Talimogene laherparepvec

摘要：癌症疫苗在肿瘤预防领域具有巨大潜力，尤其是在预防病毒相关癌症方面已取得显著成果 。本文全面综述了癌症疫苗的发展现状，包括肿瘤预防的多种策略、不同类型的肿瘤抗原（如肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原等）、疫苗平台（细胞、病毒/细菌、基因、肽等）、提高疫苗疗效的策略（如使用佐剂、优化递送系统和采用组合方法）以及用于临床前测试的模型（如致癌剂诱导的小鼠模型、基因工程小鼠模型等）。尽管癌症疫苗发展取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，未来研究需聚焦于精准识别高风险个体、深入理解早期病变的免疫反应并优化疫苗策略，以进一步降低全球癌症负担 。一、肿瘤预防的多种策略癌症预防策略多样，一级预防旨在避免人类接触致癌物，从而降低癌症发病率，但在实际生活中，致癌物质的接触在过去的大部分时间里呈上升趋势，直到 20 世纪 90 年代，由于男性吸烟率下降和工作场所致癌物的减少，癌症发病率才开始显著降低 。二级预防通过早期诊断和治疗来阻止肿瘤的进展；三级预防致力于限制肿瘤的扩散，比如通过预防性放疗和辅助药物治疗；四级预防则着重减少过度医疗带来的医源性损害 。“癌症拦截” 这一概念与二级预防类似，但更强调主动性 。此外，通过药物进行疾病预防的方式被称为化学预防，而通过免疫手段预防肿瘤的免疫预防，从本质上来说是化学预防的一部分，但因其独特的分子和细胞机制，通常被肿瘤免疫学家视为一种独立的预防形式 。二、肿瘤抗原的类型与应用癌症疫苗通过针对与恶性肿瘤相关的一种或多种抗原，激发免疫系统对癌细胞的免疫反应 。理想的肿瘤抗原被称为肿瘤抗原（oncoantigen），它在癌细胞中特异性或主要表达，对癌细胞的生存和增殖至关重要，且不会引发自身免疫反应 。肿瘤抗原传统上分为肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs） 。TAAs 是在肿瘤细胞中异常表达的非突变自身蛋白，如 HER2、hTERT 等；TSAs 则是仅在肿瘤细胞中表达的抗原，包括由突变或基因改变产生的新抗原以及癌病毒抗原 。针对 TAAs 的现成疫苗：TAAs 是最早在临床试验中进行测试的肿瘤抗原 。尽管 TAAs 不具有肿瘤特异性，但多项针对晚期癌症患者或用于三级预防的临床试验显示，它们在安全性和免疫原性方面有一定前景 。例如，HER2 是多种癌症的重要抗原，基于 TAAs 的疫苗在某些情况下能打破 T 细胞耐受性，激活 T 细胞反应 。然而，在大多数 III 期临床试验中，基于 TAAs 的疫苗未能显著改善晚期患者的预后 。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了一种用于治疗无症状或轻度症状转移性去势抵抗性前列腺癌的疫苗 sipuleucel - T 。不过，在预防方面，针对在癌前病变和肿瘤早期表达的 TAAs 开发的疫苗可能更具潜力 。比如，针对 MUC - 1 的疫苗在预防结肠癌的临床试验中取得了一定成果，可降低腺瘤的复发率 。针对癌症干细胞的抗原：癌症干细胞（CSCs）具有自我更新、多能性和耐药性等特点，是肿瘤发生和转移的关键因素 。针对 CSC 抗原的疫苗有望早期清除这些细胞，从而预防肿瘤的发生或转移 。研究人员已经发现了一些乳腺癌 CSC 表达的抗原，如 Cripto - 1 和 xCT，针对这些抗原开发的疫苗在临床前研究中显示出显著抑制转移形成的效果 。针对遗传性肿瘤的 TAAs 疫苗：对于具有遗传易感性的癌症患者，如林奇综合征患者，TAAs 疫苗也是一种有前景的预防策略 。通过对林奇综合征患者肿瘤的基因组分析，发现了一些常见的过表达 TAAs，并基于这些抗原开发了用于预防癌症的疫苗 。同样，针对携带 BRCA1/2 突变的高风险人群，也有相关疫苗正在研究中 。针对 TSAs 的个性化疫苗：新抗原是由肿瘤突变和基因改变产生的、在正常细胞中不存在的蛋白质序列，具有高度的肿瘤特异性，是理想的疫苗靶点 。大规模测序研究已鉴定出多种人类癌症中由单核苷酸变异（SNV）产生的新抗原，目前大多数抗癌疫苗临床试验都以这些新抗原为靶点。然而，只有不到 1% 的 SNV 具有免疫原性，这限制了仅基于此方法的疫苗疗效。因此，人们开始探索其他新抗原来源，如基因组重排、转座子元件、可变剪接变体和翻译后修饰产生的新抗原。