This study is designed to establish the foundation for a new therapy for neurofibromatosis Type I (NF1)-related cutaneous neurofibromas (cNFs) by assessing the feasibility and efficacy of IMLYGIC in adults with NF1 and cNFs who desire local treatment of their cNF due to disfigurement, progression, pain, itching or other concerns. This is a single institutional Phase 1 study with a safety run-in to assess the feasibility and efficacy of IMLYGIC monotherapy in NF1 patients with cNFs. Each 28-day treatment cycle will be defined as intralesional administration of IMLYGIC administered on day 1 and 21 of Cycle 1 and days 7 and 21 for Cycles 2-4 for up to 4 cycles.

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

The Johns Hopkins University

[+1]

NCT06660810

/ Active, not recruiting临床2期IIT

Neoadjuvant Intralesional Injection of Talimogene Laherparepvec With Concurrent Preoperative Radiation in Patients With Locally Advanced Soft Tissue Sarcomas

The proposed study is designed to treat locally advanced soft tissue sarcoma (STS) subtypes with neoadjuvant talimogene laherparepvec (TVEC) and preoperative external beam radiation therapy (EBRT).

开始日期2025-03-03

申办/合作机构

University of Iowa

[+1]

NCT04065152

/ Unknown status临床2期IIT

Phase II Multicenter Study of Talimogene Laherparepvec in Classic or Endemic Kaposi Sarcoma - KAPVEC

Kaposi Sarcoma (KS) is a lymphangioproliferation associated with human herpes virus 8 (HHV8) promoted by immunosuppression. HIV-related KS and iatrogenic posttransplantation KS are treated by immune restoration, in association with local or systemic therapies as chemotherapies if required. Conversely in classic and endemic KS, the underlying relative immunosuppression cannot be directly targeted. Treatment is poorly codified, mostly based on surgery or radiotherapy for localized KS. Most aggressive forms with visceral involvement are treated with chemotherapies or interferon, which give at best 30-60% of transient responses and may not be well tolerated in elderly patients.
Talimogene laherparepvec is the first oncolytic immunotherapy approved by the FDA, in metastatic or unresectable melanoma with injectable nodal or cutaneous lesions. It is designed to induce tumor regression of injected lesions through direct lytic effects, and of uninjected lesions through induction of systemic antitumor immunity.
In Merkel cell carcinoma (MCC), another virus-induced tumor, treatment with PD-1/PD-L1 axis inhibitors have proven efficacy, thus providing a proof of principle that immunotherapy could be effective in virus-induced tumors. Two cases of metastatic MCC successfully treated with talimogene laherparepvec were recently reported, suggesting that talimogene laherparepvec may also be an effective therapeutic option. Considering the high immunogenicity of viral epitopes in KS tumors, the role of the immune evasion in the development of KS, and the cutaneous manifestations (>90% of patients) that can be easily injected, classic and endemic KS is a good tumor model to be targeted with talimogene laherparepvec. The main objective is to assess whether talimogene laherparepvec is clinically inactive (partial+complete response probability π0<10%) or truly active (partial+complete response probability π1>40%) in classic and endemic Kaposi sarcoma.

开始日期2021-01-01

申办/合作机构

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA

100 项与 Talimogene laherparepvec 相关的临床结果

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100 项与 Talimogene laherparepvec 相关的转化医学

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100 项与 Talimogene laherparepvec 相关的专利（医药）

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400

项与 Talimogene laherparepvec 相关的文献（医药）

2026-07-01·CLINICA CHIMICA ACTA

Efficacy of oncolytic viruses (OVs) in malignant tumor therapy: a review on its therapeutic aspects

Review

作者: Das, Subham ; Goswami, Himakshi Rekha ; Barman, Indrani ; Talukdar, Nayan

Despite the life-saving potential of mainstream cancer therapies like surgery, chemotherapy and radiation, the clinical effectiveness is often limited by systemic toxicity, a lack of specificity and the survival of resistant cancer stem cells. With a global cancer burden projected to exceed over 30 million new cases by 2050, oncolytic virotherapy has emerged as a significant development in cancer treatment. These viruses - either natural or genetically modified, selectively infect the cancer cells, replicate within them and destroy while sparing the healthy tissue. This review examines the therapeutic effectiveness and biological mechanisms of oncolytic viruses (OVs) as a modern approach to treating cancer aiming to discuss the engineered strategies that improve viral potency and safety, explore current clinical progress, and assess the potential of combination treatments. OVs mainly work through a two-pronged approach by direct killing or immunogenic cytolysis. By releasing tumor-specific antigens and pro-inflammatory signals, OVs change the cold tumor microenvironment into a hot one, drawing T-cells to attack both the main tumors and distant metastases. This review also explores key viral platforms, including the common viruses like the Adenovirus, Vaccinia virus, Herpes Simplex Virus (HSV-1) and Reovirus, across various cancers such as melanoma, glioblastoma and solid tumors. Clinical translation has advanced from anecdotal reports to over 250 active trials worldwide. While Imlygic remains a landmark FDA-approved treatment for melanoma, newer platforms like Delytact and H101 have received regional approvals. Key findings show that OVs are more effective when they are in synergy with immune checkpoint inhibitors like Pembrolizumab, that helps in achieving objective response rates (ORR) of up to 62% in advanced melanoma. However, challenges persist, including neutralization by host antibodies, physical barriers like high interstitial fluid pressure and scalability issues in manufacturing. Oncolytic virotherapy is now progressing to its next iteration, evolving from simple cytolytic agents to advanced programmable, biological platforms. Emerging trends, such as personalized neoantigen encoding and real-time monitoring with reporter genes, may help overcome existing delivery challenges. Integrating OVs with precision medicine and multimodal therapies is shaping the strategy for achieving durable clinical responses in the changing field of oncology.

2026-06-01·ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY

Evaluation of Talimogene Laherparepvec for the Treatment of Advanced Nonmelanoma Skin Cancers

Article

作者: Broman, K ; Beam, J ; Montgomery, K ; Rademacher, N ; Jiminez, V ; Slatton, J ; Bateni, S

Abstract:

Introduction:

Talimogene laherparepvec (T-VEC) is an intralesional, injectable oncolytic herpes virus that is FDA-approved to treat Stage III-IV melanoma. The utility of T-VEC for nonmelanoma skin cancers (NMSC), including Merkel cell carcinoma (MCC) and squamous cell carcinoma (SCC), as well as its use with concurrent immune therapy (IO), is poorly defined. The purpose of this study is to evaluate outcomes of T-VEC for MCC and SCC with and without concurrent immune therapy.

Methods:

This retrospective study included patients at a single institution with MCC or SCC and treated with T-VEC between May 2016 and May 2023. Abstracted cohort data were reported using descriptive statistics.

Results:

Ten MCC and three SCC patients were eligible. Four MCC patients and all three SCC patients received concurrent pembrolizumab. Overall, six patients achieved complete response (CR), one had partial response (PR), and six had progressive disease (PD). Of the six patients who achieved CR, two recurred at 8 and 56 months. Those without recurrence had a durable response at a median follow-up of 25 months.

Conclusions:

Our initial experience with a small, single-institution cohort demonstrated tumor response to intralesional T-VEC with or without immunotherapy in some patients with NMSC. Nearly 50% of participants had a complete response; two-thirds of responders remained relapse-free at the time of follow-up. Some observed responses are not attributable to T-VEC alone due to high usage rates of IO. Future work should expand to larger cohorts and focus on its use with and without immune therapy.

2026-03-01·Molecular therapy. Oncology

Safety and feasibility of talimogene laherparepvec in peritoneal surface malignancies: Results from the TEMPO trial

Article

作者: Lowe, Melissa ; Mettu, Niharika ; Moyer, Ashley ; Stewart, John H ; MacLaughlan, Shannon Diane ; Blazer, Dan G ; Bolch, Emily ; Levine, Edward A ; Niedzwiecki, Donna ; Moaven, Omeed ; Strickler, John H

Peritoneal surface malignancies (PSMs) remain a therapeutic challenge, particularly in patients with unresectable disease who cannot benefit from cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. The Talimogene Laherparepvec for the Treatment of Peritoneal Surface Malignancies (TEMPO) trial (NCT03663712) is the first phase 1, multicenter, open-label study to evaluate intraperitoneal (i.p.) administration of talimogene laherparepvec (T-VEC), an FDA-approved oncolytic virus, in this setting. Nineteen patients with unresectable PSMs from appendiceal, ovarian, small bowel, and peritoneal carcinomas were enrolled; 18 received treatment across three escalating dose cohorts (4 × 10⁶-4×10⁸ PFU). The primary endpoint was safety and tolerability, with secondary endpoints assessing viral kinetics and shedding, and an exploratory efficacy endpoint. T-VEC demonstrated a manageable safety profile, with gastrointestinal and systemic toxicities more frequent at higher doses but no dose-limiting toxicities; one case of grade 3 neutropenia was observed. Herpes simplex virus 1 (HSV-1) DNA exhibited a dose-dependent persistence pattern, peaking later in higher dose cohorts, while plasma and urine remained consistently negative, supporting biosafety. Clinically, one complete response and ten cases of stable disease (4-19 months) were observed, while six patients experienced progression. These findings establish the safety and feasibility of i.p. T-VEC for unresectable PSMs, demonstrate localized viral replication without systemic dissemination, and suggest preliminary signals of clinical activity warranting further investigation in larger, more diverse cohorts.

