Danvatirsen

近些年来，小核酸药物研发热情高涨，2024年已经达成3项重磅合作交易，潜在总金额超百亿美元。 随着小核酸研发技术不断的突破，小核酸药物涉猎的疾病领域越来越宽，从罕见病到慢性病，如治疗高血脂的Leqvio、治疗高血压的Zilebesiran等，里程碑药物Leqvio在今年前9个月销售额同比增长130%至5.31亿美元，突破10亿美元大关指日可待。 目前临床上有很多在研的小核酸药物，大药企如诺华、阿斯利康和罗氏等纷纷加入布局研究，小核酸领域正在蓬勃发展。   01   获批上市的小核酸药物 小核酸药物是指一类以DNA或RNA为载体或靶向目标的药物，它们通过基因抑制、添加、替换或编辑来达到持久且根本的疗效。 这类药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer）等。 小核酸药物与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点。 它们通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，调控蛋白质的表达，实现治疗疾病的目的。 近些年来，随着技术不断的突破，小核酸药物全球市场规模从2016年的0.1亿美元增长至2021年的32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。预计到2024年，全球小核酸药物市场规模预计将达到86亿美元。 小核酸药物的适应症涵盖范围广泛，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病和代谢类疾病等。随着对疾病分子机制理解的深入，小核酸药物将被应用于更多复杂疾病的治疗，如神经退行性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染等。 据不完全统计，截至目前，全球共有19款小核酸药物获批上市（包括已退市药物），80%以上都在2016年后获批，而2016年之前获批的三款小核酸药物Vitravene、Kynamro和Macugen由于各种原因，包括销售额过低等，已经退出市场（图1）。 图1. 获批上市的小核酸药物 在获批的小核酸药物中，Ionis公司研发的Spinraza是最畅销药物，Spinraza于2011年开始在人体进行临床试验，由于效果显著，短短5年时间，就于2016年12月获得FDA批准作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，此后，Spinraza获得了欧洲药品管理局（EMA）、日本药品与医疗器械管理局（PMDA）和NMPA的批准，现在全球50多个国家和地区的脊髓性肌萎缩症患者可以使用这一药物进行治疗，2023年Spinraza全球销售额达到了17亿美元，自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元。 此前，大部分获批的小核酸药物应用于罕见病领域，Alnylam/诺华共同开发的Leqvio是首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，极具里程碑意义。 Leqvio自获批以来销售额稳步上升，2022年销售额为1.12亿美元，2023年达到3.55亿美元，根据诺华近期的财报，2024年第三季度，Leqvio的全球销售额同比增长119%至1.98亿美元，2024年前三季度，Leqvio的全球销售额达到5.31亿美元，同比增长130%，增长迅速（图2）[1]。 图2. Leqvio销售额   02   2024年小核酸领域重磅交易 近些年来，小核酸药物研发火热，自2024年开年以来，小核酸药物领域便发生了几起重要的收购和合作事件，包括： 1.1月3日，瑞博生物与勃林格殷格翰以总交易金额超过20亿美元达成合作协议，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法； 2.1月8日，舶望制药宣布与诺华就RNAi疗法达成潜在总价值高达41.65亿美元两项独家许可合作协议，舶望制药将获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税； 3.11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals与Sarepta Therapeutics达成潜在超百亿美元的合作协议，合作范围覆盖5款临床阶段和2款临床前管线，以及针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病开发最多6个靶点的siRNA药物。 这些事件显示了小核酸药物领域在2024年的活跃度和市场潜力，同时也反映了全球制药行业对于小核酸药物技术和产品的高度关注和投资热情。 