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Nature子刊|
复旦大学
束敏峰:合作揭示溶瘤病毒耐药的关键分子机理及其干预策略
2024-01-16
·
生物谷
免疫疗法
信使RNA
基因疗法
恶性胶质瘤(Malignant glioma)
是中枢神经系统最常见且最致命的
原发性脑肿瘤
。目前,
胶质瘤
患者的标准治疗方案仅限于手术切除和放化疗,中位生存期仅约14个月,预后极差。因此,寻找新的更有效的治疗策略和治疗靶点是
胶质瘤
临床治疗的迫切需求。溶瘤病毒疗法(Oncolytic Viral Therapy, OVT)是一种备受关注的新型
肿瘤
免疫治疗手段。溶瘤病毒(Oncolytic Virus, OVs)除了选择性感染裂解
肿瘤
细胞的直接溶瘤作用外,还可以介导病毒相关抗原和
肿瘤
新抗原的释放,最终激活机体抗
肿瘤
免疫实现杀伤
肿瘤
的效应。该疗法具有“免疫治疗”、“靶向治疗”、“基因治疗”三合一的特点,有望成为新一代抗癌利器。基于I型单纯疱疹病毒(Herpers Simplex Virus-1, HSV-1)骨架的
talimogene laherparepvec
(
T-VEC
;
Imlygic
)是第一款被美国FDA批准的用于治疗
晚期黑色素瘤
的溶瘤病毒药物。在此基础上,溶瘤单疱病毒(
oHSV
)已被应用于多种
肿瘤
,因其天然嗜神经性的特点,
神经胶质瘤
是其理想的
肿瘤
治疗模型。然而,
oHSV
的溶瘤活性不足及其耐药性是限制其广泛应用的主要瓶颈。揭示
oHSV
如何调节
肿瘤
微环境是阐明其耐药机制以及增强其溶瘤活性的核心所在。
胶质瘤
免疫微环境中浸润的免疫细胞主要为髓系细胞,中性粒细胞是其重要组分。中性粒细胞炎性死亡(NETosis)最早于2004年在
细菌感染
模型中被发现。后续研究发现
肿瘤
中NETosis发生与病人不良预后密切相关。然而,目前对于中性粒细胞炎性死亡的自身调控机制以及在
肿瘤
免疫治疗特别是溶瘤病毒疗法中的作用尚不清楚。m6A即RNA中腺苷酸(A)第六位N上发生的甲基化,是真核生物mRNA中丰度最高的表观转录修饰。
IGF2BP3
是胰岛素样生长因子-II mRNA结合蛋白(IGF2BPs, 包括IGF2BP1/2/3)家族的重要成员,是识别并结合靶RNA的m6A位点的特异性“reader”。然而,到目前为止,
IGF2BP3
在
胶质瘤
免疫微环境的作用和机制尚不清楚。2024年1月2日,复旦大学基础医学院药理学系、教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室、上海市病原微生物与感染前沿科学研究基地束敏峰团队,于期刊Nature Communications发表题为“Overcoming therapeutic resistance in oncolytic herpes virotherapy by targeting IGF2BP3-induced NETosis in malignant glioma”的论文,该研究揭示了溶瘤病毒耐药的关键分子机理及其干预策略。在该研究中,研究人员发现
恶性胶质瘤
中存在着
IGF2BP3
/MIB1/FTO正反馈信号轴,该轴能够激活m6A介导的
CSF3
释放,从而诱导NETosis,进而促进
胶质瘤
的生长。
oHSV
治疗会进一步激活IGF2BP3/
MIB1
/FTO轴,同时促进病毒自身复制。然而,该机制同时也诱导NETosis,最终导致治疗效果降低。通过单样本基因集富集分析,他们观察到
神经胶质瘤
中IGF2BP3的高丰度表达与浸润性中性粒细胞呈正相关。为了深入研究
IGF2BP3
对中性粒细胞功能的影响,研究人员建立了三种
胶质瘤
细胞与不同来源中性粒细胞的体外共培养模型。他们发现IGF2BP3以NETosis依赖的方式促进
胶质瘤
细胞的生长,而在
PAD4
-/-小鼠(NETosis缺失)的中性粒细胞中,该作用被消除。与体外实验一致,
IGF2BP3
过表达增强了野生型小鼠胶质瘤的生长,而在
PAD4
-/-小鼠中该作用显著降低,表明NETosis在
IGF2BP3
促进
肿瘤
生长中起着关键作用。为了深入探究
IGF2BP3
调控NETosis的机制,研究人员进行了mRNA测序分析,发现
IGF2BP3
/FTO以m6A依赖方式调控CSF3(中性粒细胞集落刺激因子),同时“reader”
IGF2BP3
通过调控“eraser”FTO蛋白降解上调了细胞总m6A水平。通过IGF2BP3 RNA测序和FTO质谱的双组学分析,研究人员找到了E3泛素连接酶MIB1。通过后续一系列实验,研究人员发现IGF2BP3/FTO通过m6A途径调控
MIB1
。体外共培养实验证实了IGF2BP3/
MIB1
/FTO轴对NETosis的调控作用。有意思的是,研究人员发现IGF2BP3过表达富集的多条通路与病毒
感染
相关,其中单纯
疱疹病毒感染
是最富集的通路。此外,对来自
oHSV感染
模型的mRNA-seq数据的分析显示,NETosis形成的途径被富集,表明
HSV感染
与IGF2BP3诱导的NETosis之间存在潜在的关联。后续实验表明,
oHSV
能够对
胶质瘤
细胞进行杀伤作用,但会通过上调IGF2BP3诱导NETosis,影响溶瘤病毒治疗效果。因此,研究人员试图寻找一种既能够抑制
IGF2BP3
表达又能促进
oHSV
复制的药物。通过一系列药物筛选,最终发现,
BET
抑制剂JQ1能够显著抑制
IGF2BP3
诱导的NETosis,并通过将
CDK9
/
RPB-1
复合物招募到HSV基因启动子来增强病毒复制。重要的是,该小分子抑制剂被证明能透过血脑屏障,为后续临床试验打下基础(图1)。图1. 靶向抑制
IGF2BP3
诱导的NETosis克服
恶性胶质瘤
对
oHSV
治疗的耐药性综上,该研究揭示了RNA m6A甲基化修饰的“reader”和“eraser”之间内在调控关系,阐明了NET形成的表观机理,发现了溶瘤病毒诱导的NETosis是阻碍其溶瘤潜能的关键检查点,并提出靶向NETosis作为克服溶瘤病毒治疗耐药性的全新策略。该论文的通讯作者为束敏峰(复旦大学基础医学院)和陈菊祥(
海军军医大学附属长海医院
神经外科),第一作者为复旦大学基础医学院2019级博士研究生代玮玮。注:文中插图源于 Nature Communications原文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-023-44576-2本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
复旦大学
海军军医大学附属长海医院
适应症
胶质瘤
脑癌
肿瘤
[+4]
靶点
IGF2BP3
G-CSF
MIB1
[+4]
药物
Talimogene laherparepvec
NV-1020
标准版
¥
16800
元/账号/年
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