Talimogene laherparepvec

癌症治疗的认知历程经历了从“细胞毒性导向”到“免疫原性导向”的重大转变。早期观点认为，化疗、放疗等疗法的疗效源于直接诱导肿瘤细胞凋亡，而肿瘤耐药则是凋亡缺陷克隆被达尔文选择的结果。这一“免疫无关”的框架主导了半个多世纪的抗癌药物研发，导致大量仅具细胞毒性但缺乏免疫激活能力的药物临床效果有限。     长期以来，癌症治疗的核心思路聚焦于“直接杀伤肿瘤细胞”，凋亡被视为调控性细胞死亡（RCD）的唯一核心形式。随着研究深入，学界逐渐认识到：RCD并非仅有凋亡一种形式，坏死性凋亡、焦亡、铁死亡等模态均能通过独特分子机制介导肿瘤细胞死亡。更重要的是，肿瘤细胞死亡的“质量”远比“数量”关键—部分RCD可释放免疫调节性损伤相关分子模式（DAMPs），激活适应性免疫应答，即示免疫原性细胞死亡（ICD）。而另一些死亡方式则因释放免疫抑制性分子或缺乏免疫刺激信号，无法引发长效抗肿瘤免疫。这一发现彻底重构了癌症治疗的核心逻辑：理想的抗癌疗法应同时实现“直接杀伤肿瘤细胞”与“激活宿主免疫监视”的双重目标。 一：多元化调控性细胞死亡（RCD）的分子机制与交叉调控 （一）主要RCD模态的核心分子特征 不同RCD模态通过独特的分子机制执行，且均具备靶向治疗潜力：     凋亡：分为内源性（依赖线粒体外模透化，MOMP）与外源性（依赖死亡受体介导的DISCs复合物）途径，最终均通过胱天蛋白酶（CASP3/7）介导细胞解体，传统上被认为是免疫沉默型死亡。     坏死性凋亡：在CASP8缺陷条件下，由RIPK1/RIPK3/MLKL复合物介导细胞膜穿孔，释放大量DAMPs，具有强免疫原性。     焦亡：依赖gasdermin家族蛋白（如GSDMD、GSDME）形成细胞膜孔道，可由炎症小体激活或CASP3介导，伴随IL-1β/IL-18释放，引发强烈炎症反应。     铁死亡：因谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）功能缺陷或半胱氨酸缺乏，导致多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）过氧化崩溃，其免疫原性依赖DAMPs释放效率。  （二）RCD模态的交叉调控网络 各RCD途径并非孤立存在，而是通过协同或拮抗形成复杂网络：     拮抗关系：例如胞质细胞色素c（CYCS）既促进凋亡，又通过抑制脂质过氧化阻断铁死亡。CASP8可通过切割RIPK1抑制坏死性凋亡。     协同关系：CASP8既能直接激活CASP3，又可通过切割BID启动内源性凋亡。铁死亡可通过脂噬、铁蛋白噬等自噬相关过程增强，而自噬又能通过清除损伤细胞器调控其他RCD模态的强度与免疫原性。 二：免疫原性细胞死亡（ICD）的分子机制与调控平衡 （一）ICD的核心特征：免疫刺激信号的有序释放 ICD的本质是肿瘤细胞死亡过程中免疫刺激型DAMPs与免疫抑制型DAMPs的平衡偏向免疫激活，其关键标志包括：     预死亡阶段：钙网蛋白（CALR）向细胞膜表面暴露，作为“吞噬我”信号促进树突状细胞（DC）吞噬。     死亡过程中：自噬依赖的ATP释放，通过P2RY2/P2RX7受体招募并激活DC。     死亡后：高迁移率族蛋白1（HMGB1）、annexinA1（ANXA1）释放，分别通过TLR4/AGER、FPR1受体强化DC成熟与抗原呈递。     类型I干扰素（IFN）信号激活：胞质双链DNA/RNA被CGAS/STING等模式识别受体（PRR）识别，启动固有免疫并招募效应T细胞。  （二）免疫抑制性DAMPs的反向调控作用 肿瘤细胞死亡过程中同时会释放免疫抑制性分子，削弱ICD效应：     腺苷：由CD39/CD73介导ATP降解产生，通过ADORA2A/B抑制CD8⁺T细胞功能。     磷脂酰丝氨酸（PS）：暴露于细胞膜表面，通过TAM受体（如MERTK）诱导巨噬细胞分泌IL-10，抑制抗原呈递。     前列腺素E2（PGE₂）：抑制DC成熟与CD8⁺T细胞效应功能，促进调节性T细胞（Treg）富集。     GPX4：铁死亡过程中释放的GPX4可结合DC表面ZP3，抑制DCglycolysis与抗原呈递能力。 