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2020年，我们曾探讨过欧洲为何仅有11种细胞和基因疗法获批。如今，四年多过去，这一数字已增至20种，几乎翻了一番。然而，这是否真的算得上是巨大的进步呢？反观美国市场，目前已有43种相关疗法获批。 不过，自2020年以来，欧洲药品管理局（EMA）在批准先进治疗药物（ATMPs）方面确实取得了显著进展，ATMPs是欧洲对细胞和基因疗法的监管称呼。最近的例子包括2024年2月Casgevy获得有条件上市许可，以及2024年7月Durveqtix获批。 尽管如此，欧洲似乎仍落后于美国。这背后的原因是什么？过去几年情况又如何演变？ 欧洲的细胞和基因疗法现状究竟如何？ 目前，欧洲有超过250项细胞和基因疗法的临床试验正在进行，但仅有20种疗法获批上市。实际上，共有27种疗法获得EMA批准，但其中7种已从市场撤回。 欧洲批准的先进治疗药物（ATMPs） 尽管从表面上看，这一批准数量似乎令人失望，但实际上，期望过早看到成果似乎有些操之过急——许多相关技术都是全新的，多年前的发现如今才刚刚进入市场。例如，2016年获批的Strimvelis研发耗时超过20年，而2009年获批的Chondrocelect从其开发商TiGenix成立到获批也花了9年时间。 Er-Kim的首席执行官（CEO）Cem Zorlular指出，必须认识到大多数基因疗法虽然效果显著，但成本高昂，主要用于解决棘手的未满足医疗需求。因此，决定个别治疗路径的最重要因素是未满足的患者需求。 “相比之下，在欧洲，非必要的基因疗法总是会失败，因为欧洲历来只接受在渐进式创新基础上的适度溢价，而且只有在有强有力的比较数据支持时才会接受。因此，对于那些患者病情可改善且已有成熟标准治疗方案的疾病，坚持使用基因疗法可能始终是一个无法启动的项目，或者只能以更低的价格实施。相反，对于那些基因疗法是唯一选择的疾病，这些疗法在欧洲往往表现良好。”Zorlular解释道。 如果时间跨度还不够令人望而却步，那么研发（R&D）过程也会迅速耗尽资金。大部分投资都用于满足监管机构设定的质量、安全性和有效性标准。这一步骤似乎是开发者面临的最大挑战之一。 事实上，当欧洲首次发布ATMPs的法规时，似乎监管机构和研究人员之间存在不同的理解。“2007年，欧盟出台了先进疗法的新法规，这又给研发增加了更多令人沮丧的年头。”Holoclar的开发者之一Graziella Pellegrini说，Holoclar是首批获得EMA批准的ATMPs之一。“似乎我们不得不一切从头开始。” 欧洲与美国、EMA与FDA的比较 EG 427的创始人兼董事总经理Phillippe Chambon指出，再生医学联盟的报告显示，欧洲和美国在细胞和基因疗法（CGT）公司的资金方面存在巨大差距。 “尽管欧洲有581家细胞和基因疗法开发商，而北美有1,230家，但欧洲的资金水平明显偏低。在2024年的前三个季度，美国的细胞和基因疗法公司获得了118亿美元的资金，几乎是欧洲筹集的20亿美元的六倍，相当于每个开发商的资金几乎是欧洲的三倍。” Chambon认为，这一资金差距反映了2023年的趋势，凸显了欧洲开发商在获取对这一领域创新和增长至关重要的资本方面所面临的持续挑战。“特别是从公开市场来看，这一差距更为明显，这也证实了在欧洲培育更多新的‘领军企业’的困难。”Chambon补充道。 在监管方面，两个框架都旨在平衡创新与安全性和有效性，但在术语、分类、监管互动、审批途径以及制造和商业化要求方面存在差异。 BioIVT细胞和基因疗法副总裁Parijat Jain表示：“这些差异显著影响了这些疗法的市场准入，欧盟通常有一个更详细的分类系统，与美国相比，可能对审批的要求更为严格，而美国则有更统一的报销政策，且与欧洲相比，管辖复杂性更少。” Er-Kim商业运营负责人Buse Baran也认为，两个机构的方法存在根本性差异。“欧盟的方法被视为更为谨慎，更注重长期风险评估以及在多样化监管环境中的协调。而美国则通过简化流程，特别是针对那些解决未满足医疗需求的疗法，促进更快的市场准入。” 尽管EMA正在努力为每个欧盟成员国集中审批，但每个国家都有自己的监管机构，这会延迟获批后的商业化进程。相比之下，FDA的流程要简单得多。 Chambon指出，EMA正在采取积极措施，在欧洲层面协调和简化监管流程，2022年采用的临床试验法规（CTA）就是一个显著的例子，它统一了审批程序。 