新抗原主要用于开发个性化疫苗，多项 I/II 期临床试验证明了其安全性和免疫原性，部分在三级预防中显示出临床疗效。例如，在晚期肝细胞癌和胰腺癌的治疗中，新抗原疫苗联合其他疗法取得了一定效果。但在晚期转移性癌症的治疗中，新抗原疫苗的成功案例仍较少。三、癌症疫苗的平台与技术开发癌症疫苗的一个关键挑战是如何有效递送抗原以激发强大的免疫反应。根据制备方法，癌症疫苗平台主要分为四类：细胞 - 基于、病毒 / 细菌 - 基于、基因 - 基于和肽 - 基于疫苗（原文 Fig. 1，展示癌症疫苗的开发流程，包括从选择靶抗原到优化平台和递送系统，再到在临床前模型中评估疫苗疗效，帮助读者理解各类疫苗在整体开发过程中的位置和作用）。基于细胞的疫苗：这是早期开发抗癌疫苗的方法之一，包括直接使用的全肿瘤细胞疫苗和抗原呈递细胞（APC）介导的疫苗。全肿瘤细胞疫苗使用 “减毒” 的肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物，能刺激针对多种肿瘤抗原的免疫反应，但存在免疫原性降低和个体差异大等问题。APC 介导的疫苗，如树突状细胞（DC）疫苗，通过将 DC 与肿瘤抗原或肿瘤细胞裂解物共孵育，再回输到患者体内，引发针对癌细胞的靶向免疫反应。目前，只有 sipuleucel - T 这一种 DC - 基于疫苗获得 FDA 批准。基于病毒/细菌的疫苗：细菌 - 基于疫苗如卡介苗（BCG），最初用于预防结核病，现在也用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌。细菌及其衍生物含有能触发免疫反应的病原体相关分子模式（PAMPs），还可被修饰并携带肿瘤抗原。病毒 - 基于疫苗，如 talimogene laherparepvec（T - VEC），是一种经过基因改造的溶瘤单纯疱疹病毒，可用于治疗黑色素瘤。病毒样颗粒（VLP） - 基于疫苗在预防 HBV 和 HPV 感染及相关癌症方面非常有效，它能模拟病毒结构，高效刺激免疫系统，但在治疗已感染个体方面效果欠佳。基于基因的疫苗：基因 - 基于疫苗利用 DNA 或 RNA 来传递产生所选抗原的遗传指令。DNA 疫苗使用编码抗原和免疫刺激分子的细菌质粒，具有内在的佐剂性，但在人体临床试验中免疫原性较低。RNA 疫苗则通过体外转录合成 RNA，再封装在递送系统中。与 DNA 疫苗相比，RNA 疫苗只需进入细胞质就能翻译为蛋白质，具有更快更高效的抗原生产能力，且安全性较好，但可能需要多次免疫来诱导强烈的 B 细胞反应和持久的免疫记忆，目前尚无 FDA 批准的 RNA 癌症疫苗。基于肽的疫苗：肽 - 基于癌症疫苗由肿瘤抗原衍生的表位组成，根据其与 MHC 分子的结合特性，分为短肽和合成长肽（SLPs）。短肽易于合成且成本效益高，但可能无法充分激活 T 细胞；SLPs 可激活 CD8 细胞毒性 T 细胞和 CD4 辅助性 T 细胞，增强免疫反应，且可进行修饰以提高免疫原性。目前，尚无肽 - 基于癌症疫苗获得 FDA 批准，但针对多种癌症的相关疫苗正在进行临床试验。四、提高癌症疫苗疗效的策略肿瘤的免疫抑制微环境和抗原呈递下调会降低疫苗疗效，因此需要采取多种策略来增强疫苗的免疫原性。佐剂是增强疫苗免疫原性的重要手段之一，它可分为传统的配方（或 “储存库”）佐剂和生物免疫刺激佐剂 。储存库佐剂如矿物盐（明矾）和乳液，通过在注射部位形成储存库，捕获抗原并缓慢释放，诱导炎症反应，引发 T 细胞反应；生物免疫刺激佐剂则利用细胞因子（如 INFα、IFNγ 等）和 toll - 样受体（TLR）配体等增强疫苗疗效。免疫检查点抑制剂（ICIs），如针对程序性细胞死亡蛋白 - 1（PD - 1）及其配体（PDL - 1）或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 - 4（CTLA - 4）的抗体，与癌症疫苗同时使用时，也可作为佐剂，增强 T 细胞反应，减少免疫抑制细胞的影响，对抗肿瘤的免疫逃逸 。此外，一些疫苗平台本身具有内在佐剂特性，如含有 CpG 基序的 DNA 质粒和具有特定几何结构的 VLPs。将传统佐剂与具有内在佐剂特性的平台结合使用，可能会最大化癌症疫苗的治疗效果。除了佐剂，疫苗递送系统也对疫苗疗效有重要影响。例如，电穿孔技术不仅能增强细胞对 DNA 的摄取，还可通过局部组织损伤和刺激促炎细胞因子产生佐剂效应，但可能存在患者依从性的问题。