高表达NKG2A不代表具有抑制性,只有其配体HLA-E高表达时,结合NKG2A,才会传递抑制信号。不幸的是,头颈部鳞癌中HLA-E的表达区域是最低的。 NKG2A抗体成功可以尝试选择HLA-E表达高的癌种,现在后续来了,本月的Cancer Discovery发表Monalizumab 联用PD-L1抑制剂(durvalumab)的非小细胞肺癌的新辅助临床研究数据。 NCT03794544 Neoadjuvant Durvalumab Alone or in Combination With Novel Agents in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer
符合条件的可切除早期[AJCC分期:IA3期(2cm)至IIIA)NSCLC患者,随机接受一个28天一周期的治疗:durvalumab单药(Q4W)27例、或durvalumab(Q4W)+oleclumab(Q2W)21例,durvalumab(Q4W)+monalizumab(Q2W)20例, durvalumab(Q4W)+danvatirsen(QW)16例。对患者按淋巴结受累情况进行分层。 手术切除计划在新辅助治疗第一剂治疗后的第29天至第42天之间进行。
首要终点为MPR率,定义为手术标本(原发肿瘤和手术取样淋巴结)中残留活瘤细胞≤10%的患者比例。 如下图,durvalumab单药治疗,MPR=11.1%(3/27);durvalumab(Q4W)+oleclumab(Q2W),MPR=19%(4/21);durvalumab(Q4W)+monalizumab(Q2W)MPR=30%(6/20);durvalumab(Q4W)+danvatirsen(QW)MPR=31.2%(5/16)。
在非小细胞肺癌,联用NKG2A,PD-L1抗体durvalumab疗效得到显著提高。
如下表所示,无论是TEAEs还是TRAEs,durvalumab(Q4W)+monalizumab(Q2W)都低于其他药物联用,与durvalumab单药接近。
如下图,durvalumab(Q4W)+monalizumab(Q2W)显著增加了效应细胞(NK细胞和T细胞),促进效应细胞招募的趋化因子CXCL11和CXCL13表达明显上调。 NKG2A抗体联用PD-L1抗体新辅助治疗的结果总体还是很不错的,有效性显著提升(可能与效应细胞招募相关),副作用与PD-L1单药接近。
目前还有一项计划招募999名患者的3期临床在招募中...
NCT05221840 A Global Study to Assess the Effects of Durvalumab With Oleclumab or Durvalumab With Monalizumab Following Concurrent Chemoradiation in Patients With Stage III Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer (PACIFIC-9)
Andre´ et al., Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells, Cell, 2018, 175, 1731–1743
Karan Kohli et al,Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors,Cancer Gene Ther . 2022;29(1):10-21.
Tina Cascone et al, Neoadjuvant Durvalumab Alone or Combined with Novel Immuno-Oncology Agents in Resectable Lung Cancer: The Phase II NeoCOAST Platform Trial,Cancer Discov . 2023 Nov 1;13(11):2394-2411.