腹腔内注射500万MGC-803细胞,经过两周的治疗后,联合使用
POLQ
抑制剂和
柳氮磺吡啶
治疗降低了腹腔侵袭。 总之,研究结果表明,
POLQ
抑制剂和
柳氮磺吡啶
联合使用是一种潜在的治疗
胃癌
的药物。
柳氮磺吡啶
联合抑制
POLQ
有效促进
胃癌
的治疗 研究结论 03 总之,本研究结果确定了一种通过调节E2F4-DHODH轴的POLQ介导的干性和铁死亡防御机制。这项工作表明,
POLQ
抑制剂和铁死亡诱导剂的联合作用协同杀死
胃癌
CSCs,从而为
胃癌
提供了一种新的治疗策略。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41419-024-06618-5#Sec24 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
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机构
南方医科大学
适应症
肿瘤
胃癌
靶点
GcMAF
POLQ
GPX4
[+6]
药物
柳氮磺吡啶
长春瑞滨双酒石酸盐
标准版
¥
16800
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