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Immunity |
南方科技大学
卞劲松等团队合作揭示
焦虑症
发生的新机制和治疗新靶点
2024-02-24
·
生物探索
临床结果
临床研究
细胞疗法
引言
Na
+ /K+ -ATP酶(NKA)在中枢神经系统中起重要作用。然而,人们对其在小胶质细胞中的作用知之甚少。2024年2月22日,
南方科技大学
卞劲松及深圳市人民学院聂晓伟共同通讯在Immunity 在线发表题为“Disruption of the
Na
+/K+-ATPase-purinergic P2X7 receptor complex in microglia promotes stress-induced anxiety”的研究论文,该研究发现小胶质细胞中
Na
+/K+ -ATPase-嘌呤能P2X7受体复合物的破坏可促进应激性焦虑。该研究发现NKAα1在生理条件下与嘌呤能P2X7受体(P2X7R)形成复合物,这是一个腺苷5’-三磷酸(ATP)门控的离子通道。慢性应激或脂多糖+ATP治疗可降低小胶质细胞中NKAα1的膜表达,促进P2X7R功能,并通过激活
NLRP3
炎性小体促进小胶质细胞
炎症
活化。因此,慢性应激下小胶质细胞中NKAα1的整体缺失或条件缺失会导致焦虑样行为和神经元高兴奋性加剧。DR5-12D是一种稳定NKAα1膜的单克隆抗体,可改善应激诱导的焦虑样行为,改善小鼠腹侧海马神经元的高兴奋性和神经发生缺陷。研究结果表明,NKAα1限制了小胶质细胞的
炎症
,并可能为治疗压力相关的
神经炎症
和疾病提供一个靶点。焦虑是最普遍的
精神疾病
之一。根据大规模的人口调查,高达33.7%的人口在其一生中遭受焦虑的折磨。越来越多的证据表明,
炎症
的增加是应激性焦虑症的重要途径。小胶质细胞是大脑中主要的免疫细胞,在
神经炎症
、免疫监视和维持大脑稳态中起着核心作用。抗炎细胞因子干预或抗炎药物治疗可改善啮齿动物的焦虑样行为。因此,针对小胶质细胞的抗炎治疗可能是临床上治疗
焦虑症
的有效策略之一。
NKA
是一种众所周知的由α、β和γ亚基组成的跨膜蛋白。α亚基是一种催化亚基,在决定NKA的功能中起着重要的作用。α亚基包括α1、α2、α3和α4亚型,其中α1和α3亚型在神经元中表达,而α1和α2亚型在胶质细胞中表达。NKA通过维持细胞膜上的离子浓度梯度来维持神经元静息膜电位,防止细胞肿胀或溶解。然而,最近的研究表明,NKA也作为一种信号传感器,在心脏重塑、
肿瘤
细胞粘附和
偏头痛
中发挥重要作用。NKAα1在
缺血性卒中
和
帕金森病
中发挥着重要的调节作用。NKA抑制剂Ouabain可激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体pyrin结构域-3 (NLRP3)炎性小体,并通过抑制钾离子(K+)流入刺激巨噬细胞释放
白细胞介素-1β (IL-1β)
参与
IL-1β
成熟的重要分子之一是
嘌呤能P2X7受体(P2X7R)
,这是一种ATP门控离子通道,主要通过NLRP3炎症小体-caspase-1复合物的募集起作用。ATP与P2X7R结合并导致随后的K+外排。这些研究表明,NLRP3炎性体激活需要K+外排,
NKA
可能通过P2X7R参与
炎症
激活。此外,P2X7R已被证明通过促进
炎症
激活参与焦虑样行为。模式图(Credit: Immunity)该研究发现DR5-12D通过稳定NKAα1并随后抑制小胶质细胞激活来产生抗焦虑作用。然而,DR5-12D的抗炎作用仅在小胶质细胞被激活时才存在。这可能是因为NKAα1的DR区通常被β亚基覆盖。DR5-12D可能仅在疾病期间β亚基缺失时起作用。总之,该研究揭示了NKAα1在应激性焦虑中的重要作用。研究表明,NKAα1是慢性应激介导的
小胶质细胞炎症
激活的上游调节因子,NKAα1缺乏通过破坏NKAα1-P2X7R复合物,从而增强P2X7R转运K+的效率,从而加剧
炎症
过程。该研究揭示了应激性焦虑障碍的潜在机制,也为治疗包括焦虑在内的
炎症
相关疾病提供了一个有希望的干预目标。原文链接https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00044-X责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
南方科技大学
适应症
焦虑症
炎症
神经炎症
[+6]
靶点
NLRP3
TAC1
IL-1β
[+1]
药物
CagriSema
标准版
¥
16800
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