MAdCAM-1，下一个FIC药物的关键靶点

2024-02-10

并购临床结果引进/卖出临床研究免疫疗法

PREFACE前言MAdCAM-1（粘膜血管地址素细胞粘附分子1）是一种内皮细胞粘附分子，在免疫系统中发挥关键作用。它主要存在于肠道黏膜血管内皮细胞表面，可以结合免疫细胞表面的α4β7整合素，从而促使免疫细胞（如淋巴细胞）定向迁移到肠道黏膜，介导炎症反应。关于MAdCAM-1靶点的研究在免疫学和炎症性肠病领域具有重要意义。MAdCAM-1的结构和域结构示意图（https://www.proteinatlas.org）01MAdCAM-1靶点与疾病研究1. MAdCAM-1与肠粘膜炎症MAdCAM-1在肠粘膜和肠相关淋巴组织的内皮细胞中选择性表达。MAdCAM-1可以结合表达其配体整合素α4β的淋巴细胞，促使肠道相关淋巴细胞归巢至正常胃肠道和炎症部位。在炎症性肠病（IBD）治疗领域，针对MAdCAM-1的研究已经取得一些进展。一些药物已经针对MAdCAM-1进行了设计，用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病。这些药物通过抑制MAdCAM-1与α4β7整合素的结合，从而减少免疫细胞对肠道黏膜的定向迁移，从而减轻炎症性肠病的症状。2. MAdCAM-1与肠道免疫调节此外，研究人员也在探索MAdCAM-1在肠道免疫调节中的作用，并进一步挖掘与其他疾病（如自身免疫性疾病和肠道肿瘤）的关联，对MAdCAM-1的深入研究有望为相关疾病的治疗提供新的靶点和治疗方法。如Fidelle等研究表明，在接受抗生素治疗的小鼠的肠道中，肠梭菌会下调MAdCAM-1的表达水平。然而MAdCAM-1是整合素α4β7的配体，有助于在肠道内浸润Treg 17 细胞，这会导致Treg 17细胞转运至肿瘤和肿瘤引流淋巴结，从而损害免疫检查点阻断治疗。高表达MAdCAM-1的肠道内皮细胞招募α4β7+的Treg17细胞浸润（来源doi:10.1126/science.abo2296）随着对MAdCAM-1的进一步研究，我们有望更深入地了解其在免疫系统中的作用，并为相关疾病的治疗带来新的突破。 02MAdCAM-1靶点相关临床药物随着对MAdCAM-1的进一步研究，我们有望更深入地了解其在免疫系统中的作用，并为相关疾病的治疗带来新的突破。临床药物目前，已经有一些针对MAdCAM-1的靶向药物正处于临床前研发阶段，用于治疗多种疾病，包括类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性疾病。1.维得利珠单抗（Vedolizumab）维得利珠单抗是一种抗体药物，可特异性地抑制MAdCAM-1与α4β7整合素的结合，从而阻止免疫细胞定向迁移到肠道黏膜，缓解炎症性肠病的症状。Timothy Springer教授于1993年创立LeukoSite，成功研发出维得利珠单抗。后LeukoSite公司于1999年被Millennium以6.35亿美元收购，该药物并最终由武田制药开发上市（2008年武田收购Millennium）。2014年5月20日，美国FDA批准维多珠单抗用于治疗中重度溃疡性结肠炎和克罗恩病。一周后，维多珠单抗也获得欧洲FDA批准，委托用于相同的适应症。当一种或多种标准疗法（如皮质类固醇、免疫调节剂或肿瘤坏死因子阻断药物）无法获得充分的治疗效果，推荐使用维多珠单抗。成人主要在肠道脉管系统和肠道相关的次级淋巴器官中表达MAdCAM-1，在炎症性肠病患者中，MAdCAM-1高表达。MAdCAM-1虽也由其它少数组织表达，但水平较低。因此，α4β7和MAdCAM-1之间的相互作用对肠道具有高度特异性，维得利珠单抗不会影响胃肠道外组织中的免疫细胞运输，因此是现有的较安全的生物制剂。在III期试验中，维多珠单抗已被证明是有效和安全的。2.SHP647（Ontamalimab，PF-00547659）SHP647是由辉瑞研发的针对内皮细胞上的MAdCAM-1的全人单克隆抗体，具有高亲和力和选择性，可阻止α4β7+淋巴细胞与胃肠道高内皮微静脉中MAdCAM-1表达位点的结合。SHP647不与细胞间粘附分子-1或血管细胞粘附分子-1结合，因此不会影响中枢神经系统中的淋巴细胞归巢和免疫监视。并且根据已有研究，SHP647可以在体外抑制表达α4β的细胞与MAdCAM-1的粘附。目前，SHP647正在开发用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩（CD）。在针对UC和CD的II期研究中，SHP647的耐受性良好。在一项针对中重度UC患者的临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，SHP647表现出良好的耐受性和良好的安全性。评估 SHP647 对 UC 和 CD 的有效性和安全性的III期研究正在进行中。SUMMARY小结此外，还有其他一些药物处于研究和临床试验阶段，以探索其针对MAdCAM-1的疗效，而这些药物的研究可能会为未来的炎症性疾病治疗提供更多选择。总的来说，MAdCAM-1的靶向药物及相关研究正朝着为治疗炎症性疾病，尤其是免疫相关肠道疾病，提供更有效的治疗方法迈进。相关产品链接ACROBiosystems 百普赛斯为助力炎症性肠病（IBD）药物发展，针对Integrin α4β7重要配体，溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 重要靶点MAdCAM-1开发了高品质抗体药物开发工具MAdCAM-1重组蛋白，高纯度经SEC-MALS、SDS-PAGE验证＞95%，高生物活性经SPR、ELISA验证，产品多标签，生物素标记，批间一致性高，适用于免疫、抗体筛选、CMC质控放行等。除MAdCAM-1蛋白外，ACROBiosystems百普赛斯采用竞争ELISA方法，建立了抑制剂筛选平台，利用独特的生物素化MAdCAM-1 蛋白，开发了高质量Integrin α4β7 : MAdCAM-1 [Biotinylated] 抑制剂筛选试剂盒，可用于前期筛选以及QC质控放行。点击文章底部“阅读原文”获取产品链接参考文献[1] Arihiro S, Ohtani H, Suzuki M, et al. Differential expression of mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) in ulcerative colitis and Crohn's disease. Pathol Int. 2002;52(5-6):367-374.[2] Fidelle M, Rauber C, Alves Costa Silva C, et al. A microbiota-modulated checkpoint directs 5immunosuppressive intestinal T cells into cancers. Science. 2023;380(6649):eabo2296.[3] Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2017;66(5):839-851.[4]Singh, Harmanjit et al.“Vedolizumab: A novel anti-integrin drug for treatment of inflammatory bowel disease.”Journal of natural science, biology, and medicine vol. 7,1 (2016): 4-9.[5] Allocca M, Gilardi D, Fiorino G, et al. PF-00547659 for the treatment of Crohn's disease and ulcerative colitis. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(7):623-629.[6] Reinisch W, Hung K, Hassan-Zahraee M, Cataldi F. Targeting Endothelial Ligands: ICAM-1/alicaforsen, MAdCAM-1. J Crohns Colitis. 2018;12(suppl_2):S669-S677.[7]Jairath, Vipul et al.“Alicaforsen for the treatment of inflammatory bowel disease.”Expert opinion on investigational drugs vol. 26,8 (2017): 991-997.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