益生菌，\x0d\x0a有益抗癌生机！

2024-07-02

*仅供医学专业人士阅读参考前些年学界刚开始探索肠道微生物与免疫治疗关系的时候，顶刊满天飞的论文经常是坏消息，基本上肠道菌群稍微不给面子，免疫治疗就要遭重。当时奇点糕就在想，难道人类就要被这些寄居在体内的“房客”吃死么？啥时候能从肠道菌群入手，实现对免疫治疗的增效呢？近日登上《自然·医学》的一项临床研究成果表明，奇点糕的期待越来越有可能实现了：在美国希望之城（City of Hope）综合癌症中心团队主持开展的一项临床I期研究中，转移性肾细胞癌（mRCC）患者在靶免联合标准一线治疗（方案为Cabozantinib+纳武利尤单抗）的基础上，再口服益生菌药物CBM588（主要成分为丁酸梭菌），可大幅提升治疗有效率[1]！研究数据显示，靶免联合一线治疗在口服CBM588的实验组患者中，客观缓解率（ORR）达到74%，远远高于对照组的20%（P=0.01），且实验组患者6个月无进展生存（PFS）率也更高（84% vs. 60%），如果能进一步摸清益生菌“带飞”靶免联合治疗的机制，mRCC的治疗又将迎来一大助力。论文首页截图其实真论起来，这已经是CBM588参与mRCC一线治疗的“第二季”剧情了，2022年也是《自然·医学》期刊，也是这支希望之城综合癌症中心团队发表的一项临床I期研究结果显示，CBM588把纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫方案用于mRCC一线治疗的效果提高了一大截，ORR从20%升到58%，患者中位PFS更是翻了5倍（12.7个月 vs 2.5个月）[2]。在上次“试水”性质的研究中，研究者们初步证实CBM588增敏免疫治疗的潜在机制，可能是上调了多种募集细胞毒性T细胞和1型辅助性T细胞的趋化因子水平，那么相同的机制能否在更多治疗场景中重现呢？毕竟实话实说，双免疫方案在mRCC一线治疗中的使用并不如靶免联合方案，也就是靶向VEGF通路的药物联合免疫治疗用得广泛。出于这样的思考，“第二季”研究也就应运而生了，这次入组的患者也是30例，按2:1比例分到CBM588治疗组和对照组，研究主要终点被定为治疗第13周时与基线相比，患者粪便内双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）丰度的变化，此前研究显示双歧杆菌属的存在可增强免疫治疗效果[3]，而PFS、ORR等常规抗肿瘤疗效评价指标则是次要终点。而“第二季”研究的主要和次要终点发现，可以说与2022年的研究如出一辙：不管是CBM588治疗组还是对照组，患者粪便内双歧杆菌属的丰度较基线时都无显著改变（P=0.95/0.39），两组患者的肠道菌群变化趋势也大体相似，CBM588治疗组仅有一种名为SGB15260的未定性瘤胃球菌显著富集，同时代谢通路富集程度也有一定差异。两组患者治疗期间的肠道菌群变化趋势但在疗效指标上，CBM588组的表现就是整体更好，除了奇点糕开头提到的ORR、PFS数据外，治疗组患者靶病灶中位缩小幅度为42%，也比对照组的20%更好，临床获益率（CBR，即完全缓解+部分缓解+≥6个月的病情稳定）则为80%对60%，截至此次数据报告时（两组中位随访时间为14.2/16.1个月），患者中位PFS和总生存期（OS）尚未达到。口服CBM588的安全性也整体良好，两组患者治疗期间的3-4级不良事件发生率并无区别。关键疗效数据汇总此外，本次研究也进行了细胞因子水平和免疫细胞亚群的分析，但CBM588治疗组和对照组患者在第13周评估时，仅有白介素-12（IL-12）水平存在显著差异，而两组患者的CD8阳性T细胞、CD4阳性调节性T细胞等关键免疫细胞亚群数量，较基线时并无明显改变。看起来有效，但还搞不清楚CBM588为什么有效，研究结论确实是有一层神秘感在里面的，不过希望之城综合癌症中心的研究者们表示，已经在计划借助大型癌症研究组的力量，开展大规模临床II/III期研究来验证CBM588的疗效，更大的样本量也有可能让它的作用机制水落石出，到时候就知道它能不能真的带免疫治疗飞啦。参考文献： [1]Ebrahimi H, Dizman N, Meza L, et al. Cabozantinib and nivolumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024. [2]Dizman N, Meza L, Bergerot P, et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2022, 28(4): 704-712. [3]Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy[J]. Science, 2015, 350(6264): 1084-1089. 本文作者丨谭硕