然而，仍有很长的路要走。“这仍然是一个试图调和各成员国之间重大差异的集中渠道，而各成员国最终仍保留监管权。这种分散的方法对于细胞和基因疗法来说尤其成问题，这是一个仍然新兴且快速发展的领域，需要监管机构处于科学专业知识的前沿。”Chambon说。 值得庆幸的是，这种情况可能会有所改变，因为FDA和EMA正朝着未来更多的合作迈进。FDA生物制品评估与研究中心（CBER）主任Peter Marks强调了两个机构之间增加合作以简化创新疗法监管流程的潜力。他指出，两个机构之间正在进行的联合审查程序是一个重要的进步。 这种合作可以为其他国际监管机构树立榜样，创造统一标准和流程的机会。Marks还提出了建立全球注册表的想法，这可能简化并统一全球的监管工作，有望加速多个地区的疗法获批。对于细胞和基因疗法等新兴领域，这种合作尤其相关，全球统一的指导方针可以减轻公司的开发负担，同时确保患者安全和治疗效果。 如果监管工作如此复杂，为何还有这么多撤回？  回到顶部 对于细胞或基因疗法来说，进入市场似乎已经够复杂了，但事情并没有到此为止。由于安全问题，或者公司没有申请（并支付）在五年后续期市场授权，EMA仍然可以撤回市场申请。 这就是Glybera的情况，它是欧洲首个获批的基因疗法。其开发商uniQure在该疗法在欧洲商业失败以及进入美国市场困难后，决定不再续期其市场授权。由于目标市场非常小，且价格高达一百万欧元，它在2012年成为最昂贵的治疗方法，很难说服政府和私人保险公司为其买单。 事实上，在获批后，只有一个人接受了Glybera治疗。为其开具处方的医生Elisabeth Steinhagen-Thiessen与德国当局和保险公司进行了长时间的斗争，才让他们为治疗买单。在撤回后，剩下的三剂以每剂一欧元的价格提供给了患者。 细胞和基因疗法的一个巨大挑战是，它们通常针对的是影响极少数患者的疾病。“制药公司对罕见病这种无利可图的疾病兴趣不大。”Pellegrini评论道。 以Strimvelis为例，其目标疾病是一种罕见的遗传性免疫缺陷病（ADA-SCID），欧洲每年大约有14人，美国每年大约有12人被诊断出患有这种疾病。相比之下，Holoclar的情况要好一些，欧洲每年大约有1,000人符合资格——烧伤受害者失明但眼睛没有被严重破坏。然而，这离重磅炸弹药物还差得远。 也有例外，例如Amgen的Imlygic，这是一种2015年获批用于治疗晚期黑色素瘤的疗法，欧盟每年有超过56,000例新病例。 可以说，大多数撤回都是基于商业原因，而非安全问题。这表明，获得EMA批准并不能保证商业可行性——产品仍可能是一个经济失败。 欧洲细胞和基因疗法的未来是什么？  不幸的是，欧洲细胞和基因疗法的现状正促使一些欧洲公司优先考虑美国市场。“如果没有重大变化，欧盟成立的公司将继续将开发重点放在美国市场，并在那里寻求搬迁和大规模融资。这一趋势继续破坏了欧洲生物技术行业内的增长和成功循环，限制了其建立具有全球竞争力的生态系统潜力。”Chambon说。 Chambon还认为，将基因疗法仅视为罕见病的可行治疗手段这种当前的看法已经过时。“由于基因疗法历史上制造成本高昂，导致在欧洲医疗体系内定价面临挑战，基因疗法常常被误认为只适用于罕见病。”他认为，将广泛疾病和基因疗法结合起来或许是一个发展方向。 Zorlular也同意欧洲的思维方式需要改变。“欧洲的市场准入，以及在一定程度上其监管模式，旨在从有效性和成本效益的角度‘无过错’。其理念是避免‘浪费’资金在那些不能确定会奏效的事情上。创新和促进创新的一个共同原则是会存在一些风险和浪费。因此，欧盟应该寻求在其创新方法中促进更多的冒险精神。如果这种冒险精神的转变发生，可能会推动许多战术性的变化。” 为了跟上美国的步伐，欧洲需要做出改变，但欧洲是否准备好甚至愿意做出这些改变呢？还是会继续保持其更为谨慎的方法？只有时间才能揭晓。 参考资料：https://www.labiotech.eu/in-depth/cell-gene-therapy-europe/ 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

