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前些年学界刚开始探索肠道微生物与免疫治疗关系的时候,顶刊满天飞的论文经常是坏消息,基本上肠道菌群稍微不给面子,免疫治疗就要遭重。当时奇点糕就在想,难道人类就要被这些寄居在体内的“房客”吃死么?啥时候能从肠道菌群入手,实现对免疫治疗的增效呢?
近日登上《自然·医学》的一项临床研究成果表明,奇点糕的期待越来越有可能实现了:在美国希望之城(City of Hope)综合癌症中心团队主持开展的一项临床I期研究中,转移性肾细胞癌(mRCC)患者在靶免联合标准一线治疗(方案为Cabozantinib+纳武利尤单抗)的基础上,再口服益生菌药物CBM588(主要成分为丁酸梭菌),可大幅提升治疗有效率[1]!
研究数据显示,靶免联合一线治疗在口服CBM588的实验组患者中,客观缓解率(ORR)达到74%,远远高于对照组的20%(P=0.01),且实验组患者6个月无进展生存(PFS)率也更高(84% vs. 60%),如果能进一步摸清益生菌“带飞”靶免联合治疗的机制,mRCC的治疗又将迎来一大助力。
论文首页截图
其实真论起来,这已经是CBM588参与mRCC一线治疗的“第二季”剧情了,2022年也是《自然·医学》期刊,也是这支希望之城综合癌症中心团队发表的一项临床I期研究结果显示,CBM588把纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫方案用于mRCC一线治疗的效果提高了一大截,ORR从20%升到58%,患者中位PFS更是翻了5倍(12.7个月 vs 2.5个月)[2]。
在上次“试水”性质的研究中,研究者们初步证实CBM588增敏免疫治疗的潜在机制,可能是上调了多种募集细胞毒性T细胞和1型辅助性T细胞的趋化因子水平,那么相同的机制能否在更多治疗场景中重现呢?毕竟实话实说,双免疫方案在mRCC一线治疗中的使用并不如靶免联合方案,也就是靶向VEGF通路的药物联合免疫治疗用得广泛。
出于这样的思考,“第二季”研究也就应运而生了,这次入组的患者也是30例,按2:1比例分到CBM588治疗组和对照组,研究主要终点被定为治疗第13周时与基线相比,患者粪便内双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)丰度的变化,此前研究显示双歧杆菌属的存在可增强免疫治疗效果[3],而PFS、ORR等常规抗肿瘤疗效评价指标则是次要终点。
而“第二季”研究的主要和次要终点发现,可以说与2022年的研究如出一辙:不管是CBM588治疗组还是对照组,患者粪便内双歧杆菌属的丰度较基线时都无显著改变(P=0.95/0.39),两组患者的肠道菌群变化趋势也大体相似,CBM588治疗组仅有一种名为SGB15260的未定性瘤胃球菌显著富集,同时代谢通路富集程度也有一定差异。
两组患者治疗期间的肠道菌群变化趋势
但在疗效指标上,CBM588组的表现就是整体更好,除了奇点糕开头提到的ORR、PFS数据外,治疗组患者靶病灶中位缩小幅度为42%,也比对照组的20%更好,临床获益率(CBR,即完全缓解+部分缓解+≥6个月的病情稳定)则为80%对60%,截至此次数据报告时(两组中位随访时间为14.2/16.1个月),患者中位PFS和总生存期(OS)尚未达到。口服CBM588的安全性也整体良好,两组患者治疗期间的3-4级不良事件发生率并无区别。
关键疗效数据汇总
此外,本次研究也进行了细胞因子水平和免疫细胞亚群的分析,但CBM588治疗组和对照组患者在第13周评估时,仅有白介素-12(IL-12)水平存在显著差异,而两组患者的CD8阳性T细胞、CD4阳性调节性T细胞等关键免疫细胞亚群数量,较基线时并无明显改变。
看起来有效,但还搞不清楚CBM588为什么有效,研究结论确实是有一层神秘感在里面的,不过希望之城综合癌症中心的研究者们表示,已经在计划借助大型癌症研究组的力量,开展大规模临床II/III期研究来验证CBM588的疗效,更大的样本量也有可能让它的作用机制水落石出,到时候就知道它能不能真的带免疫治疗飞啦。
参考文献:
[1]Ebrahimi H, Dizman N, Meza L, et al. Cabozantinib and nivolumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024.
[2]Dizman N, Meza L, Bergerot P, et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2022, 28(4): 704-712.
[3]Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy[J]. Science, 2015, 350(6264): 1084-1089.
本文作者丨谭硕