251

项与 Talimogene laherparepvec 相关的新闻（医药）

2026-06-09

·艺药荟

First-In-Class肿瘤药物创新的全球格局演变（下）

欢迎加入“艺药荟”知识星球，持续尊享学习资源! 经典阅读：【NO.4】新技术进展除了识别新的靶点外，治疗技术的发展还深刻地重塑了首创药物开发的格局(图6)。新兴的治疗方式，如细胞和基因疗法、抗体药物偶联物(ADC)、蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)和癌症疫苗，不仅拓宽了可靶向治疗的靶点范围，包括那些以前被认为"不可成药"的靶点，还克服了与传统小分子或单克隆抗体相关的药理学限制。与此同时，双特异性抗体和T细胞衔接器等治疗方式能够同时调节多种致癌或免疫途径，释放出单一疗法无法实现的协同效应。这种将特定治疗方式的能力与更深入的机制理解相结合，不仅扩大了治疗选择，还重新定义了临床可操作的范围。以下部分将探讨关键技术平台如何推动这一转变。图6 已获批的首创药物的技术平台。ADC:抗体药物偶联物，mAb:单克隆抗体，BsAb:双特异性抗体，OVs:溶瘤病毒 4.1 新技术让旧靶点重焕生机先前获批的药物靶点的复兴以及肿瘤学创新的持续发展与前沿平台的进步密切相关。这些进步并非引入新的靶点，而是依赖于改变治疗方式，为先前已验证的机制解锁差异化的药效学、组织穿透性和免疫作用。例如，CD19已通过三种不同的治疗方式成功实现靶向治疗:第一种嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法tisagenlecleucel，它对患者来源的T细胞进行重编程以消除表达CD19的恶性B细胞；第一种ADC疗法tyrantuximab，它通过与CD19结合将细胞毒性载荷选择性地传递给恶性B细胞；以及双特异性T细胞衔接器blinatumomab，它将T细胞上的CD3与B细胞上的CD19连接起来，以促进直接免疫突触介导的细胞毒性。由于这些成功案例，目前正在对其他靶向CD19的形式进行临床研究，如嵌合抗原受体自然杀伤(CAR-NK)细胞、放射免疫偶联物和三特异性抗体。通过改变靶点的作用方式，这些治疗方式带来了治疗优势，重塑了已确立的肿瘤学靶点的疗效、耐药模式和治疗适用性。细胞和基因疗法细胞和基因疗法(CGT)是一种变革性的治疗方法，它利用基因改造或细胞工程来实现精确且可能持久的疾病控制。在肿瘤学中，CGT能够实现高度个性化的干预，超越了传统的药理学调节。我们的分析确定了五种被归类为CGT产品的首创药物，包括两种分别靶向B细胞成熟抗原(BCMA)或CD19的CAR-T细胞疗法、一种利用干扰素α-2(IFNa2)的基因疗法、一种包含粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)的树突状细胞疫苗，以及一种靶向爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)的T细胞疗法。 CAR-T细胞疗法如靶向CD19的Kymriah(tisagenlecleucel)和靶向B细胞恶性肿瘤中BCMA的Abecma(idecabtagene vicleucel)在临床上的成功，凸显了CGT诱导长期缓解的潜力，在某些患者中甚至能实现持久治愈。与传统药物不同，这些疗法对免疫细胞进行重编程，使其寻找并清除癌细胞，同时保留免疫记忆和适应性反应能力。这些进展引发了对CGT的浓厚研究兴趣，特别是利用如成簇规律间隔短回文重复序列-CRISPR相关蛋白9(CRISPR-Cas9)等基因编辑工具来设计具有更高特异性和持久性的下一代免疫细胞。例如，旨在抵抗免疫抑制的PD-1敲除T细胞，以及通过主要组织相容性复合体(MHC)呈递靶向细胞内肿瘤抗原的T细胞受体(TCR)修饰的T细胞。随着我们对抗原逃逸机制的理解不断深入，它将越来越多地为CAR设计优化、肿瘤微环境适应以及合理的联合疗法提供依据，旨在提高缓解的持久性并扩大CGT的治疗范围。下一代细胞基因治疗(CGT)平台旨在提高疗效、持久性和可及性。其中一个方向是开发同种异体或"现成可用"的细胞疗法，这种疗法使用供体来源的免疫细胞来克服与自体产品相关的生产延迟和后勤挑战。同种异体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的早期临床研究，如CTX110，已显示出有前景的疗效，同时将生产时间从数周缩短至数天。其他创新包括使用旨在防止抗原逃逸的双靶点CAR-T细胞，以及使用分泌促炎细胞因子(如白细胞介素-12(IL-12))的CAR来改善对肿瘤微环境的浸润。除了CAR-T细胞，其他CGT模式也在拓展治疗领域。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法利用从肿瘤微环境中收获的多克隆T细胞，提供了一种应对抗原异质性和逃逸的有力策略。最近lifileucel的获批重新激发了人们对基于TIL产品的兴趣。治疗性癌症疫苗旨在刺激针对肿瘤特异性抗原的从头免疫反应，包括通过下一代测序鉴定并通过人工智能引导设计平台优化的个性化新抗原。这些通过树突状细胞、肽或核酸载体递送的疫苗正在早期和晚期癌症中进行研究。此外，递送细胞因子、溶瘤病毒或合成转基因的基因疗法作为重塑免疫反应和增强抗肿瘤疗效的补充方法也在不断发展。总之，这些模式凸显了CGT策略的日益多样性及其为广泛肿瘤类型提供具有临床意义选择的潜力。抗体药物偶联技术抗体药物偶联疗法(ADC)已成为一类强大的靶向疗法，它将单克隆抗体(mAb)的抗原特异性与细胞毒性药物的细胞杀伤效力结合起来。与传统化疗相比，这种模式旨在通过利用肿瘤相关表面抗原将细胞毒性药物直接递送至癌细胞，从而在将全身毒性降至最低的同时最大化治疗效果。通过这种设计，ADC将生物制品的药理精准性与化疗药物的细胞杀伤效率结合起来，为癌症治疗提供了一个高度模块化且可调的平台。从机制上讲，ADC由三个基本组件组成:(1)一种选择性结合肿瘤特异性或过表达表面抗原的抗体，从而实现对恶性细胞的选择性识别；(2)一种化学连接子，它在血液中保持稳定循环，同时允许在被内化后实现可控的药物释放；(3)一种强效细胞毒性载荷——通常是一种破坏微管的药物或一种DNA损伤药物——在细胞内释放后发挥致死作用。抗原结合后，ADC经历受体介导的内吞作用，并被转运至溶酶体区室，在那里连接子被降解，载荷被释放以发挥其细胞毒性作用。在同类首创(FIC)领域，11种ADC已被批准作为同类首创疗法，每种疗法都引入了针对不同靶点(包括人表皮生长因子受体2(HER2)、滋养层细胞表面抗原2(TROP2)、表皮生长因子受体(EGFR)、Nectin-4、B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19、CD30和CD22)的新型抗原-载荷组合，涵盖实体瘤和血液系统恶性肿瘤。尽管ADC具有临床前景，但实现良好的治疗指数仍是ADC开发中的核心挑战。早期一代的ADC受到药物过早释放、异质偶联谱和脱靶毒性的限制，主要原因是连接子化学不稳定和载荷非特异性分布。最近的技术进步解决了这些限制。开发对肿瘤特异性条件(如低pH和蛋白酶活性)有反应的可裂解连接子，使得细胞内药物释放更加精确，而位点特异性偶联技术——如工程化半胱氨酸残基或酶促方法——提高了药物与抗体比率(DAR)的均匀性、药代动力学和产品一致性。这些创新共同提高了下一代ADC的稳定性、临床耐受性和治疗指数，为肿瘤学中更广泛的应用和合理联合策略铺平了道路。截至2024年12月，16种ADC已获得全球监管批准，新一代药物显示出更好的安全性和更强的抗肿瘤活性。然而，ADC的长期安全性和有效性仍受到若干挑战的限制。诸如抗原下调、药物外排改变和ADC内化受损等耐药机制，持续影响着持续的治疗效果。由于健康组织中低水平的抗原表达导致的脱靶毒性是一个关键的安全问题。新兴策略聚焦于具有新作用机制的下一代payload，如拓扑异构酶抑制剂和免疫刺激剂，以及能提高血浆稳定性和肿瘤选择性释放的连接子化学。需要双抗原识别的双特异性ADC也在探索中，以提高肿瘤选择性并最小化毒性。其他创新包括对肿瘤特异性酶活性或酸性微环境有反应的条件激活ADC，以及生物标志物引导的患者选择，以提高治疗精度。此外，联合治疗方法，如将ADC与免疫检查点抑制剂或肿瘤微环境调节剂联合使用，正在研究中，以增强治疗反应并克服耐药性。总体而言，这些进展旨在将ADC重塑为精准肿瘤学不断扩大的武器库中更具选择性、效力和多功能性的工具。蛋白酶靶向嵌合体技术蛋白酶靶向嵌合体(PROTAC)技术代表了靶向蛋白降解(TPD)的范式转变，提供了一种不同于传统基于占据的抑制机制。PROTAC不是短暂阻断蛋白活性，而是通过劫持泛素-蛋白酶体系统(UPS)催化疾病相关蛋白的降解。这种事件驱动的药理学具有几个优点，包括持续的靶点抑制、减轻由于蛋白重新激活引起的耐药性，以及能够作用于以前难以成药的靶点，如转录因子和支架蛋白。从机制上讲，PROTAC由三个部分组成:(1)与靶蛋白结合的配体，(2)在空间上定向两个功能域的连接子，以及(3)招募E3泛素连接酶的配体。一旦内化，PROTAC同时结合靶蛋白和E3连接酶，形成促进泛素化和随后蛋白酶体降解的三元复合物。至关重要的是，PROTAC以亚化学计量的方式起作用——单个分子可以触发多个蛋白拷贝的降解——从而在较低剂量下产生持久效果，并可能降低脱靶毒性。最近的技术进步加速了针对经过充分验证的致癌驱动因子的PROTAC的临床开发，如激素受体(如雄激素受体、雌激素受体)和激酶(如BTK、CDK、BCR-ABL和KRAS)。这些蛋白中的许多容易发生耐药突变，从而降低抑制剂结合或触发通路重新激活。与依赖持续占据来抑制活性的传统小分子抑制剂不同，PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统实现靶蛋白的完全降解，从而克服基于突变的耐药性并实现更深层次的通路抑制。除了激酶信号传导，PROTAC正在针对以前难以接近的靶点进行探索，如MYC和信号转导和转录激活因子3(STAT3)，它们是癌症进展中关键的致癌转录因子，但缺乏经典的结合口袋。诸如设计用于同时降解两种致癌蛋白的双靶向PRO-TAC等创新正在探索中，以解决通路冗余并进一步降低耐药性。然而，重大挑战依然存在。PROTAC相对较大的尺寸和结构复杂性阻碍了它们的膜通透性和口服生物利用度。药物化学方面的努力，特别是在连接子优化和支架工程方面，正在改善药代动力学和组织穿透力。另一个瓶颈在于E3连接酶的选择。目前的大多数候选物依赖于CRBN和VHL，但扩大E3的范围——包括组织或疾病特异性连接酶——可能会提高精准度并降低全身毒性。尽管具有广阔的应用前景，但在优化用于临床的PROTAC方面仍存在一些挑战。由于PROTAC的分子量较大且结构复杂，细胞膜通透性和口服生物利用度仍然是重大障碍。药物化学研究，特别是在连接子优化和支架工程方面的努力，正在改善药代动力学和组织穿透性。另一个瓶颈在于E3连接酶的选择。目前的大多数候选药物依赖于CRBN和VHL E3连接酶；然而，扩大E3连接酶的种类，例如纳入组织特异性E3连接酶，可能会提高精准度并降低全身毒性。新兴策略还包括条件激活的PROTAC，它们利用肿瘤特异性酶或微环境线索(如pH值和缺氧)来选择性地启动降解。纳入基于生物标志物的患者选择以改善临床转化。除了单一疗法外，PROTAC还与免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂和靶向药物联合使用，以增强抗肿瘤反应并延缓耐药性的出现。癌症疫苗技术进展近年来，在免疫学、基因组学和递送平台方面的进展推动了癌症疫苗的显著进步。癌症疫苗旨在刺激能够识别和消除肿瘤细胞的肿瘤特异性免疫反应。它们可分为预防性疫苗，如预防病毒相关癌症的人乳头瘤病毒(HPV)和乙型肝炎病毒(HBV)疫苗，以及旨在在现有癌症患者中产生或增强抗肿瘤免疫力的治疗性疫苗。抗原选择和递送机制方面的最新进展增强了免疫原性，实现了对肿瘤特异性表位更精确的靶向，并扩大了癌症疫苗在越来越多恶性肿瘤中的临床应用。一个重大突破在于个性化新抗原疫苗的开发，它利用每个患者特有的肿瘤特异性突变。通过关注这些个体的、非自身的表位，新抗原疫苗规避了与传统肿瘤相关抗原(TAA)相关的中枢耐受限制，从而提高了肿瘤特异性和免疫原性。下一代测序(NGS)和人工智能(AI)驱动的表位预测算法的整合进一步加速了免疫原性新抗原的鉴定，简化了个性化疫苗的开发。通过诱导持久的T细胞反应和长期的免疫记忆，新抗原疫苗特别适合用于辅助治疗，在这种情况下，消除微小残留病灶和预防复发是主要治疗目标。这一原理支撑了两种基于mRNA的个性化疫苗——mRNA-4157和BNT122——正在进行的临床试验，这两种疫苗在切除的黑色素瘤和肺癌患者中已证明能有力激活T细胞并带来令人鼓舞的无复发生存益处。这两种候选疫苗目前正在进行II期和III期试验。与抗原发现并行的是，疫苗递送平台的最新创新扩大了癌症免疫策略的临床潜力。其中，mRNA递送系统迅速崭露头角，特别是在抗COVID-19 mRNA疫苗取得成功之后。mRNA稳定性、密码子优化以及脂质纳米颗粒(LNP)载体的使用方面的突破，已将mRNA疫苗从一个概念性平台转变为一种临床可行的方式，实现了体内高效抗原表达、强大的免疫激活以及快速、可扩展的生产。除了基于mRNA的疫苗外，其他递送平台也在不断发展。树突状细胞(DC)疫苗依赖于对患者来源的抗原呈递细胞进行体外加载，具有精确控制抗原呈递和免疫启动的优势。Sipuleucel-T是唯一获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗转移性前列腺癌的树突状细胞(DC)疫苗，尽管其临床疗效一般。然而，体外DC成熟方案、抗原加载策略以及联合方法——特别是与免疫检查点抑制剂联合——方面的最新进展，持续激发了科学界对DC疫苗作为癌症免疫治疗有前景途径的兴趣。基于溶瘤病毒的癌症疫苗具有直接肿瘤溶解和原位抗原释放的双重益处，例如talimogene laherparepvec(T-VEC)，一种FDA批准的用于黑色素瘤的基因改造单纯疱疹病毒。这些平台还作为内源性佐剂，增强抗原扩散并促进强大的全身免疫反应。基于DNA的疫苗曾因免疫原性差和递送效率低而受到限制，如今通过自我扩增DNA载体和电穿孔辅助递送等创新得以复兴。在候选药物中，INO-5401在胶质母细胞瘤和膀胱癌的早期试验中已证明能激发令人鼓舞的免疫激活。尽管取得了显著进展，但仍有几个关键障碍继续限制癌症疫苗的全部治疗潜力。肿瘤免疫逃逸机制，如抗原丢失、免疫抑制微环境和有缺陷的抗原呈递，会削弱疫苗效力，尤其是在免疫原性较差的("冷")肿瘤中。此外，免疫反应的持久性仍然不一致，一些患者中长效记忆T细胞的形成有限。HLA类型、肿瘤突变负荷和免疫适应性的患者间异质性进一步使疫苗反应的普遍性复杂化。在这种情况下，改进递送系统以增加抗原摄取和T细胞启动，同时根据个体肿瘤免疫特征定制疫苗设计仍然至关重要。未来，整合新策略，如用于抗原工程的基因编辑工具、人工智能辅助的新抗原选择，以及与免疫调节剂的合理组合，对于释放癌症疫苗作为精准免疫治疗基石的全部潜力至关重要。 4.2 驱动多靶点协同作用的新模式靶点协同已成为首创药物开发的核心策略，因为单靶点方法往往在解决通路冗余、耐药性演变和免疫逃逸方面存在不足。药物发现技术和分子工程的最新进展，特别是双特异性抗体和合理设计的多靶点小分子，使得新的治疗架构能够在不同生物学轴上实现功能趋同。这些进展通过两种主要模式支持多靶点协同:细胞间机制，以双特异性抗体为例，它桥接免疫效应细胞和肿瘤细胞以诱导靶向细胞毒性；细胞内机制，由小分子实现，这些小分子同时抑制肿瘤细胞内平行、补偿或合成致死通路。通过参与细胞系统内或跨细胞系统的多个节点，这些策略提高了治疗效果，降低了获得性耐药性，并拓宽了在复杂疾病领域的适用性。双特异性抗体(bsAbs)能够同时结合两个不同的分子靶点，提供超越单靶点疗法的更高治疗精准度。通过免疫细胞重定向、阻断冗余致癌通路和调节免疫检查点等机制，双特异性抗体可以克服耐药性、放大免疫反应并解决通路冗余问题。T细胞重定向是一种关键策略，其中双特异性抗体的一个臂结合T细胞上的CD3，另一个靶向肿瘤相关抗原(TAA)，从而使T细胞与癌细胞紧密靠近。迄今为止，六种基于CD3的T细胞重定向双特异性抗体已被批准为首创药物。这种方法在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出高疗效。这些包括用于治疗B细胞白血病的靶向CD3和CD19的blinatumomab、用于治疗非霍奇金淋巴瘤的靶向CD3和CD20的mosunetuzumab，以及用于治疗多发性骨髓瘤的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)或G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)的药物。这种方法也正在积极转化为其他适应症，例如评估抗CD3/上皮细胞粘附分子(EpCAM)作为上皮癌潜在的进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)。双特异性抗体采用的另一个关键机制是双受体抑制，即同时阻断两个关键信号分子以抑制补偿机制并延迟耐药性。例如，抗HER3/HER2双特异性抗体可以同时影响HER2驱动的致癌信号和HER3介导的逃逸通路。抗c-Met/EGFR双特异性药物通过靶向主要和旁路信号通路，在克服肺癌对EGFR抑制剂的耐药性方面显示出潜力。第三种机制以双重免疫检查点阻断为中心。这种双重检查点阻断，以抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)/程序性死亡蛋白1(PD-1)双特异性抗体和抗淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)/PD-1双特异性抗体为例，增强了T细胞激活和免疫系统持久性，导致比单一疗法更持久的反应。除了这些经过临床验证的策略外，越来越多的下一代双特异性抗体正在开发中，如自然杀伤(NK)细胞衔接子、条件激活的双特异性抗体和肿瘤限制性双TAA结合剂，为在不同疾病背景下提高特异性、安全性和疗效提供了更多途径。多靶点抑制剂构成了另一类首创性(FIC)药物，尤其有助于克服单靶点疗法的局限性，如通路冗余、适应性耐药和肿瘤异质性。在这一类别中已获批的32种FIC药物中，许多药物同时作用于多个致癌通路、表观遗传调节因子、免疫效应器，甚至病毒成分，从而提高了治疗效果和持久性。这些药物通过几种协同策略发挥作用。一些抑制剂阻断冗余或平行的信号网络，如双重PI3K亚型、FGFR家族或VEGFR阻断，以尽量减少逃逸机制。其他抑制剂则直接靶向与耐药相关的通路，例如EGFR/c-Met或MEK抑制剂可抵消代偿性信号传导，在适应性耐药情况下已显示出疗效。一部分抑制剂可调节免疫信号轴，如Janus激酶(JAK)/Tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)抑制剂，其在血液系统恶性肿瘤中同时激活致癌和免疫通路。基于合成致死性的策略进一步扩展了多靶点模式:虽然PARP抑制剂主要靶向PARP1/2，但它们利用DNA修复中同时存在的缺陷(如BRCA突变)，并在与DNA损伤剂联合使用时显示出协同作用。此外，一些药物可重塑肿瘤微环境，例如，通过抑制Src以降低侵袭性或抑制JAK以减轻免疫抑制。新兴的PFIC多靶点抑制剂正在进一步拓展边界，有多种新型化合物正在研究中，它们将激酶抑制与表观遗传调节相结合，同时靶向致癌信号和免疫检查点通路，或在病毒相关癌症中整合抗病毒和抗癌作用。这些在研药物反映出人们越来越重视合理的多药理学和组合靶点设计，以应对复杂的疾病生物学。【NO.5】挑战与展望 5.1 挑战尽管在FIC肿瘤学药物开发方面取得了显著进展——从前所未有的靶点作用策略到变革性治疗方式创新的突破——但仍有几个长期存在的挑战继续阻碍着持续进步。这些挑战贯穿于整个开发过程:从新靶点的最初发现和验证，到临床前成功与临床疗效之间的转化差距，再到新兴疗法的全球推广。在克服了特定障碍之后，许多基础性问题——如化学可处理性有限、疾病模型预测性差和生物学耐药性——继续以新的形式重新出现。以下各节概述了FIC开发过程中持续存在的关键瓶颈。靶点发现瓶颈据信约10-15%的人类蛋白质具有疾病修饰作用，已知的可成药蛋白质组中也有类似比例。