癌症疫苗是生物技术在肿瘤学领域中日益重要的一个方向，它利用人体免疫系统来对抗癌细胞。癌症疫苗大致可分为两类：预防性疫苗和治疗性疫苗。 预防性疫苗旨在通过预防可能致癌的感染来防止癌症发生。人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，如人乳头瘤病毒重组蛋白疫苗（Gardasil）和希瑞适（Cervaris），可预防导致宫颈癌、肛门癌和其他癌症的 HPV 毒株。 治疗性疫苗则是给已确诊癌症的患者使用。其目的是刺激免疫系统识别并攻击癌细胞。这些疫苗通常针对肿瘤相关抗原或患者特异性新抗原，训练免疫系统识别并摧毁恶性细胞。 癌症疫苗的开发涉及多种技术。在本文中，我们将概述疫苗如何成为攻克癌症的有效手段。 癌症疫苗及其多样的研发路径除了预防性和治疗性疫苗的区别外，癌症疫苗的研发还涉及许多不同的技术。肿瘤学涵盖了各种各样的肿瘤，对于黑色素瘤，mRNA 技术或许是有效的研发方向，但其他肿瘤对其反应可能不同。 mRNA 癌症疫苗：mRNA 疫苗将编码肿瘤特异性抗原的合成信使 RNA 输送到人体细胞内。这些细胞随后会产生抗原，促使免疫系统识别并攻击表达这些抗原的癌细胞。mRNA 疫苗通常针对新抗原（仅存在于肿瘤细胞中的独特突变），以引发特异性免疫反应。比如 Moderna 和默克公司的 mRNA - 4157/V940，这是一种个性化疫苗，最多可编码 34 种根据个体肿瘤特征定制的新抗原。它与帕博利珠单抗（Keytruda）联合使用，在 2b 期临床试验中，对黑色素瘤患者显示出良好的效果，降低了癌症复发风险。两家公司已于 2024 年 10 月启动了 3 期临床试验。另一个例子是 BioNTech 的 BNT111，自新冠疫情以来，BioNTech 在 mRNA 领域颇负盛名。BNT111 也专注于黑色素瘤治疗，最近达到了其 2 期临床试验的主要终点。mRNA 疫苗具有研发迅速和可定制的特点，能灵活针对多种癌症。它们已显示出强大的免疫原性和良好的安全性。不过，确保高效地将疫苗输送到靶细胞并实现持续的抗原表达仍是有待克服的难题。此外，肿瘤的高突变率也增加了合适抗原识别的难度。 DNA 癌症疫苗：DNA 疫苗将编码肿瘤抗原的质粒 DNA 导入宿主细胞，从而产生抗原并激活免疫系统。DNA 通过肌肉注射或皮内注射等多种方式导入人体。像电穿孔这样的先进技术，常被用于增强细胞对 DNA 的摄取，它利用短电脉冲使细胞膜更具渗透性。由 Nykode 和基因泰克（Genentech）共同开发的 VB10.NEO，可针对多达 20 种新抗原，目前正在进行针对实体瘤的 2 期试验。由于基因泰克决定终止合作，Nykode 将于 2025 年 1 月重新获得该候选疫苗的独家控制权。据 Nykode 称，基因泰克的终止通知 “未提及临床数据或与技术平台相关的内容”。Inovio Pharmaceuticals 也在开发 DNA 癌症疫苗，INO - 5401 目前正在针对携带 BRCA1 或 BRCA2 突变的癌症患者进行 1 期试验。DNA 疫苗稳定性好，可长期储存，还能编码多种抗原，有助于引发广泛的免疫反应。但和 mRNA 疫苗一样，高效递送仍是其面临的挑战。从理论上讲，它还存在整合到宿主基因组的风险，这就需要在设计和测试时格外谨慎。 基于肽的癌症疫苗：这类疫苗将与肿瘤相关抗原（TAAs）或肿瘤特异性抗原（TSAs）对应的特定肽引入人体。抗原呈递细胞（APCs），如树突状细胞，会处理这些肽，并通过主要组织相容性复合体（MHC）分子将其呈现在细胞表面。这一过程会激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）和辅助性 T 细胞，从而引发针对表达这些抗原的肿瘤细胞的靶向免疫反应。Immatics 公司为肾细胞癌开发的 IMA901 就是这类疫苗的一个例子。尽管它在早期显示出有希望的结果，并进入了 3 期临床试验，但最终未达到试验终点，未能获批。不过，还有其他有潜力的候选疫苗正在研发中。Mimivax 公司的 SurVaxM 目前正在进行多项临床试验，最初聚焦于胶质母细胞瘤，且已完成针对该适应症的 2 期研究。它针对的是存活素，这是一种在 95% 的胶质母细胞瘤和其他癌症中都存在的细胞存活蛋白。虽然基于肽的疫苗在肿瘤学领域尚未产生重大突破，但它们在实验性治疗中仍发挥着作用。目前的研究重点已转向将肽作为联合治疗策略的一部分，并利用新一代平台，如新抗原疫苗。该领域仍处于实验阶段，但在特定的细分应用或作为辅助治疗方面颇具前景。 病毒载体癌症疫苗：这类疫苗利用经过改造的病毒作为载体，将编码肿瘤抗原的遗传物质输送到宿主细胞中。感染宿主细胞后，病毒载体导入遗传物质，使宿主细胞表达肿瘤抗原。抗原的呈递会激活免疫系统，尤其是细胞毒性 T 淋巴细胞，使其识别并摧毁表达这些抗原的癌细胞。