未来随着临床阶段产品的不断上市，修饰技术和递送技术的不断发展，适应症从遗传病等小人群适应症扩大到广泛人群适应症，整体市场将继续保持快速增长。   03   临床在研的小核酸药物 据不完全统计，全球小核酸药物进入临床管线的约200个，以ASO和siRNA药物为主，正在开拓常见病领域，如慢性病、病毒感染、癌症和乙肝等（图3）。 图3. 部分临床在研的小核酸药物 代表性化合物 3.1 Ulefnersen Ulefnersen是由Ionis Pharmaceuticals开发一种ASO药物，用于治疗因融合肉瘤（FUS）基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，近期，大冢制药与Ionis达成全球独家许可协议，获得生产和营销Ulefnersen的权利。 Ulefnersen目前正在进行国际多中心的3期临床试验，研究对象为FUS基因突变的ALS患者（12岁及以上），预计研究完成时间为2025年。 一项针对25岁FUS p.525L ALS患者的同情使用授权下进行的首次人体研究中，使用了多个剂量的Ulefnersen，范围从20mg到120mg，共进行了12次输注，历时10个月。这项研究显示，在尸检组织中，野生型FUS和变异型FUS蛋白水平显著降低至接近无法检测的水平。在参与者去世前，临床数据表明ALSFRS-R下降速率显著减慢。 3.2 Pelacarsen Pelacarsen是由Ionis Pharmaceuticals原研的一款作用于Lp（a）的ASO药物，2019年，诺华从Ionis 获得Pelacarsen全球独家开发、制造和商业化权利授权。 Pelacarsen已在全球开展多中心临床III期研究，包括中国，且Pelacarsen在国内已获得 “突破性治疗药物”认定。 此前，Pelacarsen的一下II期临床研究数据显示，其可以使Lp(a)降低80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 Pelacarsen正在进行一项名为Lp(a) HORIZON的关键性3期临床试验，旨在评估Pelacarsen在减少心血管疾病和Lp(a)水平升高患者的心血管事件方面的安全性和有效性。该研究已完成共8323位受试者的入组，预计于2025年会有数据（图4）。 图4. Pelacarsen的HORIZON实验方案 3.3 Danvatirsen Danvatirsen是Ionis和阿斯利康合作开发的一种靶向信号转导和转录激活因子3（STAT3）的ASO药物，可选择性与STAT3 mRNA结合，抑制转录本的翻译，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。 在日本进行的一项评估Danvatirsen作为单药治疗和与durvalumab联合治疗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I期研究结果显示，Danvatirsen在单药治疗和联合治疗中均显示出一定的疾病控制和部分反应，STAT3表达倾向于降低。 一项评估Danvatirsen与免疫检查点抑制剂联合治疗效果的SCORES实验达到了主要终点，在非小细胞肺癌患者中，4/6（66.7%）的患者实现了4个月疾病控制，在胰腺癌患者中，4/23（17.4%）的患者实现了4个月疾病控制，展示了其在联合免疫检查点抑制剂治疗中的潜力和效果。 Danvatirsen正在进行一项名为PEMDA-HN的多中心、开放标签、随机的II期研究，该研究比较了Danvatirsen联合pembrolizumab与单独使用pembrolizumab在一线复发和/或转移性头颈鳞状细胞癌（RM HNSCC）中的疗效。 该研究计划招募约81名PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的患者，以2:1的比例随机分组接受Danvatirsen和pembrolizumab联合治疗或单独使用pembrolizumab作为一线治疗。主要终点是客观反应率（ORR），关键次要目标包括安全性、额外的抗肿瘤活性评估（CR率、持续反应时间、疾病控制率、无进展和总生存期）和药代动力学。 3.4 Fitusiran Fitusiran是由赛诺菲与Alnylam公司联合开发的靶向作用于抗凝血酶III（ATIII）的皮下注射的siRNA疗法，通过降低抗凝血酶水平，促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。 Fitusiran采用了Alnylam Pharmaceutical公司的ESC-GalNAc偶联技术，因此在皮下给药时具有更强的效力和持久性，用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的预防性治疗，无论患者体内是否产生凝血因子抑制物。 Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH随机对照试验中表现出显著效果，研究结果发表在《柳叶刀》和《柳叶刀-血液病学》杂志上，与对照组相比，Fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%，在安全性上，报告的Fitusiran最常见不良事件与重度血友病A和血友病B基础疾病相关风险一致（图5）[2]。 图5. Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH取得积极结果 2024年5月7日，Fitusiran注射液的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，有望实现中国率先上市 3.5 Zilebesiran Zilebesiran是由Alnylam研发的一种靶向肝脏表达血管紧张素原（AGT）的siRNA药物，由一个小干扰RNA与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，GalNAc能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，实现精准递送。 Zilebesiran可以大幅降低肝细胞AGT的生成量，同时经RNA干扰沉默复合体（RISC）反复循环利用而达到长效的作用，目前正处于临床2期研发阶段，用于治疗未满足高需求人群的高血压。 2023年7月24日，Alnylam宣布与罗氏达成战略协议，共同开发和商业化Zilebesiran，交易总额高达28亿美元，预付款达3.1亿美元。 Zilebesiran在两项2期临床试验KARDIA-1和KARDIA-2中均达到了主要终点。 KARDIA-1试验显示，单剂量的Zilebesiran在第3个月通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）显示出具有显著临床意义的降低（图6）。  图6. KARDIA-1试验结果 KARDIA-2试验中，将Zilebesiran添加到标准治疗方案中，在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP），部分患者在6个月后随访时血压持续降低的效果仍能维持。   小结   小核酸药物突破了罕见病的局限，应用范围越来越宽，在癌症、慢性病等领域都有所应用并且临床都取得积极结果，随着技术的突破，未来必将有更多小核酸药物获批上市。 随着不断获批的小核酸药物以及新的小核酸技术突破，小核酸药物市场有望突破百亿美元。 参考文献 1.Investor presentation October 29, 2024, Novartis 2.Two fitusiran Phase 3 studies published in The Lancet and The Lancet Haematology highlight potential to address unmet needs across all types of hemophilia 3.Akshay S. Desai, M.D. et.al, Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension, N Engl J Med 2023;389:228-238 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

关注并星标CPHI制药在线 CD73，又称胞外-5'-核苷酸酶（NT5E），由NT5E基因编码产生，能够催化磷酸腺苷（AMP）转化为具有免疫抑制作用的腺苷（Ado）。研究发现，CD73 在促进癌症进展中发挥重要作用，其能通过上调腺苷信号抑制肿瘤免疫监视，并增强调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制效应。因此，CD73被认为是肿瘤免疫治疗的新靶点。 关于CD73 CD73是由523个氨基酸组成的多功能跨膜糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在细胞膜上。CD73包含3个结构域，其中N端结构域(27-317AA)包含2个锌离子结合位点和至少1个位于311位天冬氨酸的N-糖基化位点，C端结构域(337-549AA)含有底物结合位点，并通过GPI锚定器非共价结合到质膜上，N端和C端结构域通过一个短螺旋(318-336AA)连接，其可控制酶的运动。因此，CD73存在"开放"和"封闭"两个构象，而催化反应需要CD73从开放构象转换为封闭构象，后者可暴露活性结合位点，允许底物结合。 