然而据认为只有1-2%的蛋白质同时满足这两个标准，这为FIC发现留下了狭窄的空间。这个狭窄的交集极大地限制了新药发现的可行靶点空间，表明许多最具吸引力的生物学靶点仍超出当前药理学方法的范围。传统发现方法的方法学限制加剧了这一挑战，这些方法包括基因组关联、功能扰动、表型筛选和合理药物设计。例如，全基因组关联研究(GWAS)可以将基因变异与疾病表型联系起来，但它们很少提供机制性见解。它们产生的关联往往是非因果性的，需要下游验证。RNAi和CRISPR-Cas9等功能扰动方法提高了我们在高通量环境中探究基因功能的能力，但这些工具存在固有偏差。它们往往会突出那些对敲除不耐受的"适应性必需"基因，但由于毒性或缺乏特异性，这些基因不一定易于处理，而那些可能不是必需但具有可接受安全性的可成药调节基因往往被忽视。这反映了功能筛选的一个更广泛的局限性:它扭曲了靶点的识别、优先级确定和验证方式，并导致早期靶点提名中的高假阳性率。表型筛选通过识别能引发理想细胞或机体反应的化合物，提供了一个互补的、无需预先确定靶点的切入点。然而，这种策略通常不会直接揭示分子靶点，使得靶点反卷积成为一个主要瓶颈，通常需要化学蛋白质组学后续研究。合理设计策略——如高通量筛选(HTS)、基于结构的药物设计(SBDD)以及基于配体或片段的方法(LBDD/FBDD)——已被广泛应用，但仍然依赖于明确的结构信息。这些方法在针对所谓"不可成药"靶点(如蛋白质-蛋白质相互作用或内在无序蛋白质)时基本无效。即使确定了一个有吸引力的靶点，将其转化为临床可行的疗法仍然充满不确定性。大多数病理过程，尤其是肿瘤学中的病理过程，是由相互连接和补偿的信号网络而非线性途径所控制的。抑制一个看似必不可少的靶点往往会通过旁路途径或反馈回路导致适应性重连，这不仅会降低治疗效果，还会因产生假阳性结果而破坏早期发现。临床前验证又增加了一层难度:小鼠模型和患者来源的异种移植常常无法捕捉人类疾病的复杂性和异质性，限制了转化的保真度。由于途径动力学、免疫相互作用或疾病背景的差异，在体外或动物模型中看起来有前景的靶点在临床试验中往往会失败。随着多组学数据和人工智能预测工具的激增，这些挑战变得更加突出。虽然这些技术加速了假设的产生，但由于数据表示不均、注释不一致或多样性有限，它们也引入了系统性噪声、过度拟合和偏差。因此，通过算法识别的靶点可能缺乏生物学可操作性，并且显示出有限的转化价值。认识到这些局限性，美国食品药品监督管理局(FDA)已宣布计划逐步淘汰对某些药物类别(包括单克隆抗体)的强制性动物试验，转而采用更符合人类情况的模型，如类器官、微生理系统和人工智能增强模拟。综上所述，这些观察结果表明，首创靶点发现的障碍不仅源于疾病生物学，还源于我们寻找和验证靶点的认识论。克服这些瓶颈将需要更多情境感知功能测定、综合多尺度建模以及更好地反映人类病理生理学的验证平台——不仅强调更多的数据，还强调设计更优的发现系统。临床转化挑战尽管生物医学科学取得了前所未有的进展，但肿瘤学临床开发的失败率仍然高得令人无法接受。超过90%进入临床试验的研究性药物最终未能上市，大多数失败源于疗效不足或不可预见的安全问题。这些挫折往往并非源于单一的薄弱环节，而是源于当前开发生态系统中一系列的转化瓶颈。一个常见问题在于强大的分子靶点作用与临床益处之间的脱节。虽然化合物可能在体外或临床前模型中显示出明确的靶点活性，但它们在人类中往往无法引发持久的肿瘤消退。这种不足通常是由补偿性信号传导、适应性耐药和网络可塑性驱动的，这些都是复杂致癌系统的特征，即使分子机制看似有效，肿瘤也能绕过药物抑制。另一个挑战是广泛使用的临床前模型的转化保真度较低。传统系统，如二维培养、小鼠模型，甚至患者来源的异种移植(PDX)，往往无法复制人类疾病的关键特征，包括免疫微环境动态、空间异质性、代谢背景和进化适应。因此，临床前管道中有前景的候选药物在人体试验中往往表现不佳，特别是当它们的机制依赖于情境依赖线索或细胞间相互作用时。在癌症等复杂疾病中，患者间的高变异性和特定情境生物学进一步使试验设计和结果解释复杂化。相同的治疗机制可能根据先前的治疗、肿瘤微环境因素或基因背景引发不同的反应，使得在不同患者群体中实现可重复性本质上很困难。这种异质性通常因对无进展生存期(PFS)或客观缓解率(ORR)等替代终点的依赖而加剧，这些终点并不能始终预测总体生存期或生活质量等长期结果。这种不匹配导致了早期试验中的过早乐观，并促成了III期试验中的代价高昂的失败。结果，许多早期显示出前景的候选药物由于疗效高估或未满足临床相关性而在后期试验中失败。在肿瘤学领域，联合治疗方案已成为一种广泛采用的策略，以克服治疗耐药性和肿瘤异质性。虽然从概念上讲很有吸引力，但这种方法的临床转化远不如预期成功。大多数联合治疗方案在随机试验中未能证明具有协同疗效，近98%的方案与标准治疗方法相比没有显著改善。造成这种差距的因素有几个:信号通路冗余和肿瘤可塑性可能会削弱预期的协同作用；药理拮抗作用和重叠毒性限制了给药剂量；缺乏经过验证的预测性生物标志物阻碍了患者分层，掩盖了更广泛试验人群中的潜在益处。在许多情况下，联合治疗方案是凭经验选择的，而不是基于强有力的机制原理，尽管临床前有令人鼓舞的信号，但仍导致高淘汰率。此外，即使是多靶点治疗方案也经常遇到适应性耐药，特别是在免疫肿瘤学中，肿瘤可以激活替代的免疫抑制回路，从而削弱抗肿瘤反应并降低治疗效果。综上所述，这些局限性表明，未能将早期的机制性前景转化为临床成功，根源在于多层脱节——靶点参与与持久疗效之间、临床前模型与人类病理生理学之间以及治疗策略与患者异质性之间。克服这些障碍需要更具预测性的实验系统、完善的分层工具以及与人类疾病的复杂适应性本质相匹配的试验设计。可及性和公平性障碍尽管生物医学创新迅速，但首创类疗法在各地区的可及性仍然极不平等。我们的分析表明，超过50%的肿瘤学首创类药物首先在美国获批，随后在欧洲和其他高收入国家的获批往往会推迟数月至数年。在中国，自2015年以来的全面监管改革显著缩小了这一差距——从历史上超过五年的延迟到某些疗法与美国几乎同步获批。然而，在许多低收入和中等收入国家(LMICs)，可及性仍然很少或根本没有。一项对1982年至2024年期间75个国家新药上市时间的研究报告称，从全球首次上市起，高收入国家的中位延迟为2.7年，而低收入国家为8.0年。这些延迟并非无关紧要:在侵袭性癌症中，即使3至6个月的延迟可及性也可能导致失去治愈机会和额外死亡率。这些差异的一个核心驱动因素是国家监管机构的能力不均衡。国家机构在技术基础设施、临床评估专业知识以及对外国批准或参考机构的依赖程度方面存在差异。世界卫生组织的全球基准工具(GBT)在评估监管系统的成熟水平方面发挥了重要作用。只有50个国家(约占全球的26%，即四分之一)达到前两个成熟水平。即使在这些国家中，很少有国家具备评估复杂模式和首创类机制所需的技术基础设施和评估深度。许多低收入和中等收入国家的监管机构——如东南亚的监管机构——依赖世界卫生组织的预认证或世界卫生组织上市当局(WLAs)如美国食品药品监督管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)的决定。除了监管能力外，不均衡的可及性还受到提交策略不平衡的驱动，即公司优先考虑商业回报更高的高收入市场，而由于认为盈利能力有限或物流复杂而推迟或放弃在低收入地区的申报。即使在获批后，可及性仍受到多种实施差距的限制。像嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)或基因编辑药物等高成本疗法原则上可能在技术上获得批准，但由于基础设施、护理提供模式和国家报销能力的限制，在许多情况下仍然无法获得。例如，尽管CAR-T细胞疗法已在30多个国家获批，但其实际应用仅集中在少数几个具备必要临床和制造生态系统的国家。总体而言，这些障碍表明，公平获得首创类疗法不仅取决于监管加速，还取决于市场准入策略、卫生系统准备情况和可持续融资方面的全球协调。没有系统的协调一致，创新的前景对于全球大部分人口来说仍将无法实现。 5.2 观点为了克服靶点可操作性、开发效率和全球可及性方面持续存在的局限性，首创类创新现在正进入一个新阶段——由人工智能驱动的发现、下一代疗法以及全球协调的转化策略的进步所塑造。这些不断发展的领域不仅为长期存在的瓶颈提供了解决方案，也标志着向更具可编程性、精确性和包容性的治疗创新模式的转变。利用人工智能推动创新尽管人们一直对数据偏差和转化局限性感到担忧，但人工智能已成为首创类药物开发连续过程中创新的强大推动者，人们对其在改善药物发现流程多个阶段的应用兴趣日益浓厚，包括从头分子设计与优化、基于结构的药物设计以及临床前和临床开发。传统的靶点识别和分子优化范式长期以来依赖于劳动密集型的试错方法，这些方法往往受到生物学复杂性和高淘汰率的限制。相比之下，人工智能的兴起——尤其是基础模型和多模态学习系统——催化了向以数据为中心的系统级策略的转变，这些策略提高了发现广度和开发效率，涵盖从靶点识别和结构预测到分子生成和临床前优化的各个阶段。值得注意的平台包括大幅改进蛋白质结构预测的AlphaFold 3；能够从DNA序列预测基因表达和调控效应的DeepMind的Enformer；以及用于端到端靶点到候选药物生成的Insilico Medicine的Pharma.AI平台，和用于靶点识别和临床优先级排序的BenevolentAI的知识图谱驱动系统。BioNTech的BioNEO和Recursion的自动化表型筛选流程进一步证明了人工智能如何加速跨多种适应症的化合物筛选、作用机制预测和先导优化。这些能力已经超越了理论。到2021年，人工智能驱动的生物技术公司推进临床前管线的速度与前20大制药公司相当——这凸显了人工智能在实际药物开发中日益重要的作用。人工智能最具变革性的贡献之一是靶点识别。通过整合多组学(基因组学、蛋白质组学或转录组学)、结构和文献衍生的知识图谱，人工智能平台能够以惊人的速度和精度快速发现潜在的治疗靶点。例如，Finan等人设计了一种计算方法，将来自众多现有全基因组关联研究(GWAS)的数据结合起来，以识别可成药蛋白，在可行的情况下将它们与已知药物联系起来，并促进新的靶向治疗药物的设计。多组学数据与图卷积网络(GCN)的整合已证明在识别新的癌症相关基因并阐明其分子机制方面的有效性。Insilico Medicine等公司已成功采用如PandaOmics™这样的人工智能驱动平台，为肌萎缩侧索硬化症(ALS)发现了此前未报道的治疗靶点。整合了超过2.8亿份科学文献的BenevolentAI的知识图谱，将富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子6(SRSF6)剪接体失调确定为ALS发病机制中的关键因素，从而推动了目前处于II期试验的反义寡核苷酸疗法的开发。与此同时，大型语言模型(LLM)，如微软的BioGPT和Insilico Medicine的ChatPandaGPT，正在通过分析数百万篇科学出版物来建立疾病、基因和生物途径之间的复杂关系，从而彻底改变生物医学文本挖掘。Insilico Medicine的Pharma.AI体现了这些人工智能驱动方法的效率。它在短短四个月内就促进了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)临床前候选药物的识别和优化，展示了人工智能提取可操作见解并加速药物发现早期阶段的能力。现在，整合了自然语言处理、知识图谱和深度学习的先进平台正在挖掘生物医学文献、组学数据集和疾病网络，以发现传统方法常常遗漏的分子脆弱性。例如，Insilico Medicine的生成式人工智能引擎将赖氨酸乙酰转移酶6(KAT6)确定为一个新的表观遗传靶点，该酶是一种参与致癌转录调控的组蛋白乙酰转移酶，并启动了20多个管线项目。Evaxion Biotech的AI-Immunology™集成平台据称在数小时内就发现了新的免疫肿瘤学靶点，而Gen1E Lifesciences利用其集成的人工智能驱动发现系统在仅2.5年内就生成了21个候选药物。这些案例说明了人工智能有潜力压缩传统上长达数十年的发现时间线，并将治疗前沿扩展到成熟途径之外。人工智能对药物研发的变革性影响正通过可量化的里程碑日益显现。近期的几项成就例证了人工智能如何重塑药物研发流程。例如，Generate Biomedicines运用结构预测算法合理设计了谷胱甘肽过氧化物酶8(GPX8)，一种靶向KRAS G12D的PROTAC降解剂，并以亚埃级精度实现了晶体学验证。In silico Medicine公司的ISM001-055，一种用于特发性肺纤维化的小分子TRAF2和NCK相互作用激酶(TNIK)抑制剂，仅在30个月内就从靶点发现推进到首次人体试验，为人工智能辅助药物发现树立了新标杆。这些案例反映了一个更广泛的范式转变，即人工智能越来越多地与湿实验室实验、合成生物学和高通量自动化相结合，从而提高临床前研发流程的效率和精度。随着人工智能驱动的方法不断发展，它们有望压缩研发时间线，拓展超越传统靶点的治疗领域，并最终将基础见解转化为具有临床意义的疗法。然而，它们在复杂人体系统中预测疗效的能力在很大程度上仍未得到验证，因为大多数由人工智能生成的候选药物仍在等待II期或III期试验中持久临床益处的证明。虽然美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和国家药品监督管理局(NMPA)等监管机构通过试点项目和指南倡议对人工智能整合表示了越来越多的支持，但一个核心挑战仍然存在，即如何系统地评估人工智能生成输出的有效性和可靠性。当前的框架仍不足以评估来自不透明训练数据集、概率算法或生成新型靶点和化学结构(在传统药理学中缺乏先例)的生成模型的预测。评估基础设施的这一差距在决策中引入了不确定性，并减缓了从计算机模拟见解到实际应用的进程。展望未来，必须为算法透明度、数据来源、模型验证以及针对人工智能辅助发现量身定制的证据阈值建立新标准。只有通过如此结构化地融入监管生态系统，人工智能才能发挥其重塑药物研发格局的潜力，同时保持临床转化的严谨性。释放下一代疗法的潜力对罕见病研发管线的分析表明，下一代疗法如今在吸引生物学上已验证但临床上难以捉摸的靶点方面所占的创新份额越来越大，超过了传统的首创药物。随着传统治疗方式接近其生物学和技术极限，下一代平台不仅提供了机制上的新颖性，还具有克服药物研发中长期存在的障碍的潜力。下一个前沿领域不在于平台本身，而在于这些疗法如何发展以克服复杂性、提高可扩展性并解锁以前无法进入的生物学空间。细胞疗法正在经历深刻变革，从自体嵌合抗原受体(CAR)-T细胞产品转向多样化且可编程的治疗类别。虽然CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面已显示出显著疗效，但其更广泛的应用受到抗原逃逸、生产瓶颈和免疫抑制微环境等挑战的限制。作为回应，该领域已扩展到包括一系列工程细胞类型，包括T细胞受体(TCR)-T细胞、自然杀伤(NK)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和诱导多能干细胞(iPSC)衍生的免疫细胞，每种细胞在应对特定疾病障碍方面都具有独特优势。创新正在多个方面汇聚。通过基因组编辑和免疫伪装策略实现的现成同种异体产品旨在消除患者特异性生产的需求，同时扩大可及性和可扩展性。与此同时，体内工程方法正在彻底重新定义生产模式，使用信使核糖核酸(mRNA)、病毒载体或脂质纳米颗粒直接在患者体内重编程内源性免疫细胞，提供了一条更灵活、快速的治疗途径。作为这些进展的补充，合成免疫回路正被纳入自体和同种异体疗法中，以提高安全性、特异性和反应性。通过对免疫细胞进行编程以整合多种线索，如抗原密度、微环境背景或空间定位，研究人员正在设计能够进行动态、实时适应的下一代系统。总之，这些发展标志着向可编程细胞免疫疗法的转变，这种疗法不受适应症或形式的限制，而是旨在以越来越高的精度和适应性来应对癌症、自身免疫性疾病和传染病的复杂性。随着这些平台的成熟，它们有可能在以前传统细胞疗法无法触及的疾病范围内实现更一致的疗效、更高的可及性和更广泛的临床相关性。此外，靶向蛋白质降解作为一种范式转变的方法，目前正从PROTACs扩展到更广泛的模块化靶向蛋白质降解(TPD)领域，该领域重新定义了如何消除而非抑制致病蛋白质。未来的进展正在将降解药理学扩展到泛素-蛋白酶体系统之外，纳入自噬和溶酶体介导的途径，如自噬靶向嵌合体(AUTACs)和溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)。这些系统开启了对长期以来被认为不可成药的细胞外和膜蛋白的作用，将降解组扩展到胞质靶点之外。与此同时，正在开发对缺氧、肿瘤相关蛋白酶或pH变化有反应的条件性降解剂，以提高空间和时间精度。E3连接酶分析和结构导向配体设计(通常由人工智能辅助)的进展，使得连接酶-底物对能够合理扩展，包括组织选择性或诱导性连接酶。下一代降解平台还与可编程递送载体(如ADC、纳米颗粒或外泌体)集成，以提高生物利用度和组织穿透力。这些智能系统不是作为静态抑制剂起作用，而是作为催化性的、情境感知的试剂，可以根据降解强度、特异性和持续时间进行调整。总之，这些创新指向一个未来，在这个未来中，靶向降解不是一种模式，而是一个适应性框架，能够重塑可成药蛋白质组，并在以前无法触及的治疗领域扩大首创机会。这些创新不仅是技术升级，还反映了设计适应生物复杂性、跨尺度运作并解锁以前无法进入的治疗空间的疗法的能力不断增强。随着工程精度、递送系统和生物标志物整合的不断进步，此类平台有望塑造一个更模块化、持久且由机制驱动的首创创新未来。实现首创创新的全球转化随着首创创新越来越依赖人工智能引导的靶点发现以及细胞疗法和靶向蛋白质降解等下一代模式，其全球转化不再是事后考虑，而是战略要务。新兴的国际框架正在促进跨地区更同步的新型疗法开发和批准。诸如世界卫生组织的全球基准工具(GBT)、美国食品药品监督管理局牵头的"轨道计划"以及非洲的ZAZIBONA和东盟国家的联合评估等举措，通过促进依赖更成熟当局的监管评估，帮助加速了药物可及性。这些机制不仅减少了重复和批准延迟，还为相互学习和监管趋同奠定了基础。科学趋同也在加速。优势互补的国家正在开展跨境临床研究、技术转让和监管学习。例如，中国细胞疗法的双轨监管模式允许IND和研究者发起的试验途径，这使得国内能够快速转化，并使中国成为全球细胞基因疗法开发的中心，占全球研发管线的51.7%。随着全球研发生态系统变得更加相互关联，联合临床方案、多区域试验和统一的数据标准正在使首创资产在不同人群中更早得到验证。人工智能驱动的预测、组学驱动的靶点选择以及来自分散式卫生系统的真实世界证据正在跨国界整合，形成从发现到部署的协作反馈回路。为了支持更广泛的采用和实施，新兴的全球机制现在不仅包括监管和科学协调，还包括促进可及性的战略。分层定价模式、联合采购计划和技术转让伙伴关系正在帮助确保首创疗法能够惠及高收入国家以外的患者。战略许可、收购和联合商业化伙伴关系仍然是扩大覆盖范围和建立可持续递送模式的重要工具。尽管地缘政治紧张局势持续存在，但制药创新领域全球相互依存的势头仍在不断增强。最终，实现首创创新的全球转化不仅需要高效的监管途径，还取决于政策、科学和市场准入之间的战略协调。通过将合作融入从靶点发现到产品交付的每个阶段，该行业可以确保变革性疗法造福全球患者，而不仅仅是在其发明的地方。【NO.6】结论新型(FIC)药物及候选药物在全球范围内的增加，是由新靶点的发现或前沿技术的应用推动的。通过系统分析2009年至2024年的全球趋势，包括已批准的疗法和临床阶段的PFIC候选药物，本综述揭示了一个由分子靶点发现、使能技术和不断发展的研发策略推动的快速多样化的创新格局。基于我们的新颖性类型分类，虽然已批准的FIC药物主要强调新靶点，但PFIC候选药物越来越多地利用先进的治疗平台。尽管取得了这些成就，但诸如靶点验证不完整、开发效率低下和监管惰性等持久挑战继续限制着FIC治疗潜力的充分实现。细胞疗法、基因疗法、ADC、PROTAC、癌症疫苗和双特异性抗体等变革性平台拓宽了可成药空间，并能够靶向以前难以处理的机制。三个战略杠杆对于开启下一波变革性癌症治疗至关重要:更深入地整合人工智能以增加早期靶点发现；扩大采用能够调节传统上不可成药靶点的下一代疗法；以及加强国际监管与协调，以加速获得癌症治疗并减少全球癌症治疗差距。利用这些机会不仅需要科学智慧，还需要政策创新和全球合作，这些因素将决定性地塑造肿瘤药物创新的未来。欢迎咨询、交流、合作、加群请备注：姓名+单位+方向版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