三：靶向RCD与ICD的临床转化及挑战 （一）靶向经典RCD模态的临床应用     凋亡靶向：维奈克拉（venetoclax）等BCL2抑制剂已获批用于慢性淋巴细胞白血病，其疗效不仅源于诱导凋亡，更在于可激活类型IIFN信号，增强CD8⁺T细胞浸润。     坏死性凋亡靶向：RIPK3/MLKL在部分肿瘤中表观沉默，联合表观修饰剂与坏死性凋亡诱导剂可恢复其功能，协同ICB疗法。     铁死亡靶向：GPX4抑制剂、FSP1抑制剂在非小细胞肺癌、黑色素瘤模型中显示强效抗肿瘤活性，且对治疗耐药的“持续细胞”（persistercells）尤为敏感。     自噬调控：自噬对RCD的影响具有语境依赖性——既可通过清除损伤细胞器抑制凋亡，也可通过脂噬、铁蛋白噬增强铁死亡，临床需精准调控而非单纯抑制。 （二）ICD诱导剂的临床突破与联合策略 ICD诱导剂通过“杀伤肿瘤+激活免疫”双重作用实现长效疗效，代表性药物包括：     化疗药物：多柔比星、奥沙利铂等通过诱导ER应激、抑制转录启动ICD，与PD-1/PD-L1抑制剂协同增效。     抗体药物偶联物（ADC）：曲妥珠单抗-deruxtecan、belantamab mafodotin等通过释放载荷诱导ICD，临床数据显示其疗效与肿瘤微环境中DC激活相关。     溶瘤病毒/肽：Talimogene laherparepvec（T-VEC）、ruxotemitide（LTX-315）通过直接杀伤肿瘤并释放大量DAMPs，激活强效抗肿瘤免疫。 （三）临床转化的核心挑战     RCD途径的冗余性：肿瘤细胞常同时缺陷多种RCD模态，单一靶向易产生耐药。     生物标志物缺乏：缺乏可靠指标评估ICD诱导效率与免疫激活程度。     脱靶毒性：RCD相关分子（如BCL-XL、RIPK1）在正常组织中亦有功能，靶向治疗可能引发副作用。     肿瘤微环境异质性：部分肿瘤微环境存在严重免疫抑制，即使诱导ICD也难以激活有效免疫应答。 四：癌症治疗范式的革新方向 （一）从“细胞毒性”到“免疫原性增强”的药物研发     现代药物筛选已从“单纯杀伤肿瘤细胞”转向“筛选ICD诱导剂”，通过检测CALR暴露、ATP释放、类型IIFN激活等ICD标志物，优先选择兼具细胞毒性与免疫激活能力的化合物。AI辅助筛选技术可通过核仁浓缩、eIF2α磷酸化等特征快速识别潜在ICD诱导剂，显著提升研发效率。 （二）ICD放大器与增强剂的开发     ICD放大器不直接杀伤肿瘤细胞，而是通过促进免疫刺激型DAMPs释放（如增强自噬促进ATP分泌）或抑制免疫抑制型DAMPs（如CD39/CD73抑制剂阻断腺苷生成），增强ICD的免疫原性。ICD增强剂则通过激活DC的PRR信号（如TLR激动剂），提升DC对ICD信号的感知能力，强化抗原呈递与T细胞激活。 （三）联合治疗策略的优化 基于ICD的联合疗法已成为临床研究热点：     ICD诱导剂+ICB：化疗/放疗/ADC与PD-1/PD-L1抑制剂联合，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。     ICD诱导剂+ICD放大器：如奥沙利铂联合CD73抑制剂，同时诱导ICD与阻断腺苷抑制。     多模态RCD靶向：针对肿瘤RCD缺陷特征，联合凋亡与铁死亡诱导剂，克服单一途径耐药。 总结思考     综述构建了“细胞自主性死亡-免疫原性死亡-长效免疫应答”的完整理论框架，彻底颠覆了“以杀伤为核心”的传统治疗逻辑。未来癌症治疗的核心愿景是：将肿瘤细胞的死亡转化为“原位疫苗”，通过精准调控RCD模态，既直接清除肿瘤细胞，又激活机体对残留肿瘤细胞的免疫监视，最终实现“治疗即免疫接种”的长效控制。      当前需优先解决三大关键问题：开发ICD相关生物标志物以指导患者分层与疗效监测。建立免疫健全的临床前模型，避免低估药物的免疫原性效应。设计靶向递送系统，提升ICD诱导剂在肿瘤微环境的浓度，减少脱靶毒性。随着ICD机制的深入解析与相关药物的临床转化，癌症治疗正从“被动杀伤”迈向“主动免疫教育”的新时代。   Cancercell death: Cell-autonomous and immunogenic dimensions. Cancer Cell. 2025 Dec 31:S1535-6108(25)00539-2. doi: 10.1016/j.ccell.2025.12.005.