2015 年，安进公司的 T - VEC（Imlygic）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗转移性黑色素瘤。T - VEC 是一种经过工程改造的溶瘤单纯疱疹病毒 1 型（HSV - 1），它能在肿瘤细胞内选择性复制并裂解肿瘤细胞，同时表达粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF），以增强全身抗肿瘤免疫力。尽管在免疫功能低下的患者中，病毒载体疫苗存在病毒不受控制复制或引发不良免疫反应的风险，但它仍然是癌症疫苗开发的重点领域，目前的研究致力于提高其疗效和安全性。 基于细胞的癌症疫苗：基于细胞的疫苗是癌症免疫疗法中一种前景广阔且已取得成果的方法，它利用全细胞（自体或异体来源）来呈递肿瘤抗原，刺激靶向免疫反应。主要有两种类型：树突状细胞疫苗和全肿瘤细胞疫苗。树突状细胞（DCs）是抗原呈递细胞，从患者体内采集后，在体外加载肿瘤相关抗原，然后再回输到患者体内，旨在激活 T 细胞靶向并清除肿瘤细胞。全肿瘤细胞疫苗则使用经过辐照处理的肿瘤细胞，这些细胞经过工程改造后可分泌免疫刺激因子，如粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF），以增强对癌细胞的免疫反应。Dendreon 公司开发的 Sipuleucel - T（Provenge）是 FDA 批准的首个用于转移性去势抵抗性前列腺癌的自体树突状细胞疫苗。该疫苗采集患者的外周血单个核细胞，使其接触结合了前列腺酸性磷酸酶（PAP）和 GM - CSF 的融合蛋白（PA2024），激活后的细胞再回输到患者体内，旨在引发针对表达 PAP 的前列腺癌细胞的 T 细胞介导的免疫反应。不过，Dendreon 公司后来申请破产，Provenge 目前由三胞集团持有并继续供应。另一个候选疫苗是 Aduro Biotech 公司的 GVAX，它由经过基因改造、可分泌 GM - CSF 的辐照肿瘤细胞组成，能增强抗原呈递并刺激免疫反应。GVAX 的多种变体已针对多种癌症进行了研究，包括胰腺癌。最近的研究探索了将 GVAX 与免疫检查点抑制剂联合使用，以提高疗效。 挑战中前行，癌症疫苗前景光明开发癌症疫苗面临多方面的挑战。癌症在患者之间以及单个肿瘤内部都表现出显著的基因多样性，这使得确定通用的疫苗靶点变得复杂。这种多样性需要个性化的方法，才能有效地针对每个肿瘤独特的抗原情况。 肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性是另一个重大挑战。肿瘤微环境常常抑制免疫反应，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的检测。克服这种免疫抑制环境对癌症疫苗的疗效至关重要。 一些研发方法还需要大量资源。值得庆幸的是，肿瘤学仍然是生物技术领域吸引投资最多的领域之一。2024 年，癌症疫苗市场价值 121.4 亿美元，预计将以 17% 的复合年增长率增长，到 2032 年达到 425.8 亿美元。相比之下，更广泛的肿瘤治疗市场也在扩张，但复合年增长率略低。例如，全球肿瘤市场预计在 2023 年至 2028 年间，复合年增长率约为 12.0%。 此外，肿瘤免疫治疗（IO）领域在不断发展，癌症疫苗发挥着关键作用。2022 年，涉及癌症疫苗的临床试验数量增长了 17.4%。这得益于该领域有前景的创新成果，以及像 mRNA 这样的一些递送系统多年来积累的可信度。 人工智能（AI）在未来的癌症疫苗开发中也可能发挥重要作用。利用 AI 和机器学习有助于快速准确地预测新抗原，简化个性化疫苗的开发过程。 疫苗在联合治疗方面也有很大潜力。将癌症疫苗与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）结合使用，已显示出增强的抗肿瘤反应，表明联合治疗具有协同潜力。 此外，针对各种癌症的疫苗研究正在不断拓展，包括像胰腺癌和胶质母细胞瘤等传统上治疗难度较大的癌症。目前，人们也在努力开发针对致癌病毒和高危人群的预防性疫苗。 原文来源：The rise of cancer vaccines: A new era in immunotherapy 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。