将递送系统与免疫刺激佐剂相结合是提高癌症疫苗疗效的常见策略 ，如将 Montanide（起储存库作用）与 TLR 配体（增强 APC 刺激）结合使用。此外，将癌症疫苗与其他治疗方式（如化疗、放疗或 ICIs）联合应用，针对免疫反应和肿瘤微环境的不同方面进行干预，也有望提高疫苗的有效性（原文 Fig. 2，展示癌症疫苗的潜在作用机制，包括肿瘤进化、免疫抑制机制和疫苗诱导的效应机制，辅助读者理解提高疫苗疗效策略的作用原理）。五、癌症疫苗临床前研究的模型在癌症疫苗的开发过程中，临床前评估阶段至关重要，需要在可控的实验室环境中测试疫苗的疗效和安全性。目前使用的多种体内临床前小鼠模型各有优缺点，主要包括以下几种：致癌剂诱导的小鼠模型：通过让小鼠接触化学物质或生物毒素等致癌剂，模拟人类肿瘤的发生、发展过程，有助于研究癌症的发展和预防，以及免疫监视和免疫编辑机制。例如，4 - 硝基喹啉 1 - 氧化物（4 - NQO）诱导的小鼠癌症模型，为头颈部癌的预防研究提供了重要信息。然而，该模型使用致癌剂会导致大量 DNA 损伤，与大多数人类癌症的发生情况不完全相符。基因工程小鼠模型（GEMMs）：这类模型通过基因编辑模拟人类常见癌症的发生发展过程，可用于研究自发致癌的早期阶段，评估针对特定致癌驱动因子的疫苗效果，以及识别癌前病变中失调的分子通路，为新型免疫预防疫苗的开发提供依据。例如，在 KRAS 驱动的 GEMMs 中，针对 KRAS 的疫苗在预防胰腺癌发展方面展现出了潜力；MUC - 1 抗原在多种癌症的癌前病变中表达，基于 MUC - 1 的疫苗在 GEMM 结肠癌模型中也显示出了预防效果 。可移植肿瘤模型：包括同基因模型和异种移植模型。同基因模型是将小鼠肿瘤细胞接种到同基因背景的免疫健全小鼠中，广泛用于评估癌症疫苗在已建立和晚期肿瘤中的疗效和作用机制，但存在肿瘤生长部位非天然、缺乏器官特异性特征等问题。为解决这些问题，开发了同基因原位模型，将肿瘤细胞接种到相应的解剖部位 。异种移植模型则是将人类永生化癌细胞（细胞系来源的异种移植物，CDX）或患者的新鲜肿瘤片段（患者来源的异种移植物，PDX）移植到免疫缺陷小鼠中，能更好地捕捉人类癌症的复杂性，但研究抗癌疫苗时需要构建具有人源化免疫系统的小鼠 。替代模型：比较肿瘤学在抗癌疫苗开发中的作用：由于小鼠模型与人类在肿瘤异质性、微环境和免疫反应等方面存在差异，导致从小鼠研究到人类临床试验的转化成功率较低。因此，研究人员越来越关注伴侣动物（尤其是狗）作为替代模型。狗自然发生的肿瘤在许多方面与人类肿瘤相似，如自发发展、转移和复发，且具有相似的遗传和分子特征，能更准确地反映癌症的复杂性，对评估抗癌疫苗具有重要的预测价值 。例如，在狗身上进行的癌症预防疫苗试验（VACCS），以及针对黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤等癌症的免疫治疗研究，都为人类抗癌疫苗的开发提供了有价值的信息 。六、结论癌症疫苗的发展在预防病毒相关癌症方面取得了显著进展，如 HPV 和 HBV 疫苗分别有效降低了宫颈癌和肝癌的发病率，这充分展示了预防性疫苗在全球范围内降低癌症发病率的巨大潜力 。然而，癌症预防疫苗仍面临诸多挑战。首先，准确识别合适的肿瘤抗原以及确定具有遗传易感性或癌前病变的高风险个体仍是一大难题，而这对于成功开展预防性干预至关重要。其次，诱导针对肿瘤相关抗原的持久免疫记忆，以确保对未来癌症发展的长期保护，也是当前需要攻克的关键问题。此外，深入了解早期病变中的免疫环境，对于设计出能够有效阻止肿瘤进展的疫苗十分关键 。目前，包括病毒、VLP、细菌、DNA、mRNA 和肽等多种疫苗平台已被广泛探索用于癌症预防和治疗。VLP - 基于的疫苗在 HPV 预防方面表现出色，为利用免疫反应对抗癌症相关抗原提供了成功范例 。在临床前研究中，同基因、异种移植和 GEMMs 等模型对于理解疫苗如何引发免疫反应和预防肿瘤形成发挥了重要作用。此外，以犬类为代表的比较肿瘤学模型，因其能提供与临床相关的数据，在缩小临床前研究与人体试验之间的差距方面正逐渐受到重视 。尽管取得了这些有前景的进展，但要将疫苗的成功应用扩展到更多癌症类型，还需直面上述挑战。未来的研究应聚焦于改进高风险个体的识别方法，加深对早期病变免疫反应的理解，并优化疫苗策略以诱导更强有力且持久的免疫反应 。通过持续的研究和创新，有望借助有效的预防策略显著减轻全球癌症负担。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。