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是癌症治疗中一种很有前景的疗法。这些具有复制能力的病毒既能感染正常细胞也能感染肿瘤细胞，但它们在肿瘤细胞中选择性复制，从而引发抗肿瘤反应。基于单纯疱疹病毒（HSV）的首个获美国 FDA 批准的溶瘤病毒疗法 Imlygic 瘤内注射治疗黑色素瘤取得了成功，但其在深部或转移性肿瘤中的治疗效果仍有限。 为应对上述挑战，溶瘤病毒的全身给药，已成为改善难以触及的癌症临床疗效的主要研究方向；然而，此前的研究报告指出，溶瘤病毒全身给药存在一些问题，包括被预先存在的抗病毒中和抗体迅速清除以及潜在的全身毒性。尽管提高溶瘤病毒的剂量能够提升其向肿瘤的递送效率，但这也带来了潜在的全身毒性风险，可能导致严重的副作用甚至患者死亡。 因此，迫切需要开发一种能够增强溶瘤病毒向肿瘤的递送能力的同时降低给药剂量的平衡方法。 2026 年 1 月 16 日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波团队、浙江大学药学院平渊/陈宇轩团队、中国科学院过程工程研究所魏炜团队合作，在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Genetic engineering of systemically injectable oncolytic viruses for pyroptosis-accelerated cancer virotherapy 的研究论文。 该研究开发了一种可系统性注射的、肿瘤靶向的溶瘤病毒递送平台——iNV-GOV，该平台既能保护病毒颗粒免受免疫识别，又能引导其到达肿瘤部位，加速癌细胞焦亡，引发强大的抗肿瘤免疫反应。 这项技术将癌症病毒疗法、细胞膜包被技术、CAR 靶向和受控细胞焦亡巧妙地结合在一起，形成了一个强大的正反馈循环，不仅解决了病毒递送效率低和安全性差的问题，还极大地增强了抗肿瘤免疫效果，为治疗转移性癌症提供了一个非常有前景的新策略。 溶瘤病毒（OV）的全身性给药，受到预先存在的中和抗体以及肿瘤内生物利用度低的限制。 在这项最新研究中，研究团队开发了基因工程改造的、免疫兼容的细胞膜，其表达嵌合抗原受体（CAR）以被溶瘤病毒（OV），从而构建了一种肿瘤靶向的溶瘤病毒递送平台——iNV-GOV，该平台既能保护病毒颗粒免受免疫识别（细胞膜结构发挥“隐身衣”作用），又能引导其到达肿瘤部位（CAR 结构发挥“导航”作用）。 溶瘤病毒载荷在热休克启动子的控制下编码 N 端 gasdermin，这使得超声诱导的轻度热疗能够触发肿瘤特异性细胞焦亡，加速肿瘤溶解，并促进从溶解的肿瘤细胞中快速释放出溶瘤病毒，从而增强对邻近肿瘤细胞群的感染。经全身给药后，iNV-GOV 能够高效靶向并感染肿瘤细胞，在超声激活下诱导细胞焦亡，并在人源化小鼠的患者来源异种移植模型中引发强大的抗肿瘤免疫反应。整个过程引发了一个自我增强的“连锁反应”，形成持续的“焦亡-溶解-感染-杀伤”循环，从而放大治疗效果。 总体而言，这种可系统性注射、肿瘤靶向的溶瘤病毒平台，能够实现肿瘤内病毒的快速且持续增殖，为治疗多种癌症提供了一种很有前景的新策略。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s43018-025-01078-y 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味