该研究验证了脂肪肝中由肝细胞衍生的EVs在结直肠癌肝转移过程中的重要作用,并进一步揭示了其具体分子机制,为日后结直肠癌肝转移的治疗提供了新的思路。 近期,美国西达赛奈医学中心的Ekihiro Seki研究团队发表了一项研究,发现脂肪肝不仅会对肝脏本身产生影响,还能通过释放细胞外囊泡(EVs)创造一种有利于结直肠癌转移的肝脏微环境。 研究发表在《细胞·代谢》上,华中科技大学同济医学院的汪志军及涂炜也是本文的共同第一作者[1]。
近年来有不少研究显示,脂肪肝增加了结直肠癌肝转移的发生风险,影响患者预后,但其背后的分子机制还不是很清楚。 结果发现,HFD增加了转移性肿瘤的数量和大小,同时,小鼠血清中的EVs数量也变多了。鉴于EVs能促进癌症生长,研究人员用HFD小鼠血清中的EVs处理MC38细胞,结果发现癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力的确变强了。 在人体中,研究人员同样观察到NAFLD患者血清中EVs的数量比健康人多的多。更重要的是,NAFLD患者血清中EVs也可以促进HCT116细胞的生长、迁移和侵袭。由于血清中的EVs也包含肝脏来源的EVs,而脂肪肝又可以产生EVs,因此研究人员猜想脂肪肝产生的EVs是促进转移性肿瘤生长的关键。 为了验证这一猜想,研究人员在原代肝细胞和Huh7细胞系中加入了棕榈酸(PA),在PA刺激下,肝细胞产生了更多的EVs。这些EVs可被结直肠癌细胞(MC38和HCT116细胞)吸收。吸收EVs后,结直肠癌细胞的侵袭性变强了。总之,以上结果提示,脂肪肝来源的EVs会加速肝脏转移性肿瘤的生长。 接下来,研究人员分析了EVs的组成,通过miRNA PCR定量分析发现,miR-103、miR-25和miR-92a这三种miRNA在肝脏来源的EVs中表达特别丰富。当研究人员用这三个miRNA处理MC38和HCT116细胞后,这些癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力都会增加。
随后,研究人员又寻找了这三个miRNA的直接靶标,利用多种目标基因预测算法,研究人员发现了与这三个miRNA有关的抑癌基因,LATS2。LATS2也是促癌YAP信号的负调控因子,当用这三个miRNAs处理结直肠癌细胞时,LATS2的表达明显降低,而YAP蛋白的表达则明显增加。这一现象在HFD小鼠模型中也得到了证实。 最后,研究人员在人类伴有脂肪肝的结直肠癌肝转移患者中也观察到类似机制。总之,该研究验证了脂肪肝中由肝细胞衍生的EVs在结直肠癌肝转移过程中的重要作用,并进一步揭示了其具体分子机制,为日后结直肠癌肝转移的治疗提供了新的思路。 [1]Wang Z, Kim SY, Tu W, Kim J, Xu A, Yang YM, Matsuda M, Reolizo L, Tsuchiya T, Billet S, Gangi A, Noureddin M, Falk BA, Kim S, Fan W, Tighiouart M, You S, Lewis MS, Pandol SJ, Di Vizio D, Merchant A, Posadas EM, Bhowmick NA, Lu SC, Seki E. Extracellular vesicles in fatty liver promote a metastatic tumor microenvironment. Cell Metab. 2023 May 9:S1550-4131(23)00140-7. doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.013.