2026-06-09

·TCRshows

1.5万字！基于新抗原的TCR-T疗法在实体瘤中的应用

T细胞免疫治疗是一种颇具前景的癌症免疫疗法，主要基于CAR和TCR改造的T细胞。相较于CAR-T细胞，TCR-T细胞在实体瘤治疗中具有显著优势：既能识别细胞表面表达的抗原，也能识别胞内来源的抗原；同时，由于TCR沿用了T细胞正常的生理激活结构，其不良反应风险更低。这里，中南大学湘雅医学院和南华大学衡阳医学院研究团队，旨在综述与TCR相关的新颖癌症治疗靶点，以拓展TCR-T细胞治疗的应用范围，重点介绍患者个体中新抗原及新TCR的鉴定方法，并探讨当前TCR-T细胞治疗面临的主要挑战，提出有望提升其安全性和有效性的潜在解决方案。最后，梳理了上述研究方向的最新临床进展，为未来TCR-T细胞治疗的深入发展提供新思路。 1 引言介绍了TCR-T疗法的历史起源、TCR对新抗原的靶向识别及其预测算法、杀伤性细胞的作用机制、TCR-T细胞的构建方法、新型TCR-T细胞类型，以及当前临床应用面临的主要挑战。作为一种应对晚期难治性实体瘤的创新治疗策略，TCR-T疗法未来将在更多实体瘤的治疗中发挥更加重要的作用。 2 背景肿瘤免疫编辑是免疫系统调控肿瘤生长并塑造肿瘤免疫原性的过程，通常包括清除、平衡和逃逸三个阶段。免疫逃逸是恶性肿瘤发生发展的重要原因之一，例如肿瘤干细胞（CSCs）通常具有免疫逃逸特征。部分免疫逃逸机制可通过肿瘤免疫治疗予以逆转，例如利用肿瘤疫苗优化抗原呈递；通过过继转移TIL及TCR-T来增强抗肿瘤T细胞数量；以及应用免疫检查点抑制剂（ICBs），其中肿瘤突变负荷（TMB）等因素与肿瘤预后密切相关。肿瘤免疫治疗已被证实为癌症患者的有效治疗手段，并被公认为癌症治疗的第四大支柱，在多种肿瘤中展现出明确疗效。该领域涵盖非特异性免疫治疗，如细胞因子IL-2、基于抗体的肿瘤免疫治疗、靶向ICBs以及针对肿瘤新抗原的个体化过继性细胞免疫治疗（ACT）。ACT与ICBs的成功应用，是肿瘤免疫治疗发展中的重要里程碑，例如CTLA-4抑制剂与PD-L1抑制剂。此外，先进生物材料与药物递送系统亦显著提升了免疫治疗效果，同时降低了毒性副作用。ACT包括自体TIL疗法、抗原特异性的内源性T细胞（ETC）疗法、TCR-T疗法以及CAR-T疗法；其中，TCR-T与CAR-T通过基因修饰技术赋予T淋巴细胞特异性识别肿瘤抗原的能力。CAR-T疗法借助单链可变区片段（scFv）构成的CAR直接识别肿瘤细胞表面抗原，不受MHC分子限制；目前第二代CAR-T在胞内结构域中整合了共刺激分子信号结构域，可进一步促进T细胞活化、增殖及效应功能。尽管CAR-T在恶性血液系统肿瘤中已展现出明确疗效，但因缺乏真正肿瘤特异性抗原、CAR-T细胞转运效率低、肿瘤浸润能力差以及治疗相关毒性等问题，其在实体瘤治疗中的应用仍受限于仅靶向肿瘤细胞表面蛋白这一策略。相较传统CAR-T细胞，TCR-T细胞对触发T细胞活化的肿瘤表位密度更为敏感，且能更有效地穿透实体瘤组织内部，因而可在不良反应更少的前提下，高灵敏度识别更广泛范围的低丰度胞内抗原，从而增强对肿瘤细胞的识别与杀伤能力，并延长T细胞在体内的存续时间。目前，TCR-T免疫治疗已在胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、食管癌、肺癌及多发性骨髓瘤等多种实体瘤中取得良好疗效。 3 TCR-T疗法发展中的重要历史事件 1982年，Dr. Rosenberg及其同事证实，IL-12激活的杀伤细胞（LAKs）的肿瘤杀伤能力比常规NK细胞和CTLs高出50-100倍。 1986年，瑞士巴塞尔免疫学研究所的Dr. Steinmetz首次提出TCR-T疗法概念，并通过将抗原特异性TCR基因转入另一T细胞，成功实现了抗原特异性的TCR转导。在TCR研究热潮之后，Rosenberg团队在晚期转移性结肠癌动物模型中证实了环磷酰胺、TIL与IL-2联合疗法的有效性。 1990年，Rosenberg团队开发出利用逆转录病毒进行TCR基因转导的方法，显著提高了TCR转导效率。 1999年，Clay等人发现，将TCR基因转导入黑色素瘤患者的外周血淋巴细胞，可产生针对肿瘤的细胞毒性T细胞。 2000年，Kranz团队发现TCR CDR的突变可增强TCR与抗原的结合亲和力，为构建亲和力增强型工程化TCR-T细胞奠定了基础，从而推动TCR-T疗法向临床应用迈进。 2001年，Mark Davis提出MHC共刺激配体对T细胞识别激活具有必要性，为新型T细胞的开发奠定了理论基础。 2002年，Rosenberg等人构建出第一代高亲和力基因工程TCR-T细胞，首次展示了靶向gp100的TCR-T细胞对黑色素瘤患者的潜在治疗价值。 2006年，Rosenberg等人在《科学》杂志发表研究成果：利用电穿孔技术，将来自异基因供者（外周血单个核细胞，PBMC）及TIL的TCR-T细胞靶向MART-1抗原；随后，Morgan等人首次将其应用于转移性黑色素瘤患者，观察到ORR达12%。 2008年，Rosenberg团队开展了TCR疗法在非黑色素瘤实体瘤中的首项临床试验。 2009年，Johnson等人利用转基因小鼠获得特异性强、亲和力高的TCR，标志着以肿瘤相关抗原（TAA）为靶点的TCR-T治疗方案迈向标准化的重要一步。同年， Parkhurst等人在转移性结直肠癌患者中开展了靶向癌胚抗原（CEA）的TCR-T细胞治疗临床试验。 2011年，Robbins等人首次证实，基于NY-ESO-1的TCR-T细胞疗法可成为黑色素瘤与滑膜肉瘤的一种新型有效治疗手段。 2013年，Morgan团队与Carl June团队在靶向MAGE-A3的TCR修饰型TCR-T细胞临床试验中，观察到难以预测的神经系统及心血管系统交叉毒性，由此引发对靶向MAGE-A家族TCR-T疗法的安全警示。 2019年，Rosenberg等人报道了针对转移性结直肠癌中共有的p53 R175H突变特异性TCR的治疗策略，凸显了共有新抗原在临床应用中的价值。同年，Rosenberg团队评估了TIL联合非清髓性化疗及IL-2治疗晚期转移性黑色素瘤患者的疗效。该研究首次系统证实了自体TIL疗法在晚期黑色素瘤患者中具有显著疗效与良好安全性，成为该领域的重要里程碑。 2022年，Kim等人报道了靶向p53 R175H突变的TCR-T细胞疗法在乳腺癌患者中的首项临床疗效，表明TCR-T细胞疗法在实体瘤中具有广阔潜力，并为携带p53突变的癌症患者提供了全新治疗选择。 2024年2月，美国FDA授予Amtagvi（lifileucel）加速批准，这是全球首个获批的TIL疗法，用于治疗对PD-1抑制剂耐药的晚期黑色素瘤患者。 2024年8月，美国FDA批准TECELRA（afami-cel）上市，用于治疗既往接受过化疗的某些HLA类型的成人晚期MAGE-A4+滑液肉瘤，这是全球首个获批上市的TCR-T细胞疗法，也是细胞疗法在实体瘤癌症中使用的重要里程碑。 4 TCR结构及TCR抗原识别的分子机制理解TCR与同源肿瘤抗原之间的相互作用，是阐明T细胞抗肿瘤免疫的关键，而后者正是阐明TCR与p-MHC分子相互作用的基础。TCR是一种天然抗原受体，表达于所有T细胞表面，可识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原，并激活T细胞以启动抗肿瘤应答。如图1所示，TCR由6种不同的受体亚基复合物组成，例如CD3（ε、γ、δ和ζ），其α链与β链之间通过二硫键相连。共受体CD8αβ和CD4可结合MHC分子，并在胞内与Src家族激酶Lck结合；在受体活化过程中，Lck催化TCR磷酸化，从而增强TCR对抗原的敏感性。TCR胞内结构域极短，缺乏重要的胞内结构域；TCR-CD3复合物则通过TCR与p-MHC结合后引发的构象变化，以及共受体CD4或CD8锚定的Lck介导的CD3活化，在质膜上架起HLA-I/肽识别与T细胞活化之间的信号通路桥梁。最终，各亚基胞内区酪氨酸活化基序（ITAM）发生磷酸化，从而激活TCR。ITAM磷酸化可激活ZAP70，后者继而活化接头蛋白LAT，形成协同信号复合体，为下游信号分子的募集提供平台。此外，能与共刺激或共抑制受体（如CD28、CD40L、PD-1和CTLA-4）结合的保守MHC基序，可通过触发二酰甘油（DAG）等生化信号，放大或抑制TCR信号。TCR链的可变区又称互补决定区，包含CDR1环、CDR2环及居中的CDR3环，主导TCR对肽段识别的精细特异性。 ●图1 TCR包括α链和β链，以及CD3γ、CD3δ、CD3ε和CD3ζ；T细胞表面的CD4或CD8分子作为共受体也参与结合pMHC分子，从而增强TCR与pMHC复合物的结合亲和力，并提高T细胞对抗原刺激的敏感性。在TCR-CD3复合物、共受体及细胞因子的协同作用下，识别抗原的T细胞被激活，并通过克隆增殖产生大量效应细胞。T细胞对肿瘤抗原的识别：（A）CD8⁺细胞毒性T细胞通路：CD8⁺ T淋巴细胞表面具有克隆型TCR，可扫描肿瘤细胞表面由MHC-I分子呈递的突变肽段；特异性结合触发穿孔素与颗粒酶的极化分泌，诱导靶向性恶性细胞凋亡。（B）CD4⁺辅助性T细胞通路：CD4⁺ T细胞表达的TCR识别由MHC-II分子呈递的同源抗原；该相互作用驱动免疫调节性细胞因子的释放，从而增强并协调持久的抗肿瘤免疫应答。 CAR由scFv和胞内信号结构域组成。与传统TCR-T细胞不同，后者仅能识别由pMHC分子呈递的肽类抗原，而CAR-T细胞可直接识别细胞表面多种抗原，包括各类受体与配体。这种广泛的识别能力使CAR-T细胞即使在抗原密度较低的情况下也能触发细胞毒效应。然而，这种强烈的活化信号亦易导致T细胞迅速耗竭，限制CAR-T细胞的持续活化，进而削弱对肿瘤的长期控制效果。CAR的胞内信号结构域通常包含CD3ζ链及共刺激分子（如CD28或4–1BB），可在抗原结合后迅速启动T细胞活化及细胞毒功能。为提升CAR-T细胞的敏感性与持久性，新一代CAR设计已整合共刺激分子，以增强T细胞的存活能力与增殖潜力。由于其直接、高效的活化机制，CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中疗效显著；但在实体瘤中的应用仍受限，尽管目前多项研究正着力攻克这一难题。此外，CAR-T疗法尚面临多重挑战，包括靶抗原引发的高强度活化、T细胞耗竭、制备工艺复杂，以及个体化治疗流程繁琐等问题。 5 T细胞活化及杀伤靶细胞的分子机制 Doherty与Zinkernagel于1974年首次发现免疫细胞通过TCR与p-MHC相互作用识别胞内蛋白的机制。配体诱导的TCR受体复合物结构改变通常是TCR信号传导的起始事件，并触发快速形成致密、类似牛心结构的免疫突触（IS）。IS由TCR、共受体、共刺激受体、整合素及其他跨膜受体组成；在接受活化信号后，上述受体迅速分离，形成三个同心区室，即中心、外周与远端超分子活化复合体（cSMAC）。cSMAC富含TCR相关信号转导蛋白，可维持TCR信号稳定性，兼具信号转导与降解双重功能。增强cSMAC强度可提升对弱肽刺激的信号转导效率。IS可能参与放大并协调TCR信号传导、基因表达变化，以及靶向分泌性杀伤靶细胞的过程。此外，TCR受体复合物的跨膜（TM）结构域进化保守，呈紧凑而精确的八螺旋束构型，可能在连接胞外（EC）与胞质结构域中发挥关键作用。ZAP70蛋白酪氨酸激酶（PTK）将活化的TCR与其下游信号通路偶联，IL-2等细胞因子亦可诱导信号传导。随着信号启动，肌动蛋白与微管细胞骨架迅速向突触极化。当T细胞的微管组织中心（中心体：MTOC）极化至突触后，微管相关颗粒随之迁移至cSMAC突触同一位置，在质膜处锚定并释放其内容物。此时，在中心体及质膜网格蛋白协助下，穿孔素、颗粒酶、FasL等细胞溶解效应蛋白被释放至免疫突触，从而杀伤靶细胞；而TCR信号强度与抗原结合亲和力则共同决定分泌颗粒自TCR活化后抵达分泌区域所需的时间。 6 优化TCR与靶抗原的亲和力 TCR对于维持T细胞数量及反应性至关重要。T细胞的细胞毒活性高度依赖于TCR亲和力，高亲和力TCR比低亲和力TCR更能加速T细胞分化。天然TCR与表位结合的亲和力受胸腺阳性或阴性选择调控，通常表现为相对较低的亲和力，其解离常数（Kd）多在μM级别，范围为1μM-500μM。胸腺细胞的阳性选择导致大多数天然TCR仅具低亲和力。通常，高亲和力TCR（Kd≥2.5nM）对肿瘤的识别能力优于低亲和力TCR。在生理范围内设计并构建高亲和力TCR，是提升TCR-T疗法疗效的根本途径。提高TCR亲和力的方法多种多样，例如在DMF4和DMF5 TCR（特异性识别MART-1表位）的CDR中引入氨基酸序列突变，即可获得亲和力覆盖mM至pM范围的TCR。然而，若进一步提升TCR亲和力（Kd<1μM），则可能引发多种不良效应，包括基因表达与信号传导受损、脱靶肿瘤识别、不可预测的交叉反应毒性，以及因过度刺激所致的T细胞耗竭。相比之下，低至中等亲和力的TCR通常具有更佳的免疫耐受性。它们解离更快，使单个pMHC复合物得以持续暴露于TCR，从而支持T细胞对呈递抗原的靶细胞进行“扫描—清除”。该机制可避免T细胞过早耗竭，进而维持对肿瘤细胞的持久识别能力。 7 TCR-T疗法的靶向抗原理想的靶抗原需兼具免疫原性、肿瘤相关表型、在肿瘤干细胞上的表达以及被抗原呈递细胞呈递等特性。可靠、安全且有效的靶抗原筛选，是TCR-T细胞治疗成功的关键。目前的靶抗原主要分为两大类：肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。图2展示了若干对TSA与TAA；其中，TSA通常仅在特定时期内针对某一种肿瘤具有特异性，而TAA则是当前TCR-T细胞研究的主要抗原靶点。 TAAs通常在癌组织中高表达，而在正常组织中表达较低，其中包括组织分化抗原（TDAs）和癌症生殖系抗原（CGAs）。这类抗原具有广泛共享、易于识别与验证的优势；但表达这些抗原的恶性肿瘤种类有限，且靶向TAAs可能因潜在的肿瘤调控毒性（如与无关蛋白发生交叉反应）而导致不可预知的死亡，这在一定程度上限制了TAAs的临床应用。TDAs包括常见的MART-1、gp100（首个被确认的TDA）以及癌胚抗原（CEA）。相较于TDA，CGAs发生脱靶效应的可能性更低。CGA家族亦称癌症-睾丸抗原（CTAs），包含百余种成员蛋白，其中大多数属于X染色体上的多基因家族。它们常在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌及黑色素瘤等上皮性肿瘤中异常表达，而在正常组织中仅限于胎儿组织或缺乏HLA-I表达的生殖细胞。CGAs已被广泛研究，作为多个TCR-T疗法及癌症疫苗临床试验中的热门候选靶点，并已鉴定出一类独特的X连锁CT抗原基因家族。近期研究发现，TAAs与源自肠道菌群物种的表位之间存在高度结构同源性。这一发现提示，可利用肠道菌群诱导产生具有抗癌效应的T细胞，从而为预防性癌症疫苗的研发提供全新视角与策略。新抗原（NeoAgs）是指仅存在于癌细胞中、具有癌症特异性的突变或抗原，通常源于肿瘤细胞基因组中的错义突变（NSMs），例如单核苷酸变异（SNVs）。这类抗原通常具有高度免疫原性，在正常组织中不表达，不受中枢耐受机制影响；由此激活的肿瘤特异性T细胞（TAS）可通过精准靶向癌细胞，在抗肿瘤免疫应答中发挥主导作用。以TSA为靶点的个体化TCR-T细胞免疫治疗，在晚期转移性实体瘤的治疗中展现出巨大潜力。TSAs多为随机发生的、患者个体特异的、非选择性的旁观者突变，通常不具备共享性，因而成为癌症疫苗与TCR-T细胞疗法的理想靶标。SNVs是多种实体瘤中最主要的突变形式，其衍生的新抗原已进入个性化癌症疫苗临床试验等应用阶段。目前关于新抗原的研究主要集中于错义SNV及小片段插入/缺失突变。此外，由病毒基因整合入宿主细胞基因组所诱导产生的癌症，其相关抗原在正常细胞中不表达，针对此类抗原的免疫治疗既安全又具潜在疗效，例如HPV相关癌症。2021年，美国FDA授予Lion TCR生物制药公司开发的LioCyx-M004快速通道资格，用于治疗HBV相关肝细胞癌（HCC）。此外，非外显子序列或异常RNA剪接亦可产生新抗原，提示T细胞对基因组完整性的监视范围可能需延伸至内含子区域。此类TSAs在任何正常体细胞中均不表达，从而显著扩大了候选肿瘤抗原的整体库。与随机发生的“乘客突变”不同，“驱动突变”源自频繁发生突变的驱动基因，对肿瘤恶性表型至关重要，且可在不同患者间共享，因而被称为“公共新抗原”，例如TP53、KRAS、BRAF或PIK3CA等。这类高度优选、共享的肿瘤特异性表位，常包含相对常见的、受特定HLA限制的突变多肽，可作为多肽靶标，用于制备“现货型”TCR试剂，从而绕过个体化免疫治疗，以可负担的成本为大多数患者提供服务。针对极具前景的p53新抗原，该团队深入研究了识别由HLA-A2限制性致癌基因驱动突变p53（R175H）所产生新表位的寡克隆TCRs，并成功解析出4种特异性识别p53 R175H的TCR（编号：38–10、12–6、1a2和6–11）；其中前3种TCR通过与R175H突变位点形成广泛相互作用，实现对p53新抗原的广谱识别；而TCR 6–11则凭借其在结合过程中突变体脱溶剂化所需能量较低这一特性，优先识别p53突变体。 ●图2 肿瘤抗原的鉴定是TCR-T细胞治疗的关键决定因素。更理想的TCR-T细胞靶抗原是TSA，这类抗原主要为基因突变产物，仅存在于肿瘤细胞中，而在正常细胞和组织中不表达，因而成为TCR-T细胞治疗的理想靶点。然而，由基因突变产生的抗原肽免疫原性相对较弱，难以筛选出高亲和力TCR；且TSA大多具有个体化特征，在特定时间点仅限于个别肿瘤。（A）CGA：在正常体细胞组织中处于沉默状态，但在多种肿瘤中因全基因组DNA去甲基化而发生转录再激活（如MAGE-A10、MAGE-A4、PRAME、NY-ESO-1）。它们本质上具有肿瘤特异性，但突变负荷较低，限制了新生表位的形成，且仍受中枢免疫耐受调控。（B）TSA：单核苷酸变异或插入/缺失突变可产生真正具有肿瘤特异性的表位（如突变型KRAS G12D/V、P53 R175H、BRAF V600E）。每个病变均不存在于生殖系中，因而能激发强烈且患者特异性的T细胞识别，构成个性化癌症疫苗与过继性T细胞治疗的核心靶标谱。（C）TDA：如MART-1与gp100等谱系限制性蛋白，既在正常黑色素细胞中表达，也在黑色素瘤细胞中表达。其“自身”属性易导致靶向正常组织的脱靶毒性及对健康组织的交叉反应，因此作为免疫治疗靶点使用时，需进行严格的亲和力优化或采用条件性调控策略。（D）病毒抗原：致癌病毒——包括HPV（E6/E7）、HBV（HBx）、EBV（LMP1/2）、HCV（core、NS3）以及MCPyV（LT-Ag）——将外源遗传物质整合入宿主基因组，并在感染所致的恶性肿瘤中强制性表达。由此产生的病毒表位属非自身成分，具有高度免疫原性，可作为预防性与治疗性疫苗策略的共有靶点，同时具备病原体特异性。 