衰老/自身免疫相关B细胞

2024-01-10

细胞疗法

衰老/自身免疫相关B细胞(Age/autoimmunity-associated B cells,ABCs)是一种随年龄增加而扩增的B细胞亚群(在部分疾病中与年龄无关)，2011年首次在小鼠中被发现可能是自身免疫疾病的潜在驱动因素。其特征为表达传统上与T细胞相关的转录因子T-bet (Tbx21)，表面标志物为CD21lowT-bet+CD11c+。目前认为ABC亚群存在异质性，但各异质性亚群的具体特征尚没有很好的归纳。ABC的来源ABC可能通过多种途径产生，这取决于它们在体内遇到的信号和背景。脾滤泡区和边缘区的B细胞可能是ABCs的祖细胞。ABC的分化可以通过先天信号和适应性信号的组合来调节。在Tfh细胞中，TLR7参与随后的IFN-γ和/或IL-21暴露是ABC分化所必需的。J.of Allergy and Clinical Immunology小鼠中，在适当的条件下，ABC可以由FOB细胞而非衰老B细胞产生。在病毒感染环境中，ABC可以独立于GC的形成而发展，并表现出不同的表型和转录特征。但在免疫应答的早期阶段，ABC会表达与GC相关的表面标志，如CD95和花生凝集素(PNA)。体内实验中，无论是缺乏MHC-II的FOB细胞，还是缺乏CD40的FOB细胞，都不能产生ABCs，这表明ABCs的产生需要同源T细胞的帮助。但矛盾的是，体外实验中可以在无CD40配体的情况下产生ABCs。T细胞和ABC的关系除了产生需要T细胞的帮助，ABCs在许多IEI、自身免疫性疾病和慢性感染中的扩增也是依赖于T细胞的。ABCs和T细胞在炎症部位的相互影响表现包括：循环T滤泡辅助(Tfh)记忆T细胞数量与CD21low B细胞大致相关。在T-bet+ B细胞亚群中，T-bet的表达水平存在异质性，这与B细胞的表型差异有关。例如，B细胞中T-bet水平的增加与CD21及CXCR5表达降低、CD11c及FCRL5表达增加相关。CD4+ T细胞来源的CD40/CD40L、IL-21和IL-12/IFN-γ信号以及BCR信号对人类CD21lowT-bet+ B细胞的发育至关重要。Th1细胞的扩增与外周血和淋巴结中IFN-γ产量的增加以及CD21lowT-bet+ B细胞的积累有关。其具体机制以肺部炎症为例：J.of Allergy and Clinical Immunology由于所有T-bet+ B细胞都趋化因子受体CXCR3，因此各类产生CXCL9、CXCL10和CXCL11的炎症组织中均可长期存在ABCs。在抗原提呈过程中，表达CXCR3的Th1细胞通过CD40L/CD40和分泌IL-21和IFN-γ及B细胞相互作用，诱导产生ABCs。表现为CD21表达降低，T-bet和CXCR3上调。同时，ABCs也分泌IFN-γ，促进Th1细胞扩增。CXCL9、CXCL10和CXCL11与CXCR3受体结合，进一步促进ABCs和表达CXCR3的Th1细胞向靶组织迁移。ABC和Th1细胞在靶组织中协同刺激，再次引起下一次作用循环。ABC在炎症性自免病中的表现以炎症性关节炎为例：类风湿性关节炎患者的外周血和滑膜组织中都存在ABC的扩张。Frontiers in Immunology,volume14,1664-3224,2023.在RA中，ABCs分泌自身反应性抗体促进自身免疫性疾病，分泌炎症细胞因子TFN-α、IL-17和IL-21促进炎症。但同时还会分泌抗炎细胞因子IL-4和IL-10，但作用未知。ABCs还可作为抗原提呈细胞，促进CD4+T细胞分泌IFN-γ，增强Th17极化，促进Th1细胞的浸润。GC B细胞的抗原特异性GC反应和抗体亲和力成熟同样受到ABCs的影响。在炎症性关节炎的部位，FLS分泌趋化因子，促进ABC迁移到炎症关节，形成ABCs-FLS相互作用，进一步诱导FLS激活，增加炎性细胞因子和金属蛋白酶的产生。可能的应用：2022年7月的一篇文献报道了一名患有T-bet缺陷但健康的个体。虽然缺乏CD21lowCD11c+ B细胞，不过其体液免疫保持基本正常。这说话人体内T-bet靶点对于长寿命的保护性体液免疫在很大程度上是多余的，但对于人类CD11c B细胞亚群的发展至关重要。Sci Immunol. 2022 Jul 22;7(73):eabq3277.因此，针对性减少T-bet的干预可能比CD20或CD19抗体能更具针对性地清除B细胞，并且可能在不阻断正常保护性体液反应的情况下减轻免疫功能障碍。参考文献：1.Andrew Long, Anatole Kleiner, R. John Looney,Immune dysregulation,Journal of Allergy and Clinical Immunology,Volume 151, Issue 1,2023,Pages 70-80,ISSN 0091-6749,https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.11.001.2.Swati Phalke, Philippa Marrack.Age (autoimmunity) associated B cells (ABCs) and their relatives,Current Opinion in Immunology,Volume 55,2018,Pages75-80,ISSN0952-7915.doi.org/10.1016/j.coi.2018.09.007.3.Li Zhen-yu, Cai Ming-Long, Qin Yi, Chen Zhu.Age/autoimmunity-associated B cells in inflammatory arthritis: An emerging therapeutic target.Frontiers in Immunology,volume14,1664-3224,2023.10.3389/fimmu.2023.1103307, 4.Yang R, Avery DT, Jackson KJL. Human T-bet governs the generation of a distinct subset of CD11chighCD21low B cells. Sci Immunol. 2022 Jul 22;7(73):eabq3277. doi: 10.1126/sciimmunol.abq3277. Epub 2022 Jul 22. PMID: 35867801; PMCID: PMC9413977.········