治疗老疾病的老药物也有春天。

2024-04-03

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考PD-1/L1抑制剂单枪匹马，这些年来虽说是战果累累，但许多时候也需要帮手，所以各位才会在奇点糕这里看到形形色色的免疫联合治疗方案。要说当前成果比较多的联合方案，那由PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂组成的“双免疫方案”肯定得有个提名，在非小细胞肺癌、肝癌、黑色素瘤等多个抗癌战场上，都能见到双免疫方案的身影。但不得不说，双免疫方案的优缺点都十分鲜明，相对单药治疗更高的客观缓解率（ORR），往往伴随着更显著的治疗副作用，相应的停药和减量也十分普遍。该怎么帮双免疫方案减毒增效，让它们得到更广泛的使用呢？答案是，再找个“第三方”药物：近日在Cancer Cell期刊上，美国休斯顿卫理公会癌症中心/康奈尔医学院鲁勇、中国医学科学院苏州系统医学研究所薛刚等海内外华人学者共同发表的一项最新研究成果，就找到了助力双免疫方案的候选药物——抗麻风药物氯法齐明[1]。研究显示，氯法齐明可激活CD8+T细胞内的转化因子E2F1，帮助CD8+T细胞破解免疫耐药，还可调节致病性CD4+Th17细胞以减轻结肠炎、神经毒性等免疫相关不良事件（irAEs）；在与双免疫方案联合使用时，氯法齐明减轻irAEs的作用明显优于激素处理或免疫治疗药物减量，还能同时增强免疫治疗的效果，属实是个靠谱的好帮手。论文核心内容总结麻风病，对大多数人来说应该都显得非常遥远，随着行之有效的防治工作，我国的麻风病患病率正不断下降，许多曾经的麻风村也和这种曾经令人色变的疾病一起慢慢走入历史，如果不是早些年看过《岛》这本小说，奇点糕可能都不会深深了解人类抗击麻风病的故事。而作为世卫组织推荐的权威抗麻风三联疗法用药之一，氯法齐明却并不像要谢幕的样子，由于它同时具有抗菌（如导致麻风病的麻风分枝杆菌）和抗炎的双重功效[2]，近年来一直有研究者在探索它“老药新用”的潜力，比如2021年港大团队在《自然》发表的氯法齐明广谱抑制冠状病毒研究[3]，而与炎症关系密切的癌症，也是相关探索的重点方向[4]。不过在这次研究里，研究者们也不至于一开始就想到用氯法齐明来帮助双免疫方案，将它挑出来的方法仍然是药物库筛选：研究者们用结直肠癌细胞系（MC38细胞）构建器官型肿瘤球状体（OTS），以双免疫方案处理肿瘤（可获得部分应答），再在纳入约3000种药物的FDA批准药物数据库中，筛选可增敏免疫治疗并减轻irAEs严重程度的候选药物。研究筛选氯法齐明的过程在结直肠癌细胞系构建的OTS中，氯法齐明增敏双免疫方案的效果最好（在其它多种癌细胞形成的OTS中也有增效性），在肿瘤模型小鼠身上，它也能助力双免疫方案有效根除多种免疫微环境“冷肿瘤”、大幅延长小鼠无瘤生存期和总生存时间，而且在有着“抗炎/免疫调节”属性，可能限制irAEs的数据库药物中，氯法齐明是唯一能增敏免疫治疗的药物。实验还显示，氯法齐明治疗可显著减轻结肠炎、自身免疫性脑炎、心肌炎等多种常见且可能致命的irAEs严重程度，这同样是肿瘤模型小鼠生存率提高的关键。而与临床当前常用于缓解irAEs的糖皮质激素处理或药物减量（主要是CTLA-4抑制剂减量）相比，氯法齐明对irAEs的缓和作用，并不会以抑癌效果下降为代价，小鼠肿瘤生长仍可被显著抑制。氯法齐明缓解irAEs的效果优于其它策略，那么下一个问题就显而易见了：氯法齐明助力双免疫方案的作用机制是什么呢？单细胞RNA测序显示，氯法齐明增敏双免疫方案的关键，是它能影响CD8+T细胞在肿瘤环境中的细胞命运，使具有溶瘤效应和早期记忆特征的CD8+T细胞占据多数。氯法齐明对CD8+T细胞的这种影响，是因为它能激活转录因子T2F1，使T2F1结合到转录因子TCF7启动子区域，将其激活以发挥调节作用；氯法齐明缓解双免疫方案irAEs的效果同样与TCF7激活有关，只是直接调控的对象换成了CD4+Th17细胞。氯法齐明通过激活转录因子T2F1，对双免疫方案减毒增效总而言之，氯法齐明有望成为双免疫方案在临床实践中的好伙伴，而且从治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的经验来看，氯法齐明长期使用的耐受性也比较好，所以研究者们正在计划开展一项早期临床研究，评估氯法齐明联合双免疫方案治疗多种晚期实体瘤的疗效和安全性，期待捷报能够早日传来~参考文献：[1]Xue G, Li X, Kalim M, et al. Clinical drug screening reveals clofazimine potentiates the efficacy while reducing the toxicity of anti-PD-1 and CTLA-4 immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2024.[2]Cholo M C, Steel H C, Fourie P B, et al. Clofazimine: current status and future prospects[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2012, 67(2): 290-298.[3]Yuan S, Yin X, Meng X, et al. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2[J]. Nature, 2021, 593(7859): 418-423.[4]Xu J, Koval A, Katanaev V L. Clofazimine: A journey of a drug[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023, 167: 115539.本文作者丨谭硕