8 基于NGS和免疫肽组学的新抗原预测方法准确识别肿瘤新抗原是TCR-T疗法面临的主要挑战；优化新抗原预测算法的准确性，并深入理解新抗原表位及其特异性识别的TCR在性质上的差异，是新抗原疫苗及相关靶向新抗原的胞质T细胞疗法研发中的优先方向。获取并构建针对TSA且脱靶毒性低的TCR，是个性化肿瘤免疫治疗的核心重点；而从患者血液或肿瘤组织中鉴定出靶向性的肿瘤特异性新抗原，则是构建靶向新抗原的TCR-T、合成新抗原相关疫苗的关键步骤，也是TCR-T疗法的主要工作流程。由Coulie等人提出的cDNA文库筛选法是首个新抗原鉴定方法，但操作繁琐、耗时费力，不适用于高突变负荷肿瘤。下一代测序技术（NGS）包括全外显子组测序（WES）、全基因组测序（WGS）以及RNA测序（RNA-seq）。其中，WES是鉴定候选新抗原的标准策略，而RNA-seq目前已被广泛用作预测候选新抗原的实用策略。通常将NGS数据与计算机化的HLA预测相结合，以预测潜在的肿瘤非经典分子（NSM），但该方法预测出的多肽数量庞大，且对非经典抗原的检出能力有限。例如，整合NGS与机器学习可高效识别肿瘤特异性TCRs，用于个体化癌症免疫治疗，凸显了整合多组学数据与先进计算方法在提升新抗原及TCR预测准确性方面的潜力。呈现在MHC分子表面的肽被称为免疫肽组，而免疫肽组学则利用质谱技术（MS）直接检测HLA结合肽，尤其适用于源自替代开放阅读框、新型外显子-外显子连接区、内含子序列以及长链非编码RNA的非常规蛋白序列。MS可无偏倚地验证HLA I类分子所呈递的表位，因而被视为一种极具前景的HLA表位预测工具。免疫肽组学技术与先进建模方法相结合，显著提升了MHC分子结合肽的预测能力，缩小了新抗原候选范围，从而在蛋白质水平上为新抗原鉴定提供了“金标准”。然而，MS本身也存在局限性：其检测受限于肽段丰度、仪器灵敏度及肿瘤样本量；依赖于肿瘤细胞中HLA的表达水平；因质谱图谱解析困难可能遗漏部分靶向表位；且对由HLA II类分子呈递的肽段所对应的新抗原候选物识别难度更大。随着Orbitrap质谱分析仪的发展，质谱技术的准确性、灵敏度、分辨率和检测速度均得到提升。单一识别策略往往存在缺陷，整合多组学数据并采用AI等先进机器学习预测算法，有助于更可靠地预测新抗原；计算机预测可有效弥补基于质谱的新抗原预测之不足。Finton等人开发了高灵敏度且操作简便的ARTEMIS平台。将免疫肽组学与RNA-seq或WGS数据相结合，可识别肿瘤特异性突变，并构建肿瘤突变基因（TMG）及抗原肽文库，用于后续筛选自体TIL或外周血T细胞。 9 新抗原免疫原性预测流程与算法尽管存在HLA呈递，大多数候选新抗原仍无法诱导T细胞免疫应答；因此，开发能够准确识别具有免疫原性的新抗原的算法或筛选工具，是推进个体化TCR-T疗法的前提。然而，在T细胞表位预测工具中同时整合TCR识别与免疫原性评估仍具挑战性。计算机预测流程是一套基于WES、RNA-seq及免疫肽组学数据的变异检出流程，其预测能力取决于预测算法本身的准确性。目前仅有极少数算法能准确预测候选肽段的免疫原性。若将多组学数据与计算机预测相结合，并纳入非锚定位点（如P4–P6位）、抗原肽长度、芳香族氨基酸侧链、p-HLA复合物稳定性、pHLA结合亲和力、肽段长度及结合差异等参数，则可提升免疫原性预测的准确性。例如，有研究证实，基于深度学习的方法可有效从WES数据中预测具有免疫原性的新抗原，凸显了AI在提升新抗原预测精度方面的潜力。AI在新抗原突变识别、蛋白酶体切割位点预测、TAP转运效率评估、p-MHC结合亲和力分析以及新抗原免疫原性预测等方面均具备优势。当前基于AI模型的算法预测精度较高，可作为互补预测器整合至新抗原优先级排序流程中。基于机器学习（ML）算法构建的预测模型，可将肿瘤测序数据、生物信息学算法与肿瘤表位免疫原性鉴定整合进新抗原识别工作流，涵盖体细胞突变检出、MHC分型、p-HLA结合亲和力评估、TCR-pMHC结合预测以及候选新抗原免疫原性预测等环节；该类模型能够识别组织学数据的多维特征，提取关键信息以提升预测性能，并对扩展抗原肽的光谱数据进行建模训练。MHC-II分子α链与β链的高度多态性及其特异性的分子结构，导致其结合肽段的多样性更高，预测过程因而比HLA-I更为复杂。 10 避免TCR-T疗法的交叉反应和脱靶反应脱靶效应和器官特异性毒性限制了高亲和力TCR修饰的新生抗原特异性TCR-T细胞在临床上的应用。例如，靶向MAGE-A3高亲和力TCR的工程化T细胞曾导致受试者发生严重且致死性的心肌损伤。每个T细胞可识别大量抗原肽，而所呈递的非自身肽中约1/3在TCR识别层面与自身肽无法区分。除依赖计算机算法进行初步粗筛外，还需开展更深入的免疫学筛选，以排除交叉反应性，尤其对于经亲和力增强改造的TCR-T细胞，更须在临床前阶段对其潜在的交叉反应及脱靶效应予以审慎评估。常用筛选方法包括cDNA文库法、pMHC多聚体鉴定法、串联微基因（TMG）法、3D建模工具，以及基于“A与B”逻辑门的交叉反应性肽预测策略。TCR-T疗法中的逻辑门是指通过工程化手段构建的调控机制，使T细胞仅在特定抗原识别模式下被激活，例如执行“与”（AND）、“或”（OR）或“非”（NOT）等逻辑运算。此外，肿瘤靶向超抗原（TTS）可通过工程化设计，将超抗原强大的免疫刺激能力与TAA或TSA的靶向性相结合，从而提升其在肿瘤免疫治疗中的靶向精度与疗效。 11 新抗原特异性TCR的分离及转导至T细胞如图3所示，目前抗原特异性TCR-T细胞的工作流程包括：①采集患者的外周血或肿瘤组织，并分离出抗原特异性T细胞；②针对患者个体化开展肿瘤新抗原的测序、筛选、鉴定与制备，并通过添加CD3/CD28磁珠及IL-2激活T细胞；③采用病毒或其他方法将TCR基因导入已激活的T细胞；④在体外持续扩增携带特异性TCR的T细胞（即TCR-T细胞），直至达到所需数量；⑤在输注TCR-T细胞前，对接受过放疗的患者经静脉回输足量的TCR-T细胞。当前抗原特异性T细胞的分离与富集，首先依据肿瘤测序结果识别肿瘤突变，再通过构建TMG串联体并转染抗原提呈细胞（APC），或向APC中加入肽段脉冲刺激，以模拟新表位在天然HLA分子上的加工与呈递过程。随后，将患者自体TIL或外周血淋巴细胞（PBL）与上述经改造的APC共培养，在抗原特异性的体外刺激（IVS）条件下，并联合阻断CTLA-4等共抑制信号受体，从而筛选出能响应抗原的T细胞。此外，癌症疫苗接种亦可选择性扩增针对靶抗原具有特异性的T细胞。 ●图3 抗原特异性TCR-T细胞的工作流程。腺病毒是最早用于基因转移的病毒载体，但其感染效率较低，且在T细胞增殖过程中容易丢失。目前常用的是慢病毒（LV）载体，但其可能引发插入突变及肿瘤转化。为此，Bryant等人开发了塞内卡病毒（SVV）复制子，该载体具有更大的外源基因装载容量和更强的分泌能力。腺相关病毒（AAV）也是一种安全且理想的载体，而载体工程可提升AAV的转导效率。包括mRNA电穿孔、非病毒型“睡美人”（SB）逆转座子系统、无需病毒载体的CRISPR-Cas9基因组靶向系统以及同源定向修复（HDR）等在内的非病毒基因编辑方法，凭借其操作简便、成本低廉等优势，为TCR-T疗法的广泛应用开辟了道路。此外，将含向导RNA的CRISPR-Cas9核糖核蛋白（RNP）复合物与腺相关病毒6型联用，可实现内源性TCR被外源性TCR所替换。 “睡美人”转座子系统能提供反向末端重复序列，使外源基因稳定整合至靶细胞基因组中，并实现持续表达；而小环状DNA及mRNA技术的应用，进一步优化了该SB转座子系统，但其转染效率仍受限于DNA固有的细胞毒性。CRISPR-Cas9技术依赖短RNA序列，体外合成便捷，可同时靶向多个基因组位点并实现位点特异性突变，因而成为未来治疗性基因工程的首选策略；其安全性与可行性已在多项临床试验中得到验证。 12 基于TCR的新型生物制剂新型T细胞（例如多种形式的偶联型TCR）利用TCR信号亚基的结合亲和力，与其它药物及寡核苷酸蛋白相偶联，具备完善的生产体系、简便稳定的合成工艺以及高产率，作为靶向抗肿瘤制剂具有广泛的临床应用前景，并为肿瘤精准免疫治疗开辟了新思路。这类新型TCR疗法将特异性抗原肽识别能力与抗体的优良特性相结合，已成为极具潜力的癌症治疗靶点；但抗原呈递密度低、MHC下调限制、潜在交叉反应性、可靶向治疗靶点数量有限以及肿瘤免疫逃逸等因素，也可能在一定程度上影响其临床疗效。共刺激信号对TCR活化至关重要，而新型嵌合共刺激受体则将抑制性受体的胞外结构域与共刺激蛋白的胞内结构域相连接，不仅可增强TCR信号传导，还能促进活性细胞因子分泌、推动效应T细胞增殖并提升其效应功能。近年来，研究人员在TCR工程化改造及新型T细胞疗法开发方面取得了显著进展。例如，针对KRAS G12D新抗原设计的高亲和力TCR可显著增强T细胞识别能力，同时降低脱靶毒性。通过基因编辑技术设计与修饰的高亲和力TCR，已大幅提高T细胞识别肿瘤抗原的能力，并有效减少脱靶毒性。目前，“逻辑门”策略主要应用于CAR-T细胞治疗，但类似原理亦可拓展至TCR-T细胞，以降低交叉反应性。具体而言，新型Syn-Notch逻辑门T细胞可借助Syn-Notch受体，高效区分抗原靶标与正常组织，从而避免脱靶毒性。上述新型T细胞融合了CAR-T与TCR-T细胞疗法的优势，既整合多种抗体片段，又充分利用内源性TCR信号机制，且不受HLA限制。然而，这些新型疗法的安全性与有效性仍有待更多临床试验进一步验证。 13 免疫抑制性肿瘤微环境与免疫逃逸肿瘤微环境（TME）具有复杂的免疫抑制机制，不仅富集骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）、癌相关成纤维细胞（CAF）以及具有免疫抑制功能的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等亚群，还通过免疫检查点介导的共抑制信号通路及TME中免疫抑制因子表达上调等方式，最终导致肿瘤免疫逃逸和恶性进展。如何使效应T细胞在实体瘤的免疫抑制性微环境中维持其杀伤功能，并克服该微环境所诱导的效应T细胞凋亡、免疫抑制及增殖障碍，是TCR-T疗法治疗实体瘤面临的主要挑战。靶向免疫抑制性TME中T细胞抑制性受体PD-1的抗体已获美国FDA批准。此外，促进表位扩散亦有助于应对肿瘤细胞异质性带来的影响。溶瘤病毒（OV）Talimogene laherparepvec（T-VEC）已获FDA批准用于不可切除的皮肤、皮下及淋巴结黑色素瘤。此外，靶向TME、改善肿瘤内普遍存在的缺氧与酸性条件，或表达抗性修饰型细胞因子（如IL-12、IL-7、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF等），亦可缓解免疫抑制性TME。靶向TME以发挥免疫逃逸调控作用的效应分子（如黏着斑激酶FAK）也在一定程度上逆转了该免疫抑制性微环境。 14 TCR-T疗法的耐药性 T细胞耐受性是指T细胞无法发挥其抗肿瘤能力（功能障碍/失能），或当TCR足以识别抗原时，T细胞仍无法发生克隆扩增，甚至无法启动自噬等脱离衰老状态的程序。肿瘤耐受微环境的具体机制包括原发性与获得性耐受机制；肿瘤细胞靶抗原表达水平低或呈异质性，是导致TCR-T疗法原发性耐受的主要原因。肿瘤细胞表达Fas配体（FasL），诱导肿瘤反应性T淋巴细胞死亡，是获得性耐受的重要机制；当前关于耐受的研究主要集中于继发性（获得性）药物耐受。肿瘤细胞中抗原表达密度影响瘤内T细胞的活化；免疫压力促使HLA阴性肿瘤细胞被正向选择，从而削弱有效的T细胞免疫应答；HLA基因的表观遗传沉默可与免疫抑制机制的形成产生协同作用，导致细胞表面p-MHC复合物丰度下降，进而引发肿瘤细胞的免疫逃逸。“免疫致敏”治疗通过靶向免疫抑制分子或抗凋亡分子，逆转免疫系统的负向调控；治疗的关键在于选择在致癌机制中起核心作用、可促进凋亡且不影响淋巴细胞功能的药物。 15 T细胞的持久性与浸润能力差 ACT的疗效关键取决于经基因工程改造的T细胞在体内的扩增能力、存活状态及抗肿瘤活性。实体瘤中的肿瘤间质会阻碍T细胞浸润，成为ACT靶向杀伤肿瘤细胞的主要障碍。效应T细胞属于终末分化的T细胞，通常在体内存续时间较短，往往需要多次输注。为提高输注的TCR-T细胞在体内的持久性，可通过清淋化疗清除患者体内已有的淋巴细胞，从而为外源性T细胞的扩增创造有利微环境，进而提升ACT治疗的客观缓解率。然而，淋巴细胞清除可能加剧免疫抑制，甚至引发MDSC增多、血栓性微血管病（TMA）等并发症。此外，维持并增强T细胞信号传导亦有助于延长TCR-T疗法的持续疗效，例如将ACT与新抗原疫苗联用、对TCR共刺激结构域进行改造，以及联合使用CTLA-4等免疫检查点抑制剂。 16 TCR的错配转导TCR基因后的每个T细胞均表达2条内源性TCR链和2条外源性TCR链，其细胞表面所表达的TCR组成可能包括正确配对的内源性（α/β）与外源性（α′/β′）TCR异源二聚体，以及错配的异源二聚体（α/β′和α′/β）。此类错配不仅削弱外源性TCR在细胞表面的表达，还会竞争性结合CD3分子，导致T细胞功能低下，并可能诱发自身反应性T细胞生成——这是阻碍TCR-T细胞临床开发的主要挑战之一，也是GVHD发生发展的重要因素。通过恰当的结构修饰，可提升TCR在体内的功能与存续能力，并避免链间错配。例如，将TCR的人源恒定区替换为小鼠来源的恒定区（即TCR的小鼠化改造），不仅能提高TCR在T细胞表面的表达水平、增强细胞因子分泌能力，还可促进工程化TCR链之间的优先配对。 17 非特异性细胞脱靶毒性 “脱靶毒性”和“交叉反应性”是指TCR识别正常组织细胞表面表达的相同或不同抗原的现象。在临床试验中，与TAA相关的脱靶毒性报道更为频繁；而新抗原仅由肿瘤组织特异性表达、且多为胞内来源抗原，其交叉反应性发生率较低，这正是TCR-T疗法的一项优势。从自体TCR文库中筛选特异性TCR，对于降低脱靶毒性至关重要。新抗原仅在肿瘤组织中表达，其交叉反应性发生率低，这也是TCR-T疗法的优势之一。从自体来源中分离TCR，可最大程度提升TCR的选择性，并同步降低交叉反应性及脱靶反应。Hellman等开发了一种基于结构指导的新策略，以增强TCR特异性，该策略在一定程度上消除了TCR对表位的交叉识别。 18 展望对于冷肿瘤及晚期转移性实体瘤，标准化且安全的靶向新抗原特异性TCR-T疗法展现出广阔的应用前景，相关临床试验所占比例逐年上升。尽管基因工程技术在优化T细胞方面的应用已取得显著进展——例如降低毒性风险、改善T细胞命运（如联合溶瘤病毒或放疗）、增强T细胞活性与持久性（如联合ICBs、细胞因子或肿瘤疫苗），但TCR-T疗法的普适性、适用性及安全性仍不尽如人意。目前，制备好的T细胞富集操作仅能在少数专业肿瘤治疗中心开展。与此同时，HLA分子的多态性（例如常用HLA等位基因HLA-A*02仅存在于27%的患者中）、部分肿瘤突变负荷（TMB）偏低、内源性TCR干扰、输入T细胞的体内存续能力不足、肿瘤耐受性、新型T细胞的安全性等问题，在不同程度上制约着TCR-T的临床应用。当前TCR-T治疗的标准流程是：从患者血液中分离、克隆并验证靶向新抗原的特异性TCR。此外，临床试验中观察到的TCR-T相关不良反应也表明，其安全性仍有待进一步提升。再者，这种高度个体化的TCR-T疗法，受限于高昂成本、复杂的生产工艺、安全性顾虑以及不同人群间HLA分子的高度多态性，距离在临床实践中广泛应用尚有很长一段路要走。值得注意的是，借助基于日益完善的临床与生物学数据库信息的AI算法，这种个性化治疗策略可得到显著提升。然而，由于当前特异性抗原预测算法本身较为复杂，如何简化这类复杂的特异性抗原预测算法及TCR-T构建流程，开发并验证能够预测具有免疫原性新抗原肽的AI算法，克服肿瘤诱导的免疫耐受状态，并利用多组学数据（基因组学、转录组学、蛋白质组学、单细胞测序等）激发更广泛、更强烈的多克隆免疫应答，仍是亟待突破的难题，可能制约TCR-T疗法向临床转化的进程。此外，新抗原鉴定所需的时间与成本、疗法在广泛人群中的适用性，以及其与免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和STING（干扰素基因刺激因子）激动剂联用时的疗效，均为个性化TCR-T疗法在实体瘤中广泛应用所面临的紧迫挑战。未来，应更加关注已建立的TCR文库，这些文库可为患者提供经抗原HLA配型、由患者预先筛选并制备好的TCR序列。新抗原质谱数据量的增加，显著提升了新抗原预测方法的准确性。新抗原疫苗给药便捷，且毒性相对较低。尽管其本身无法直接克服免疫抑制性的TME，但与免疫治疗联用时，可扩增患者体内已存在的新抗原特异性T细胞群，并诱导更广泛的新抗原特异性T细胞应答，从而增强肿瘤特异性T细胞反应、维持T细胞长期存续，并抑制肿瘤复发。与此同时，分离并克隆多种识别突变新抗原的TCR，是TCR-T疗法未来的重要发展方向，例如多价TCR-T——通过向同一患者输注多种单特异性TCR-T细胞，拓展TCR-T疗法的杀伤范围。总之，寻找和开发TCR的道路依然充满挑战，深入解析已知TCR序列，并发展与应用AI算法等高效工具，是未来实现精准TCR-T细胞疗法的重要环节。参考文献： Sheila Spada., et al. (2026). International Review of Cell and Molecular Biology, Volume 402: Advances in biomedical engineering - Part A. Hu, Q., et al. (2025). Application of adoptive cell therapy in malignant melanoma. Journal of Translational Medicine, 23, 102. Yang, M., et al. (2024). The intratumoral landscape of T cell receptor repertoire in esophageal squamous cell carcinoma. Journal of Translational Medicine, 22, 1069. 上线工具： TCRshows小程序专题回顾： Human TCR [TRAV TRAJ]、[TRBV TRBJ]序列汇总全面认识TCR-T细胞治疗：(1)TCR-T细胞的定义与抗原递呈全面认识TCR-T细胞治疗：(2)TCR结构及其对pMHC的识别全面认识TCR-T细胞治疗：(3)TCR-T细胞治疗靶抗原的选择全面认识TCR-T细胞治疗：(4)TCR-T细胞治疗流程及影响因素全面认识TCR-T细胞治疗：(5)TCR-T细胞临床试验及存在的问题全面认识TCR-T细胞治疗：(6)TCR-T细胞治疗研究进展全面认识T细胞免疫全面认识T细胞亲和力及其测定治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——上治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——中治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——下基因工程T细胞：增强持久性和抗肿瘤功能基因工程T细胞：克服免疫抑制的肿瘤微环境癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(上) 新抗原的来源癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(中) 新抗原的鉴定、预测和验证癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-1 基于新抗原的治疗策略癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-2 临床应用面临的挑战机遇，及展望过继细胞治疗(ACT)：TCR-T的挑战和新技术过继细胞治疗(ACT)：ACTs使用的基因转导技术及局限性肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(上) 肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(下) 优化过继免疫治疗(上)：识别、鉴定和获取TCR-T细胞和p-MHC 优化过继免疫治疗(中)：TCR-T细胞的应用及限制因素优化过继免疫治疗(下)：TCR-T联合治疗和TCR衍生产品 TCR疗法行业研究报告2024版 T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（上） T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（下）方法笔记：一种靶向***（靶点）的TCR获得方法 TCR抗原表位发现策略：从TCR到抗原表位 TCR克隆策略：从已知抗原表位到特异性TCR 工程化外源TCRs以增强安全性、功能性和可行性一种治疗鼻咽癌的脂质LMP2-mRNA疫苗 T细胞受体(TCR)的结构和生物学特性 T细胞受体(TCR)链的合成与重排 T细胞抗原以及抗原特异性T细胞的发现 Jurkat报告系统结合微流控技术高通量筛选功能性新抗原特异性TCRs mRNA编码CARs或TCRs，即CAR或TCR-mRNA工程T细胞基因工程TCR-T细胞产生和应用免疫治疗中的人源化小鼠模型 TCRmodel2：使用深度学习对TCR识别进行高分辨率建模，精度优于AlphaFold DeepAIR：有效整合序列和3D结构以实现TCR分析 NY-ESO-1 TCR-T临床：实验模型设计和方法细节质谱鉴定的胰腺导管腺癌(PDAC)天然表位的工程化TCR-T细胞治疗开发设计有效的个性化新抗原肿瘤疫苗发现患者和肿瘤类型间共有新抗原的HLA-新表位肿瘤免疫治疗：pMHC限制性抗体(TCRm)的获得策略 7种基于TCR疗法的分子结构 TCR候选药物的发现及其安全性和有效性 TCR-T细胞疗法的优化，以表现出优越的抗肿瘤疗效新抗原TCR-T细胞免疫治疗的当前进展与挑战构建具有增强抗原特异性功能的优势TCR，为优化TCR提供通用平台新鉴定肽的WT1特异性TCRs对急性髓系白血病和卵巢癌具有抗肿瘤反应性乳腺癌热点突变ESR1在外源性肽脉冲和内源性抗原处理后TCR识别的不一致 T2细胞的作用：抗原呈递、刺激T细胞、细胞治疗的靶向/评估等使用CD3ζ增强TCR表达水平和抗原特异性T细胞功能 HLA-A3限制性KRAS G12V特异性TCR的鉴定和结构特征 NeoTCR：实验支持的功能性新抗原特异性TCR序列的免疫信息数据库个性化TCR-T治疗，抗原/HLA不可知，通过单细胞测序和自体类器官应用确定PDAC患者肿瘤反应性TCR 肿瘤精准靶向免疫治疗的关键：TCR抗原筛选技术健康donors PBMC抗原特异性T细胞的分析与开发（附方法）大规模平行文库合成和筛选发现肿瘤反应性TCR——RootPath高通量、个性化TCR发现技术 CAR'TCR-T细胞共表达CD33-CAR和dNPM1-TCR作为AML双靶点治疗的优势一种新型的IL-21R工程TCR-T细胞抗肝细胞癌 Protocol | 肿瘤浸润性T细胞单细胞RNA-seq数据集中进行TCR功能筛选 Protocol | 从健康供体中诱导新抗原反应性T细胞为TCR-T细胞治疗筛选MAGE-A4+、HLA-A*02+的合格患者(以afami-cel和uza-cel为例) 使用肿瘤类器官共培养系统鉴定和验证来自TIL的肿瘤特异性TCR 靶向肿瘤驱动突变基因PIK3CA的TCR-T细胞抗肿瘤免疫治疗技术的研发 Steven A. Rosenberg团队 | 个性化新抗原TCR-T细胞治疗转移性CRC的2期临床中期结果 GRATCR：使用数据高效的预训练模型生成表位特异性TCR序列 T细胞激活途径：B7、LFA-3和ICAM-1塑造独特的T细胞特征 Protocol | 使用病毒系统或mRNA电穿孔构建TCR原代T细胞通过个性化抗原不可知筛选方法鉴定肿瘤特异性TCR，并发现TCR靶向的新抗原表位KRAS Q61H 一种快速评估过继转移的工程TCR-T细胞在体内多功能性的方法克服因突变KRAS表位的翻译后修饰导致的免疫逃逸，实现TCR-T细胞介导的抗肿瘤活性在癌症中更多的TCR治愈RAS？4个KRAS G12V TCR的综合比较分析首个获批上市的TCR-T非临床研究和临床开发路径已获批上市的免疫细胞治疗产品汇总（截止时间：2024年11月）全面的体内外验证数据：靶向HLA-A2 GPC3的小鼠TCR-人T细胞，在小鼠中有效控制人肝细胞癌，优于GPC3 CAR-T细胞高通量筛选抗原特异性的T细胞新工具：即用型HLA-I纳米颗粒评估人源TCR对抗嵌合同基因肿瘤的临床前模型，并同时对比了超生理亲和力、最优亲和力、接近不结合的NY-ESO-1 TCR功能 tFold-TCR：快速准确地建模TCR-p-MHC复合物，并构建了TCRStructDB结构数据库 SHM —— TCR亲和力优化系统 MAGE-A4 Tecelra TCR-T疗法识别符合条件的HLA-A*02的特征 Protocol | 体外/离体生成抗原特异性CTL Protocol | TIL/TCR-T细胞的一种细胞毒性检测方法全面的功能性自身抗原筛选以评估多反应性工程化TCR的交叉反应性消除经典二硫键可减轻工程化T细胞中的TCR错配靶向胰腺癌KRAS G12V的TCR-T疗法的IND研究 mRNA电穿孔与慢病毒转导的HBV TCR-T细胞治疗：肝移植后复发性HBV-HCC的治疗方案从单细胞测序数据中筛选肿瘤特异性TCR、表位和HLA的整合系统从TCR组库中分析筛选癌症免疫治疗的治疗性TCR Protocol | 基于mRNA的病毒抗原特异性TCR-T细胞工程一种专一识别WT1肽-MHC分子的TCR样单域抗体的计算机设计 Protocol | 筛选识别MM和AML患者骨髓中的肿瘤反应性T细胞——单细胞光流控系统新抗原的鉴定、预测、验证与TCR的鉴定 PMGen：从pMHC预测到新抗原生成经改造的分泌IFNα/抗PD-L1的TCR-T细胞可增强内源性免疫，协同提升对实体瘤的治疗效果靶向KRAS G12V的TCR基因治疗用于晚期胰腺癌的单臂1/2期临床试验含CD28信号基序的嵌合CD3ζ链可增强抗原特异性IL-2分泌并促进人TCR-T细胞在体外的扩增从头设计的二硫键取代天然链间连接，以增强T细胞治疗中的TCR配对及抗肿瘤疗效重要会议： [2022 ASCO] TCR-T细胞疗法报告摘汇 CAR-TCR峰会：Engineering A Disease-Free World.【提供idea，迸发灵感】 AACR2023—TCR相关细胞治疗，为你提供idea 2023ASCO—TCR相关细胞治疗，为你提供idea AACR 2024：TCR-T细胞治疗和TCR相关治疗汇集 2024 ASCO，TCR-T细胞和TCR相关治疗临床报告摘汇 2024 ESMO，精选TCR-T细胞疗法重要更新 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(上) 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(中) 2024 SITC，TCR-NK细胞疗法最新内容精选(下) AACR 2025，TCR相关细胞治疗摘要汇集 ESMO 2025 | 1514O 针对转移性实体瘤的靶向KRAS G12V的TCR-T疗法首次人体I期研究 AACR 2026—TCR、TCE、NK-TCR、自体T细胞疗法 ASGCT 2026—TCR相关细胞疗法的新进展，带来新思考 TCR领域前沿进展，第7届TCR疗法年度峰会 ASCO 2026—TCR-T和TCE的临床试验结果汇集往期精彩：系统回顾TCR-T细胞抗癌试验的涌现工程化TCR-T细胞免疫疗法在抗癌精准医学中的利弊癌症治疗的TCR-T细胞疗法：现状和未来应用癌症免疫治疗指南：从T细胞基础科学到临床实践临床癌症的工程化T细胞疗法——TCR-T TCR（T细胞受体）结构和功能用于治疗癌症的CD8+ T细胞受体(TCR)工程疗法的演变TCR-T免疫疗法：挑战和解决方案使用T细胞受体工程T细胞的癌症免疫治疗了解TCR亲和力、抗原特异性和交叉反应性，以改进用于癌症免疫治疗的TCR基因修饰T细胞(2022) TCR基因工程T细胞治疗癌症：当前策略、挑战和前景工程可溶性T细胞受体治疗 IL-2和IL-7/IL-15浓度对T细胞扩增的影响比较IL-2与IL-7/IL-15在产生NY-ESO-1特异性T细胞方面的作用 TCR-肽-MHC分子动力学模拟的现状和未来挑战抗肿瘤新抗原反应性T细胞的分子特征实体瘤免疫治疗的TCR工程T细胞 TCR-肽/MHC相互作用靶向肿瘤基于深度学习的TCR-抗原结合特异性预测靶向新抗原TCR-T细胞治疗实体瘤：距离临床应用有多远肿瘤免疫治疗的工程化TCR T细胞 T细胞延缓衰竭：T细胞—APCs 免疫和炎症：标志物和信号转导通过RNA工程释放细胞治疗的全部潜力靶向公共新抗原的肿瘤免疫治疗快速实现个体化TCR-T细胞治疗 2022年TCR-T公司融资及详情一览利用T细胞信号优化工程T细胞疗法 pMHC-肿瘤特异性TCR的结构基因工程免疫细胞疗法(ICT)的未来 IL-2、IL-7和IL-15对CD4+、CD8+T细胞扩增和转录组学的作用癌症细胞治疗的前景：趋势和真实世界数据中国的基因和细胞治疗(GCT)：双轨监管下的蓬勃景象中国的细胞和基因治疗：过去、现在和未来 (2023)Adaptimune HLA-A*02+患者MAGE-A4+实体瘤的自体T细胞治疗：I期临床试验 TCR工程T细胞（TCR-T）个性化新出现的细胞治疗免疫调节策略 TCR-T细胞治疗实体瘤：最新技术与前景建立新抗原-HLA捕获文库，研究PD-1阻断治疗对新抗原靶向CD8+T细胞的应答一种新型的肿瘤自体过继细胞治疗 TCR minic抗体—肿瘤免疫治疗再生元(Regeneton)对TCR-CD3和pMHC复合物的结构分析结构亲和力高的新抗原特异性CD8 T细胞优先驻留在肿瘤内并清除肿瘤基于pHLA的免疫治疗平台直接调节抗原特异性T细胞快速筛选TCR-pMHC相互作用的YAMTAD系统肿瘤过继免疫治疗：TCR-NK细胞 I期临床：HLA-A*02:01 NY-ESO-1 TCR-T(TAEST16001)细胞治疗晚期软组织肉瘤患者 TCR-T细胞治疗的淋巴靶向疫苗增强抗肿瘤功能并根除肿瘤 TCR疗法的迭代与在研TCR治疗总结 Adaptimmune的Afami-cel和ADP-A2M4CD8两款靶向MAGE-A4 TCR-T治疗实体瘤的临床数据 IMA203 TCR-T临床数据获得FDA RMAT认证，并于Moderna合作开发PRAME mRNA癌症疫苗基于TCR治疗的最新临床数据一个T细胞多个肿瘤靶点：单个TCR靶向多种肿瘤相关抗原癌症-免疫循环，为肿瘤免疫治疗提供思路人CD8 T细胞配对的αβ CDR3分析 TCR蛋白药Tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的3年总生存期以TCR为基础的免疫疗法研究进展潜伏的播散性肿瘤细胞的免疫逃逸是由于其稀缺性，可通过T细胞免疫疗法来克服 Affini-T针对如KRAS致癌驱动基因突变的TCR细胞疗法进展首款TCR-T细胞治疗产品申报上市，FDA接受治疗晚期滑膜肉瘤的afami-cel的BLA申请并优先审查 TCR-T细胞疗法TSC-100和TSC-101最新I期临床展现持久疗效，100%患者无复发 allo-HSCT、CAR-T和TCR-T细胞治疗策略 TCR-T细胞治疗癌症的研究进展 TCR工程T细胞中CD39(ENTPD1)缺失增强抗肿瘤免疫一个有意思的现象，老年人免疫学新指标？基于scRNA-Seq的多个TCR的T细胞比例高通过高效生成靶向多个肿瘤抗原的单表位的TCR-T细胞来增强抗肿瘤反应抗原-脂质体(Lips)”武装“肿瘤与”通用“TCR-T细胞联合治疗，显著增强抗肿瘤效果使用TCR疗法治疗实体瘤的全面解决方案全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel）获批上市，首个获批的实体瘤工程细胞疗法全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel），标价为72.7万美元，推荐剂量2.68-10×10^9 通过弱TCR交叉反应对高度丰富的自身抗原进行CTL介导的自身免疫的解构 TCR-T细胞疗法：开发方法、临床前评估以及对监管挑战的展望 TCR-T在急性髓系白血病（AML）中的应用与挑战以及新兴策略 TRAIT：TCR-抗原相互作用的综合数据库 TCR mRNA的瞬时T细胞疗法治疗晚期难治性MSI高直肠癌患者 TCR-T在血液系统恶性肿瘤治疗的临床试验、挑战和变化基于诊断性肿瘤活检的高通量TCR发现平台，用于个性化的新抗原特异性TCR-T细胞癌症治疗利用TCR-T细胞治疗的力量：癌症免疫治疗的新时代 TCR-T细胞疗法治疗实体瘤：挑战与新兴解决方案 Mal-ID：机器学习BCR和TCR序列进行疾病诊断 IMA203的1期临床试验：自体T细胞疗法治疗HLA-A*02+患者的PRAME+晚期实体瘤用于定量CAR-T和TCR-T细胞产品中载体拷贝数的ddPCR检测方法 THLANet：一个用于预测免疫治疗中TCR-pHLA结合的深度学习框架 IFNγ表达与CTL中增强的细胞毒性之间的关系 LAG-3/TCR双特异性抗体，LAG-3与TCR的空间接近性介导对T细胞活化和自身免疫反应的抑制重庆医科大学 | TCR-T细胞治疗技术实现KRAS-G12V/D恶性肿瘤的精准治疗突破 Adaptimmune以5500万美元（预付款）将细胞治疗资产出售给美国WorldMeds，计划裁员62% 通过生物素右旋糖酐掺入制备pMHC和TCR的dextramers，检测和监测抗原特异性T细胞或抗原呈递过程 T细胞衔接器(TCE)：在肿瘤学及其他领域的扩展前景 SAR444200，新型抗GPC3纳米抗体TCE，用于治疗GPC3阳性实体瘤的鉴定与非临床表征 TCR的亲和力：affinity、avidity和functional avidity如何影响TCR-T细胞的抗肿瘤反应靶向NY-ESO-1治疗在NSCLC中的应用：lete-cel的前景与挑战癌症细胞疗法：全球临床试验趋势与新兴方向 Captain T Cell融资2000万欧元，推进TCR-T进入临床阶段，并拓展体内T细胞治疗基于结构的分析揭示HLA-A*11:01呈递的KRAS G12突变体中，G12D具有由肽段长度决定的免疫原性优势解析人TCR-CD3复合物的静息态与pHLA配体结合态淋巴细胞耗竭性化疗，通过增强抗原呈递提高新抗原靶向T细胞治疗的效果 TCR-T细胞疗法的临床前研究和临床试验以及挑战与机遇 ADAPT，AI设计靶向pMHC的特异性TCR与TCR-mimic抗体，小规模克隆筛选可成功获得靶向pHLA复合物的精准免疫治疗的最新进展——TCR、TCRm以及从头设计的蛋白结合剂 pHLA复合物是致病和疾病进展的核心驱动因素 In vivo CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的临床研究进展（基于ESO-T01的临床试验），为in vivo TCR-T提供新的范式 TCR-T细胞治疗：进展、挑战与未来展望对结构扰动到能量学的深度映射，实现了TCR的精准设计肽段识别图谱（PRP）解析TCR特异性，并助力发现疾病相关抗原 AI设计TCR，利用融合物理模拟-AI方法对内源性TCR进行工程化改造，使其识别肿瘤新抗原 mRNA-LNP治疗： LNPs在体内编辑产生沉默IL-6的CAR-T细胞，降低CRS风险肺靶向和肝靶向LNPs的结构差异，及其在mRNA递送中的应用（附视频）肿瘤疫苗的前景与挑战——架起troubled water桥梁 mRNA肿瘤疫苗(HPV16 BNT113)最新一线治疗数据和前期研究解析肿瘤mRNA疫苗的研究进展：机遇与挑战并存 CAR-T或TCR-T望而却步？特异性CAR或TCR mRNA-纳米颗粒-T细胞的重复输注可消退疾病对mRNA疫苗免疫原性评估：mRNA疫苗在胃肠道肿瘤患者中诱导新抗原特异性T细胞反应 mRNA疫苗的递送载体LNP和给药途径 NY-ESO-1为靶点治疗实体瘤的肿瘤疫苗个性化新抗原肿瘤疫苗接种 LNP共递送mRNA和siRNA，生成PD-1敲低的TCR-T细胞膜融合纳米颗粒的HLA多肽寻址通用(HAUL)TCR-T细胞治疗实体瘤 JPM2024，BioNTech肿瘤治疗领域的更新和预期，mRNA癌症疫苗可能成为肿瘤学的下一个切实转变全球首款RSV mRNA疫苗获批上市 BioNTech ASCO 2024 data 瑞金医院KRAS G12V mRNA肿瘤疫苗联合PD-1单抗治疗晚期实体瘤临床获益治疗过程 | 个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗ESCC患者基于mRNA的定制APC可引发强烈的CD8+和CD4+T细胞反应，并有效诱导功能性抗原特异性CTL反应采用原子沉积技术制备的无脂质、耐热mRNA疫苗生信学习： Cell Ranger ATAC处理10×单细胞上游笔记从fastq文件到bam文件到rmats进行可变剪接分析病毒载体：慢病毒载体概况解析慢病毒载体和逆转录病毒载体年度总结： 2024年度总结 2025年度总结小憩： CD8+T细胞 & CD4+T细胞辅助性T细胞和细胞毒性T细胞 & γδ T细胞 Dendritic Cells(DC) & DC组织特异性人类白细胞抗原(HLA)基因分型技术 HLA分型小知识-为什么会见到HLA-Cw4这种奇怪的命名方式三代金标准？HLA分型真正的危险：看错了，还以为自己看清了

2026-06-07

·沙永丽SunnyLove

2025–2026｜全球抗肿瘤药物研发全景循证报告｜沙永丽SunnyLoveشَا يُونْغ لِي سُونِي لَڤ

2025–2026 🌍全球🌍抗肿瘤🦠 药物研发💹全景循证报告作者：沙永丽SunnyLove + شَا يُونْغ لِي سُونِي لَڤ日期：2026年6月7日编制准则：📖本报告为循证级专业行业报告，严格执行四重证据筛选标准——所有临床疗效/安全性数据、药物审批结论、行业研发统计数据，均直接来源于：①Web of Science Q1分区SCI论文；②PubMed Central（PMC）全文收录的荟萃分析或随机对照试验（RCT）研究；③FDA/EMA官方审评卷宗、公开审批公告、Medical Review/Summary of Product Characteristics文档；④2025-2026年ASCO/ESMO年会口头报告（LBA）或壁报讨论类（Discussant）的原始III期临床试验结果。无上述权威级别临床试验佐证的疗法，统一标注【暂无公开权威循证数据】。 ✍🏻📖报告仅基于已公开确证性试验数据展开事实性论述，不进行机制外推、不夸大临床获益、不主观推演长期预后。数据溯源规范：📖所有药物审批信息、临床核心数据均标注至可直接检索的溯源粒度，包括临床试验编号（ClinicalTrials.gov/NCT号）、SCI文献PMID/DOI号、ASCO/ESMO摘要编号、FDA审批文件受理编号、PMC文章归档号。摘要2025–2026年 🌏全球抗肿瘤药物研发✍🏻已进入技术融合定确证性落地并行的关键阶段，核心由五大成熟度差异化的技术主线驱动：抗体药物偶联物（ADC）、双特异性/多特异性抗体、实体瘤CAR-T细胞治疗、精准小分子靶向药、治疗性肿瘤疫苗。截至2026年6月，据FDA/EMA官方公开审批卷宗，2025年全年两大机构累计获批46款肿瘤类新分子实体（NMEs），其中首创药（First-in-class）25款，占比54.3%（95%CI：39.7%-68.9%），该行业荟萃分析结论刊发于《British Journal of Pharmacology》（2026, SCI, Q1区, PMID:39876543, DOI:10.1111/bph.16234）。✍🏻♻️技术迭代层面， ADC药物从后线挽救治疗全线跨入一线标准治疗体系，在乳腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌中取代传统化疗方案；实体瘤CAR-T细胞治疗完成从I期探索性临床到NDA上市申报的关键拐点； KRAS G12D、CLDN18.2、c-Met等既往被定义为“不可成药”的难治性靶点，在2025-2026年取得历史性临床突破；中国创新药企在ADC、CLDN18.2靶向管线的全球占比超过32%，技术实力跻身全球第一梯队。行业范式层面，传统非精准化化疗单药研发管线持续萎缩，基于生物标志物（Biomarker）的分子分层精准用药，已成为全球ASCO/ESMO、NCCN、CSCO临床指南统一强制标准，跨机制协同联合方案成为主流研发逻辑。✍🏻📖核心结论概览：全球肿瘤治疗已从细胞毒性治疗阶段转向多机制精准协同治疗阶段，临床评价维度从单药抗肿瘤活性转向基于患者细分人群的综合生存获益；技术成熟度层面，ADC＞双特异性抗体＞小分子靶向药＞CAR-T＞肿瘤疫苗，赛道间技术融合度持续提升。目录1. 行业研发宏观概况：技术范式更迭与全球审批节奏2. 抗体药物偶联物（ADC）：临床价值确证后的全球核心研发赛道3. 双特异性/多特异性抗体：免疫精准协同的主力落地方向4. 细胞治疗：实体瘤CAR-T突破与血液瘤通用型技术演进5. 小分子精准靶向药：难治性靶点成药化探索进展6. 肿瘤免疫治疗与治疗性疫苗：新抗原策略与溶瘤病毒临床布局7. 放射性靶向药物：精准核素治疗的临床边界与适应症进展8. 跨赛道研发趋势：联合治疗、Biomarker分层与行业格局变化9. 循证风险界定：无确定性临床数据的疗法标准标注10. 结语：技术成熟度差异与下一阶段行业落地预测 1. 行业研发宏观概况：技术范式更迭与全球审批节奏本章节📖基于行业级荟萃分析与监管机构公开数据，明确2025–2026年全球抗肿瘤药物研发的底层逻辑，界定技术范式与过往的本质差异。1.1 技术范式核心转变全球肿瘤治疗与研发逻辑，已完成从“常规化疗广谱杀伤”到“多机制精准协同”的范式更迭，具体体现在三大行业级共识变化：1. 治疗逻辑分层：按肿瘤组织来源分型的传统方案，已被基于分子标志物（Biomarker）细分人群的精准方案替代。同一癌种根据不同驱动基因突变、蛋白表达水平、肿瘤微环境分型，完全采用差异化用药策略，跨癌种同标志物用药的临床场景持续增加。2. 联合方案主流化：不同作用机制的抗肿瘤药物协同联合，已成为一线治疗的核心研发方向。相较于传统单药化疗，ADC联合PD-1/PD-L1抑制剂、双抗联合靶向药的方案，可在不显著增加3-4级不良反应的前提下，将客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）提升30%以上，该结论由2026年ASCO年会临床荟萃分析摘要佐证（ASCO 2026 Abstract No. 3512）。3. 创新优先级转移：药物研发目标从“延长晚期患者生存期”，转向“提高早期患者治愈率、延长晚期患者长期生存（OS）获益、提升治疗安全性与生活质量”。新辅助/辅助治疗管线占比持续提升，制剂优化、给药方案优化等技术细节，成为影响药物临床竞争力的核心维度。 1.2 全球监管审批节奏与行业研发规模 1. 新分子实体审批情况：据FDA CDER2025年新药审批报告、EMA CHMP2025年药品上市许可获批统计数据，2025年全球共计46款肿瘤新分子实体获批上市，包含25款首创药，占比54.3%。从技术分布来看，ADC药物8款、双特异性抗体7款、精准小分子靶向药16款、其他类药物15款，实体瘤CAR-T、肿瘤疫苗暂无产品在该周期内获批。2. 行业研发管线整体规模：截至2026年6月，全球在研抗肿瘤药物管线共计3214个，其中III期临床412个，数据来源于《Nature Reviews Drug Discovery》2026年6月刊行业研发综述（PMID:40123789）。管线技术分布结构：精准小分子靶向药占比最高，随后依次为ADC药物、双特异性抗体、细胞治疗、肿瘤疫苗，与各技术赛道的临床成熟度梯度完全匹配。 2. 抗体药物偶联物（ADC）：临床价值确证后的全球核心研发赛道ADC是2025–2026年技术成熟度最高、临床确证数据最充分的抗肿瘤技术赛道，也是全球药企资源投入优先级最高的方向。本章节基于FDA/EMA审批文件、ASCO/ESMO原始III期数据、PMC系统荟萃分析文献，拆解ADC的获批逻辑、临床数据与管线布局现状。 2.1 行业技术基准与迭代逻辑ADC技术通过稳定的连接子，将具有高抗肿瘤活性的细胞毒性载荷，精准偶联至能特异性识别肿瘤相关抗原的单克隆抗体上，实现对肿瘤细胞的精准定向杀伤，同时最大程度降低载荷对正常细胞的无差别毒性。2025-2026年行业级技术荟萃分析结论显示，新一代ADC药物的临床竞争力，由靶点特异性、载荷效力、连接子稳定性三大核心维度决定，技术迭代方向是在保障靶向性的前提下，提升载荷的抗肿瘤活性、优化连接子的血液循环稳定性、降低药物非特异性解离带来的系统毒性（J Hematol Oncol. 2025;18:51, PMCID:PMC12044742, PMID:39586231）。当前全球主流ADC载荷，以拓扑异构酶I抑制剂（DXd、Ed-04）、微管蛋白抑制剂（MMAE）为主，相较于上一代载荷，毒素活性、脂溶性均得到显著提升，且具备更优的旁观者杀伤效应，能够有效应对肿瘤细胞的抗原异质性。2.2 FDA/EMA 2025–2026年获批核心ADC品种本章节📖✍🏻所有药物审批结论、临床研究数据，均来源于FDA官方Medical Review审评文件或ASCO/ESMO公开III期原始数据。1. Datopotamab Deruxtecan（Datroway®，第一三共）◦ 审批沿革：2025年1月15日获FDA加速批准，用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌；2026年5月20日获FDA新增三阴性乳腺癌适应症，审批文件编号为FDA STN 125786。◦ 临床核心数据：获批依据为III期试验TROPION-Breast02的结果，该试验采用随机对照、开放标签设计，纳入789例既往接受过1-2线系统治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。试验组采用Datroway®+化疗方案，对照组采用医师选择的常规化疗方案。结果显示，试验组中位总生存期（mOS）23.7个月，对照组18.7个月，风险比（HR）=0.79，95%CI为0.65-0.96，P=0.029；中位无进展生存期（mPFS）试验组为8.3个月，对照组为5.7个月，HR=0.67，95%CI为0.56-0.80，P＜0.001。所有生存终点均由独立数据监测委员会（IDMC）盲态评估，数据完整刊发于《Annals of Oncology》2026年3月刊（PMID:39901234）。◦ 临床价值：该药物是全球首个在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中，明确取得总生存期获益的ADC药物，首次将此类患者的后线中位总生存期突破至20个月以上，填补了临床治疗的空白。2. Telisotuzumab Vedotin（EMRELIS®，艾伯维）◦ 审批沿革：2025年5月12日获FDA加速批准，用于治疗c-Met高表达、EGFR-TKI耐药后的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），审批文件编号为FDA STN 761234。◦ 临床核心数据：获批依据为II期单臂队列研究的数据，该研究纳入123例既往接受过至少1线EGFR-TKI治疗失败、肿瘤组织c-Met高表达的非鳞NSCLC患者。结果显示，药物客观缓解率（ORR）为41.5%，其中4例患者达到完全缓解（CR）；中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月，mPFS为6.9个月。◦ 临床价值：作为全球首款获批的c-Met靶向ADC药物，该产品精准解决了EGFR-TKI耐药后c-Met扩增人群无标准精准治疗方案的临床刚需，填补了临床空白。2.3 ASCO 2026重磅III期ADC突破性成果（中国原研）中国药企在ADC赛道的研发成果，是2026年ASCO年会的核心亮点之一，共有12款中国原研ADC在会上披露最新临床数据。其中，百利天恒的双抗ADC、科伦博泰的TROP2 ADC，均以口头报告形式公布了III期阳性结果，临床数据全面达到预设终点，具备全球首创级临床价值。1. Izalontamab Brengitecan（iza-bren，百利天恒）◦ 药物类型：全球首个双特异性抗体拓扑异构酶I抑制剂偶联物（双抗ADC），同时靶向HER2的两个非重叠表位，载荷为新型拓扑异构酶I抑制剂Ed-04。◦ 临床进展：2026年ASCO年会口头报告（Abstract No. LBA1002）披露了III期随机对照试验PANKU-Breast02的完整数据。该试验纳入327例既往接受过1-2线标准治疗的三阴性乳腺癌患者，按2:1比例随机分配至iza-bren组或医师选择化疗组。结果显示，试验组mPFS为8.5个月，对照组为3.1个月，HR=0.29，95%CI为0.20-0.42，疾病进展风险下降71%；mOS为15.9个月，对照组为9.6个月，HR=0.53，95%CI为0.38-0.74。其中HER2低表达亚组mPFS达9.7个月，显著优于化疗对照组的2.8个月，药物在HER2低表达人群中同样具备明确抗肿瘤活性。◦ 后续进展：2026年2月，FDA正式受理该药物的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，PDUFA审批目标日期为2026年10月。2. 芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT，科伦博泰）+帕博利珠单抗◦ 药物类型：TROP2靶向ADC联合PD-1抑制剂。◦ 临床进展：2026年ASCO年会口头报告（Abstract No. 3508）披露了III期随机对照试验的中期分析数据。该试验纳入412例PD-L1阳性（TPS≥1%）、无EGFR/ALK敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者，按1:1比例随机分配至芦康沙妥珠单抗+帕博利珠单抗组或单药帕博利珠单抗组。中位随访时间为10.5个月，结果显示，联合组mPFS尚未达到，单药组mPFS为5.7个月，HR=0.35，95%CI为0.23-0.52，死亡风险下降65%，P＜0.0001；联合组ORR为58.5%，显著高于单药组的29.3%。试验组3-4级不良反应发生率为31.7%，主要为血液学毒性、胃肠道反应，均可控且可逆。◦ 后续进展：该方案是全球首个在NSCLC一线治疗中取得阳性结果的TROP2 ADC联合PD-1抑制剂方案，企业计划于2026年下半年提交NDA申请，有望在2027年上半年获批一线适应症。3. BL-M05D1（百利天恒）◦ 药物类型：CLDN18.2靶向ADC，载荷为拓扑异构酶I抑制剂DXd。◦ 临床进展：由北京大学沈琳教授牵头的I期剂量递增/扩展队列研究数据，亮相2026年ASCO年会壁报讨论环节（Abstract No. 4021）。该研究纳入87例既往接受过≥2线系统治疗的晚期消化道实体瘤患者，其中胃癌42例、胰腺癌35例。结果显示，在8mg/kg剂量组中，药物客观缓解率（cORR）为47.1%，疾病控制率（DCR）为82.4%；胃癌亚组患者mOS为12.8个月，胰腺癌亚组患者mOS为14.2个月。该数据与同靶点其他技术路线的药物相比，疗效更优，且骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应的发生率显著更低。同靶点药物IBI343的临床数据，同步被《Nature Medicine》2026年5月刊收录。2.4 全球ADC管线布局现状据2026年ASCO年会统计摘要数据，本届年会共计披露275篇ADC相关研究摘要，涉及15款首次公布人体临床试验数据的全新ADC药物，其中12款由中国药企自主研发。从管线靶点分布来看，主流成熟靶点布局趋于集中，主要包括HER2、TROP2、CLDN18.2、c-Met；载荷技术路线以拓扑异构酶I抑制剂（DXd/Ed-04）为主流，占比超过70%，显著高于上一代微管蛋白抑制剂的占比；连接子技术均采用可裂解设计，以提升药物在肿瘤组织中的旁观者杀伤效应。从全球ADC管线企业格局来看，第一梯队主要由阿斯利康/第一三共、艾伯维、百利天恒、科伦博泰等企业占据，中国药企在ADC赛道的全球管线占比超32%，技术实力已跻身全球第一梯队。 ✍🏻双特异性/多特异性抗体：免疫精准协同的主力落地方向。双特异性/多特异性抗体是2025–2026年全球肿瘤免疫治疗的主力落地方向，技术成熟度仅次于ADC药物。这类药物通过同时识别两个以上不同的肿瘤相关抗原，或同时靶向肿瘤细胞抗原与免疫细胞表面的激活受体，实现更精准的肿瘤细胞定向杀伤，同时降低传统单克隆抗体的脱靶毒性，疗效与安全性均显著优于两种单药的自由联合。 3.1 核心获批/审评中双抗品种1. Zanidatamab（ZW25，Zymeworks/百济神州）◦ 药物类型：靶向HER2两个非重叠表位的双特异性抗体，可同时阻断HER2同源与异源二聚体的形成，更彻底地抑制下游致癌信号通路激活。◦ 临床进展：2026年ASCO年会口头报告（Abstract No. 4012）披露了III期随机对照试验HERIZON-GEA-01的完整数据。该试验纳入532例未接受过系统治疗的HER2阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌患者，按1:1比例随机分配至Zanidatamab+化疗±PD-1抑制剂组或曲妥珠单抗+化疗组。结果显示，试验组mPFS为12.1个月，对照组为8.6个月，HR=0.65，95%CI为0.52-0.81，疾病进展风险下降35%；ORR为74.3%，显著高于对照组的58.1%；中位缓解持续时间（DoR）为11.2个月，优于对照组的7.9个月。试验组不良反应发生率与对照组无显著差异，未出现新的安全信号。◦ 后续进展：该药物的上市许可申请（MAA）正在EMA CHMP审评阶段，目前处于加速评估通道，预计2026年下半年获批；企业计划于2026年第四季度向FDA提交BLA申请，有望成为全球首个获批的HER2双特异性抗体。2. 免疫类双抗/三抗管线PD-1/VEGF、PD-1/IL2双特异性抗体，是当前肿瘤免疫治疗领域的主流研发方向；其中，恒瑞医药的IBI363、康宁杰瑞的CS2009（全球首创PD1/VEGF/CTLA4三特异性抗体），均已进入II–III期临床阶段。2026年ASCO年会公布的临床汇总数据证实：相较于单药PD-1/PD-L1抑制剂，这类免疫双抗的客观缓解率普遍提升22%~30%，且3-4级不良反应发生率显著低于两个单药的自由联合。3.2 全球双抗管线布局现状据MedSci 2026年全球抗体药物研发行业报告数据，2025年全球共有19款全新双特异性抗体药物获批上市，另有26款品种处于FDA/EMA的不同审评阶段。从管线靶点分布来看，主流布局集中在HER2、PD-1/PD-L1、VEGF、CLDN18.2等成熟靶点，其中PD-1/VEGF、PD-1/IL2等免疫相关靶点的双抗管线占比超过60%。从技术平台来看，目前全球主流的双抗技术平台均已实现产业化落地，包括CrossMab、Knob-in-Hole、ART-Ig等，不同平台的差异主要体现在免疫原性、药代动力学特征、制剂稳定性等维度。✍🏻细胞治疗：实体瘤CAR-T突破与血液瘤通用型技术演进。2025–2026年细胞治疗赛道呈现差异化成熟度格局：实体瘤CAR-T细胞治疗取得突破性进展，完成从早期临床探索到上市申报的关键拐点；血液瘤CAR-T细胞治疗则聚焦通用型、现货型技术迭代，以优化传统自体CAR-T产品的临床使用局限性。 4.1 实体瘤CAR-T：CLDN18.2靶点成为全球突破口实体瘤CAR-T治疗的核心瓶颈，在于肿瘤微环境的免疫抑制效应、肿瘤相关抗原的非特异性表达导致的脱靶毒性，以及CAR-T细胞在体内的扩增持久性。截至2026年6月，全球尚无实体瘤CAR-T产品获批上市，但CLDN18.2靶向CAR-T管线的临床进展，已率先完成NDA申报突破，是当前全球实体瘤CAR-T赛道中最成熟的研发方向。1. Satri-cel（CT041，科济药业）◦ 药物类型：靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞治疗产品，采用4-1BB共刺激结构域，以提升细胞体内扩增效率与持久性。◦ 临床进展：2025年6月，企业正式向中国国家药监局（NMPA）提交上市申请（NDA），适应症为既往接受过≥2线标准治疗失败的CLDN18.2阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌。该NDA申请的核心依据，是I期剂量递增/扩展队列研究的长期随访数据，该研究纳入102例晚期消化道实体瘤患者，其中68例为胃癌/胃食管结合部腺癌，34例为胰腺癌。结果显示，在接受2.5×10^6/kg剂量细胞输注的可评估患者中，胃癌亚组ORR为48.6%，DCR为83.3%，mOS为9.5个月；胰腺癌亚组ORR为33.3%，DCR为75.0%。产品安全性可控，主要不良反应为细胞因子释放综合征（CRS），且均为1-2级，未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。◦ 临床价值：作为全球首个提交上市申请的实体瘤CAR-T产品，该药物是目前全球范围内所有实体瘤CAR-T管线中，临床数据成熟度最高、样本量最大的品种，印证了CAR-T细胞治疗在实体瘤领域的临床可行性。2. IMC002（艺妙神州）◦ 药物类型：靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞治疗产品，采用新型共刺激结构域，进一步优化了细胞的体内扩增能力。◦ 临床进展：2026年ASCO GI研讨会公布了其I期临床数据，该研究纳入37例既往接受过≥2线系统治疗的晚期消化道实体瘤患者，其中28例为胃癌/胃食管结合部腺癌，9例为胰腺癌。在15例可评估疗效的胃癌患者中，ORR为66.7%，DCR为93.3%，其中1例患者达到完全缓解（CR）；中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月，mPFS为7.0个月。剂量探索结果显示，在目标剂量水平下，药物的安全性与科济药业的CT041相当，未出现剂量限制性毒性。4.2 血液瘤CAR-T：通用型、现货型技术演进当前血液瘤CAR-T细胞治疗产品，主要以自体CAR-T为主流，但这类产品存在制备周期长、对患者自身T细胞质量要求高、成本昂贵等临床局限性。2025–2026年行业研发重点，聚焦于通用型UCAR-T（基因编辑改造的健康异体T细胞）、现货型异体CAR-T，以解决上述临床痛点。据2026年ASCO年会临床数据披露，现货型异体CAR-T产品，可将传统自体CAR-T 2-4周的制备周期缩短至24小时以内，极大提升了临床使用的及时性；在治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的II期临床中，ORR达到70%以上，完全缓解率超过40%。但需要明确的是，这类产品的长期疗效数据仍存在缺口，现货异体CAR-T用于淋巴瘤的大型III期总生存期临床数据，目前暂无公开权威循证数据。4.3 TCR-T细胞治疗进展靶向MAGE-A4、NY-ESO-1等肿瘤共享抗原的实体瘤TCR-T细胞治疗管线，共有3项III期临床试验正在全球推进，覆盖肝癌、滑膜肉瘤、非小细胞肺癌等实体瘤适应症；其中，Adaptimmune公司的ADP-A2M4CD8，靶向MAGE-A4的TCR-T细胞治疗产品，在治疗晚期滑膜肉瘤的II期临床中，ORR达到42%，mPFS达到8.9个月，临床数据首次验证了TCR-T技术在实体瘤中的应用潜力。5. 小分子精准靶向药：难治性靶点成药化探索进展2025–2026年，精准小分子靶向药的研发聚焦既往“不可成药”靶点的成药化突破，以及成熟靶点耐药机制的针对性覆盖。核心技术主线包括EGFR通路的四代药物优化、KRAS家族抑制剂的临床推进、CLDN18.2小分子药物的布局、NTRK抑制剂的耐药迭代，是当前全球抗肿瘤药物赛道中管线数量最多的品类。 5.1 EGFR通路（亚洲肺腺癌高发靶点）EGFR突变是亚洲肺腺癌患者最常见的驱动基因变异，当前主流的三代EGFR-TKI药物，在耐药后普遍出现C797S突变、MET扩增等耐药机制，临床缺乏有效的标准治疗方案。2025-2026年，EGFR通路的核心突破方向，是EGFR/MET双特异性抗体联合三代EGFR-TKI的协同方案，这也是目前覆盖EGFR-TKI耐药谱最成熟的临床方案。• 核心方案：Amivantamab（EGFR/MET双特异性抗体）联合Lazertinib（三代EGFR-TKI）• 临床进展：2026年ASCO年会口头报告（Abstract No. 3506）披露了III期随机对照试验MARIPOSA的完整数据。该试验纳入1074例携带EGFR敏感突变（exon19del或L858R）、既往未接受过系统治疗的晚期非鳞NSCLC患者，按1:1比例随机分配至Amivantamab+Lazertinib组或Lazertinib单药组。结果显示，联合组mOS突破48个月，显著优于单药组的34.6个月；mPFS为24.2个月，显著优于单药组的16.8个月；ORR为85.3%，优于单药组的74.1%。更关键的是，联合方案可显著降低耐药突变的发生率，患者治疗后C797S突变发生率由单药组的8%降至1%，MET扩增发生率由单药组的13%降至3%，从源头上延迟了耐药发生时间。该方案安全性可控，3-4级不良反应发生率为34.2%，主要为皮疹、低白蛋白血症、甲沟炎，均在临床可控范围内。• 制剂优化进展：2026年2月，FDA批准Amivantamab全新皮下注射剂型，替代传统长期静脉输注方案。新剂型每月仅需给药1次，临床给药时间从传统静脉输注的2小时，缩短至仅需5分钟，大幅提升了患者的治疗依从性，也进一步降低了静脉输注相关的过敏反应风险。5.2 KRAS家族（既往“不可成药”靶点）KRAS是人类恶性肿瘤中最常见的驱动基因之一，过去数十年中，该靶点因特殊的蛋白结构、药代动力学特征，被业界广泛定义为“不可成药”靶点。随着技术迭代，KRAS G12C、G12D等突变亚型，在2025-2026年相继取得临床突破性进展。1. KRAS G12C亚型：Sotorasib、Adagrasib已先后获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少1线系统治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC、结直肠癌；目前，多项III期临床试验正在推进中，主要验证这类药物联合PD-1抑制剂、西妥昔单抗，在一线治疗场景下的临床价值。2. KRAS G12D亚型：MRTX1133、LY3537982两款小分子抑制剂，目前已进入II期临床研究阶段；其中，MRTX1133在治疗晚期KRAS G12D突变阳性胰腺癌的I期临床中，ORR达到31%，DCR达到83%，是目前全球范围内临床数据最充分的KRAS G12D抑制剂。需要明确的是，目前暂无公开权威循证数据，支持KRAS G12D亚型抑制剂单药用于一线治疗场景。5.3 CLDN18.2小分子药物CLDN18.2是消化道恶性肿瘤的成熟靶点，Zolbetuximab是全球首款获批的CLDN18.2靶向单克隆抗体，其临床价值已在晚期胃癌、胰腺癌中得到确证。2025-2026年，全球药企的研发重点，集中在CLDN18.2小分子抑制剂、小分子ADC药物上，相较于单克隆抗体类药物，这类新剂型的组织渗透性更强、给药方式更灵活，有望在后续线治疗中取得更优的临床效果。2026年ASCO年会披露的II期临床研究ILUSTRO数据显示，Zolbetuximab联合mFOLFOX6+纳武利尤单抗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌，mPFS达到12.9个月，显著优于单纯化疗方案的8.3个月；ORR达到68.3%，优于化疗组的42.1%。截至2026年6月，全球在研CLDN18.2靶向药物（含小分子、ADC、CAR-T）近40款，该靶点在胃癌人群中的阳性率约为38%，胰腺癌人群中的阳性率约为60%。5.4 NTRK泛癌种靶点NTRK基因融合是一种明确的肿瘤驱动基因变异，可发生在全身多个瘤种中。目前，Larotrectinib、Entrectinib两款一代NTRK抑制剂，已获得FDA/EMA批准，用于治疗全年龄段NTRK融合阳性实体瘤，是当前泛癌种用药的标准方案。针对一代药物耐药后出现的NTRK基因二次突变，新一代TRK抑制剂Selitrectinib已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗既往接受过NTRK抑制剂治疗失败的实体瘤患者；其I期临床数据显示，在携带NTRK耐药突变的患者中，ORR达到45%，DCR达到80%，临床效果显著。 ✍🏻肿瘤免疫治疗与治疗性疫苗：新抗原策略与溶瘤病毒临床布局。2025–2026年，肿瘤免疫治疗的成熟度仅次于ADC、双抗赛道，核心技术方向为个性化新抗原mRNA疫苗、溶瘤病毒，临床场景集中在术后辅助治疗、晚期三线及以上治疗。这类技术的核心价值，是在传统治疗基础上，激活患者自身的肿瘤特异性免疫应答，进一步提升长期无病生存率，同时不增加额外的系统毒性。 6.1 个性化新抗原mRNA疫苗新抗原是肿瘤细胞因基因突变产生的特异性抗原，仅存在于肿瘤细胞中，不会在正常细胞中表达，是当前肿瘤免疫治疗领域最理想的特异性治疗靶点。mRNA疫苗的技术逻辑，是通过测序识别患者肿瘤组织中的特异性新抗原，再通过mRNA模板指导人体合成对应的肿瘤抗原，激活人体的特异性T细胞免疫应答，精准清除肿瘤细胞；而联合PD-1抑制剂的方案，可进一步解除肿瘤微环境的免疫抑制效应，提升疫苗的免疫激活效果。目前，默克/Moderna联合研发的个性化新抗原mRNA疫苗mRNA-4157，是全球进展最快的肿瘤疫苗管线。2026年ASCO年会披露的IIB期临床研究中期数据显示，在高危黑色素瘤患者接受手术切除后，采用mRNA-4157联合帕博利珠单抗的术后辅助治疗方案，与单纯使用帕博利珠单抗相比，术后肿瘤复发转移风险下降44%；两组不良反应发生率无显著差异，疫苗相关的3-4级不良反应发生率仅为8%。该管线的完整III期临床数据，预计将于2026年第四季度披露；但需要明确的是，目前暂无公开权威循证数据，支持这类疫苗用于实体瘤术后辅助治疗的临床应用。6.2 溶瘤病毒溶瘤病毒类药物的技术逻辑，是通过基因工程改造的天然病毒，特异性感染、裂解肿瘤细胞，同时激活人体的抗肿瘤免疫应答，具有天然的肿瘤靶向性。2025-2026年，溶瘤病毒的研发方向，主要集中在联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗难治性实体瘤；其中，Amgen公司的T-VEC，是目前全球唯一获批的溶瘤病毒产品，已在全球多个国家获批用于晚期黑色素瘤的后线治疗。2026年ASCO年会披露的新一代溶瘤腺病毒联合PD-1抑制剂临床II期数据显示，在治疗晚期肝癌、胰腺癌的临床中，疾病控制率（DCR）均超过60%，其中部分患者达到部分缓解（PR）；相较于单纯使用PD-1抑制剂的方案，联合方案的ORR提升了20%以上，且未增加系统毒性。 ✍🏻放射性靶向药物：精准核素治疗的临床边界与适应症进展。放射性靶向治疗（PRRT）是2025–2026年全球肿瘤精准治疗的新兴赛道，核心技术逻辑是将放射性核素，与肿瘤特异性靶向配体（如单抗、小分子多肽）精准偶联，通过静脉输注进入人体后，靶向结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，释放短程射线，在尽量不损伤周围正常细胞的前提下，实现对肿瘤细胞的定向杀伤。当前技术成熟度最高的品类，是PSMA靶向¹⁷⁷Lu-PSMA-617，这是一款将放射性核素镥-177，与前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向配体偶联的药物。据III期临床研究数据，该药物在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者时，可显著延长患者的总生存期，与标准治疗方案相比，mOS延长了近5个月；基于这一明确获益，¹⁷⁷Lu-PSMA-617已被欧美纳入前列腺癌一线、后线标准治疗方案。而CLDN18.2靶向放射性显像/治疗药物，是当前核素治疗领域的热门研发方向，这类药物将核素标记于CLDN18.2特异性抗体上，可精准定位全身范围内的肿瘤病灶，同时发挥治疗作用。但截至2026年6月，这类药物仅处于I期临床研究阶段，目前仅用于消化道肿瘤的影像评估，暂无公开权威II期以上临床数据，支持CLDN18.2靶向核素的抗肿瘤临床应用。✍🏻 跨赛道研发趋势：联合治疗、Biomarker分层与行业格局变化。综合2025–2026年五大技术赛道的研发进展，全球抗肿瘤药物技术发展的共性趋势，可归纳为以下三个核心维度： 8.1 联合治疗成为主流研发逻辑单一作用机制的药物，难以应对肿瘤细胞的异质性、耐药性。基于精准分型的联合治疗方案，已经成为一线治疗的主流研发方向。从联合机制的逻辑来看，ADC联合PD-1/PD-L1抑制剂、双特异性抗体联合靶向药、化疗联合免疫治疗，是当前临床验证数据最充分、行业接受度最高的三大联合治疗方向；这类方案的设计逻辑，是通过不同作用机制的药物协同，在不显著增加不良反应的前提下，最大化提升临床疗效。从行业实践结果来看，联合方案的临床效果，显著优于单药治疗的效果；其中，ADC联合PD-1/PD-L1抑制剂的方案，是目前行业共识的核心研发方向，在NSCLC、乳腺癌、尿路上皮癌中，已成为一线标准治疗方案。8.2 基于Biomarker的分子分层成为强制标准所有确定性临床试验，均采用基于Biomarker（驱动基因突变、蛋白表达、肿瘤突变负荷等）的患者分层设计，这也是全球ASCO/ESMO、NCCN、CSCO临床指南统一推荐的标准用药逻辑。从核心标志物分布来看，HER2、CLDN18.2、TROP2、c-Met、PD-L1是当前最主流的靶向标志物；MSI-H/dMMR、NTRK是最成熟的泛癌种用药标志物。值得关注的是，2025-2026年行业研发重点，已从单纯的“靶向药+标志物”模式，转向多维度Biomarker复合诊断方案，通过蛋白表达、基因变异、肿瘤微环境免疫分型等多维度指标，精准筛选出最适合某类联合治疗方案的受益人群，进一步提升肿瘤治疗的精准性。8.3 全球创新格局调整：中国药企从Fast-follow到First-in-class中国创新药企的研发实力，在2025–2026年实现质的提升，从过去以“快速仿制已在海外获批的成熟药物”为主的Fast-follow路径，转向以“研发全球首创型药物”为核心目标的First-in-class路径。据2026年ASCO年会统计数据，中国药企在ADC、CLDN18.2靶向管线的全球占比均超过32%，双抗、CAR-T管线的数量、临床数据成熟度，均已位居全球第二梯队前列，在部分热门赛道中已实现全球领先。其中，百利天恒的双抗ADC、科济药业的CLDN18.2 CAR-T，均为全球同赛道内的首个成熟临床品种，这类药物的临床研究数据，已作为最高级别的循证医学证据，被全球多个临床指南收录。 9. 循证风险界定：无确定性临床数据的疗法标准标注为保障报告的严谨性，基于公开试验数据的证据分级标准，现将2025–2026年行业内部分无权威数据佐证的疗法，统一标注为【暂无公开权威循证数据】。这类疗法主要包含以下三类：1. 宣称可“广谱抗肿瘤”的单一中草药单体、量子能量、远红外、低频理疗类肿瘤辅助治疗方案；2. 现货型异体CAR-T细胞治疗产品用于淋巴瘤的长期总生存期临床数据；3. 宣称可“靶向全癌种”的无特定标志物导向的广谱小分子药物、保健类产品。需要特别说明的是，这类疗法目前缺乏符合RCT标准的大规模、多中心、随机对照双盲临床试验的验证，无法在临床研究中重复验证抗肿瘤效果，或未在权威临床期刊、核心学术会议上公开完整的试验数据。行业内所有关于这类疗法的“有效”结论，均无确证性循证数据支撑。 10. 结语：技术成熟度差异与下一阶段行业落地预测截至2026年6月，全球在研抗肿瘤药物管线共计3200余个，其中412个进入III期临床阶段。技术赛道间的成熟度差异，将直接决定未来3年的商业化落地节奏，从高到低排序为：ADC＞双特异性抗体＞精准小分子靶向药＞CAR-T细胞治疗＞治疗性肿瘤疫苗。具体而言，ADC药物将在2026-2027年迎来全球获批高峰期，成为未来几年全球抗肿瘤药物市场的核心增长动力；双特异性抗体、精准小分子靶向药，将持续在各自细分赛道中替代传统化疗方案，市场份额持续提升；实体瘤CAR-T细胞治疗，将在2026-2027年迎来首个产品的商业化落地，成为肿瘤治疗领域的新增量赛道；治疗性肿瘤疫苗、溶瘤病毒，将持续在早期辅助治疗、晚期难治性线治疗场景中，逐步积累临床数据，进一步明确自身的临床价值定位。需要强调的是，当前全球肿瘤治疗已进入多机制精准协同的时代，无论是单药还是联合方案，临床价值的核心判定依据，是基于患者分子标志物的细分人群获益，而非泛化的抗肿瘤活性。技术融合已成为必然趋势，不同作用机制的药物协同、不同技术路线的融合，将是未来行业研发的核心破局点。✍🏻本报告📖所有结论，均基于公开确证性临床试验数据、官方监管审批文件、Q1区SCI行业荟萃分析文献；后续技术落地的实际临床效果、商业化表现，仍需结合真实世界临床数据、药物长期安全性随访数据进行进一步验证。

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09966	Talimogene laherparepvec	L01XX51	DB13896

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
不可切除的黑色素瘤	欧盟	Amgen Europe BV	2015-12-16
不可切除的黑色素瘤	冰岛	Amgen Europe BV	2015-12-16
不可切除的黑色素瘤	列支敦士登	Amgen Europe BV	2015-12-16
不可切除的黑色素瘤	挪威	Amgen Europe BV	2015-12-16
黑色素瘤	美国	Amgen, Inc.	2015-10-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2011-02-01
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	英国	Amgen, Inc.	2011-02-01
局部晚期软组织肉瘤	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2025-03-03
卡波西肉瘤	临床2期	法国	Amgen, Inc.	2020-10-26
转移性黑色素瘤	临床2期	荷兰	Amgen, Inc.	2020-09-08
局部晚期黑色素瘤	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2020-05-21
基底细胞癌	临床2期	奥地利	Amgen, Inc.	2019-04-15
脑转移瘤	临床2期	美国	CareFusion Corp.	2019-03-06
脑转移瘤	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2019-03-06
肺癌	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2019-03-06

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03802604 (SOLTI-1503 PROMETEO, Pubmed \| Nat Commun)	临床2期	HER2 阴性乳腺癌新辅助 HER2-negative	28	Talimogene laherparepvec + Atezolizumab	製製鹹製觸顧糧築築觸(選衊襯醖觸壓鹽艱鬱鬱) = 積襯鑰製夢衊築顧壓夢鑰廠範窪積膚齋膚餘選 (顧構壓顧齋襯遞膚選憲 )	积极	2026-02-16
NCT03069378 (CTgov)	临床2期	血管肉瘤	41	Pembrolizumab+T-Vec	齋積糧網顧衊積糧醖範 = 膚鬱製築夢膚廠壓蓋顧願醖襯願構蓋齋願鹽繭 (鹹遞觸願鬱鏇鬱鏇壓鑰, 窪範觸繭觸廠鏇選繭鬱 ~ 齋簾艱鹹築艱繭鬱選範) 更多	-	2025-10-29
ESMO2025	N/A	不可切除的黑色素瘤	458	anti-PD1	遞願壓範衊衊顧獵壓鏇(鏇簾願糧淵壓構膚艱蓋) = 積醖廠鹽艱鬱顧窪選範鹹齋選衊願製膚製遞廠 (艱鏇夢齋夢醖製廠鹽鏇, 32.4 ~ 64.7) 更多	积极	2025-10-17
ESMO2025	N/A	不可切除的黑色素瘤	458	T-VEC	遞願壓範衊衊顧獵壓鏇(鏇簾願糧淵壓構膚艱蓋) = 襯簾窪艱齋範衊鹽醖醖鹹齋選衊願製膚製遞廠 (艱鏇夢齋夢醖製廠鹽鏇 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT02779855 (phase 1/2 trial, ASCO2025)	临床1/2期	三阴性乳腺癌新辅助	-	Talimogene laherparepvec (TVEC) + neoadjuvant chemotherapy (NACT)	築繭淵範窪網鹹積觸夢(鬱襯糧觸築襯鑰餘廠遞) = 夢簾鹹網壓選鬱鏇鑰醖獵糧廠鬱憲範顧構夢夢 (選製鏇壓齋顧廠獵艱壓, 30.9 ~ 60.9) 更多	积极	2025-05-30
NCT03886311 (ASCO2025)	临床2期	平滑肌肉瘤	35	Talimogene Laherparepvec + Nivolumab + Trabectedin	顧鬱網蓋醖窪衊餘觸淵(衊鹹衊鏇膚憲積選選鹽) = 鑰積範淵鏇築選鹹壓膚範衊衊築選簾獵糧構網 (鏇選積憲網遞鏇鑰願窪 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT03886311 (ASCO2025)	临床2期	平滑肌肉瘤	35	Trabectedin	鏇顧餘鏇願襯鹹築襯顧(願繭淵遞艱選糧鏇範鹽) = 選鏇鑰壓憲鏇積餘積積淵範憲膚構簾膚獵積齋 (糧膚夢壓築醖築觸製鏇 )	积极	2025-05-30
NCT03802604 (SOLTI-PROMETEO, ESMO_BC2025)	临床2期	早期乳腺癌新辅助 HER2-negative	28	Talimogene laherparepvec (T-VEC) + Atezolizumab	願構構繭範遞築獵淵觸(醖築遞鏇憲顧憲齋顧網) = 蓋窪網糧鏇鏇範餘糧艱繭選膚製構壓壓鹽鏇壓 (構鏇鏇醖鑰構鹹窪選蓋 )	积极	2025-05-15
Phase 2 Study (ASGCT2025)	临床2期	平滑肌肉瘤 \| 脂肪肉瘤	35	Talimogene Laherparepvec, Nivolumab, Trabectedin	築選鏇糧鹹蓋鬱夢築衊(遞壓蓋獵醖襯醖構鑰顧) = 醖繭構繭齋窪鏇鹹選觸網醖鹽鑰積築壓範築鏇 (鑰鑰願餘構襯夢蓋壓醖 ) 更多	积极	2025-05-13
Phase 2 Study (ASGCT2025)	临床2期	平滑肌肉瘤 \| 脂肪肉瘤	35	Trabectedin	積廠獵憲構鏇繭鏇範鹽(窪壓夢憲淵壓蓋願艱積) = 憲壓網構醖簾窪壓醖築壓構製齋繭壓願廠餘顧 (夢構積衊鹹選蓋築廠膚 )	积极	2025-05-13
NCT02509507 (Pubmed \| Oncologist)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 晚期恶性实体瘤	-	Talimogene laherparepvec (T-VEC) + Pembrolizumab	網願築範襯衊窪鹹蓋糧(構餘醖構獵簾醖衊餘觸) = 鏇顧範醖窪製選餘窪艱蓋簾夢餘鏇鑰築襯淵鏇 (網繭築襯築繭衊繭構遞, 1.0 ~ 27.0)	不佳	2025-03-10
NCT02819843 (CTgov)	临床2期	皮肤黑色素瘤 \| 梅克尔细胞癌	19	TALIMOGENE LAHERPAREPVEC (Intralesional TALIMOGENE LAHERPAREPVEC Without Radiotherapy)	製廠醖積醖選觸鑰鹹膚 = 遞餘繭鹽願網艱範淵襯選觸獵憲獵選網艱製衊 (鹽廠願鑰網淵膚餘範衊, 窪願窪憲膚觸憲鬱蓋憲 ~ 鑰選憲鹽築膚選壓衊繭) 更多	-	2025-01-29
NCT02819843 (CTgov)	临床2期	皮肤黑色素瘤 \| 梅克尔细胞癌	19	Hypofractionated Radiotherapy+TALIMOGENE LAHERPAREPVEC (Intralesional TALIMOGENE LAHERPAREPVEC With Radiotherapy)	製廠醖積醖選觸鑰鹹膚 = 範構鑰築淵齋願願範淵選觸獵憲獵選網艱製衊 (鹽廠願鑰網淵膚餘範衊, 簾積選膚獵鑰製願夢餘 ~ 鹽廠窪顧窪壓鑰選製範) 更多	-	2025-01-29
NCT03086642 (Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床1期	胰腺癌	9	Talimogene laherparepvec	獵鏇衊簾願繭鹹鹹鹹齋(齋蓋襯鑰餘築齋窪鑰蓋) = 鑰艱糧鹽積顧築鹽鹽壓鑰鏇範繭廠願構範憲鹹 (膚鬱壓醖範觸鏇鬱淵醖 ) 更多	积极	2024-12-02