CD73广泛表达于人体多种组织细胞表面，主要参与以下生理作用：（1）影响嘌呤核苷酸的补救合成过程。CD73介导产生的腺苷，通过CD39和CD73来控制嘌呤核苷酸的生成，进而调控核苷酸的信号传递。（2）催化5'-AMP，生成的腺苷与 A1、A2A、A2B、A3腺苷受体结合，通过生物信号转导作用，产生不同的生理作用。（3）参与T细胞活化。CD73水解产生的腺苷可活化免疫细胞，对免疫细胞增殖产生影响，且可调节CD4+ CD25+Treg细胞，降低T细胞的免疫作用。 研究发现，肿瘤细胞可以表达CD73并释放腺苷，且其表达和活性与肿瘤的侵袭和转移密切相关。肿瘤细胞中由CD73产生的胞外腺苷足以介导免疫逃逸，促进肿瘤的生长和转移。而且，CD73还影响肿瘤发生的多个方面，如增殖、粘附、血管生成和转移。CD73通过调节细胞周期、凋亡和EGFR、β-catenin / cyclin D1、VEGF和AKT / ERK等信号通路来促进肿瘤细胞的增殖。在不依赖于其酶促功能的情况下，CD73还可以促进细胞间粘附、迁移及癌细胞侵袭。 此外，在肿瘤微环境（TME）内，代谢压力随着肿瘤的进展而积累，这导致CD73在包括乳腺癌、转移性黑素瘤和卵巢癌在内的癌症中表达和活性失调。而肿瘤内CD73的过表达不仅会导致转移和蒽环类药物耐药，还会由于腺苷生成失调而导致免疫逃逸。因此，CD73抑制剂还被开发联合抗PD-1 /L1疗法用于肿瘤的免疫治疗。 CD73靶向药进展 据Insight数据库，目前全球药企已研发出多款CD73靶向药，详见下表。整体来看，超20款CD73靶向药进入临床试验阶段，主要被开发用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤。而且，在研CD73靶向药药物类型比较多样，涉及化药、单抗、双抗、抗体偶联药物等。 具体品种来看，Quemliclustat、Oleclumab、Mupadolimab进展较快，已进入3期临床。其中Quemliclustat是Arcus Biosciences开发的一款靶向CD73的小分子抑制剂，具有出色的药代动力学特性、极低的清除率和长半衰期。TAIHO拥有Quemliclustat在日本和亚洲某些地区的开发和商业化权益，吉利德拥有Quemliclustat全球（已授权地区外）的开发和商业化权益。已公布的Ib期ARC-8研究结果显示：初治转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者接受Quemliclustat联合化疗治疗后，客观缓解率（ORR）达到41%，中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，中位OS达到19.4个月，OS达到1年的患者比例为72.3%。2024年9月，Quemliclustat联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）对比安慰剂联合化疗一线治疗PDAC的III期临床PRISM-1启动，这意味Quemliclustat成为首 个进入III期阶段的小分子CD73抑制剂。 Oleclumab是全球进展最快的一款CD73靶向单抗，其用于同步放化疗后的不可切除NSCLC的III期临床试验正在进行中。在未经治疗、可切除的IA3-IIIA期NSCLC患者中开展的开放标签、随机、多中心II临床研究NeoCOAST数据显示：在意向治疗人群中，双重肿瘤免疫治疗（IO）组中的MPR率均高于单药组（度伐利尤单抗+oleclumab组为19.0%，度伐利尤单抗+monalizumab组为30.0%，度伐利尤单抗+danvatirsen组为31.3%，单药组为11.1%）。而且，双重IO组的pCR亦均高于单药组（度伐利尤单抗+oleclumab组为9.5%，度伐利尤单抗+monalizumab组为10.0%，度伐利尤单抗+danvatirsen组为12.5%，单药组为3.7%）。安全性方面，单药组与双重IO治疗组之间的治疗相关不良事件（TRAEs）和≥3级的TRAEs的发生率无统计学差异，这表明在度伐利尤单抗基础上加用新型IO药物作为新辅助治疗并未带来额外的安全风险。 Mupadolimab是一种针对CD73的人源化单抗，具有激活B细胞以产生对肿瘤抗原和病毒的免疫反应的独特机制。临床前研究显示：Mupadolimab具有调节淋巴细胞免疫活性的功能。与其他正在开发中的抗CD73抗体和小分子药物相比，Mupadolimab可刺激B细胞并阻断免疫抑制性腺苷的产生。Mupadolimab曾于2021年开展治疗新冠的III期临床试验，但相关临床试验当年已终止，而其联合Pembrolizumab治疗晚期实体瘤的I/Ib期临床试验已在中国以外区域完成。 尤莱利单抗处于II/III期临床。该药一款具有差异化优势的创新CD73抗体。公开资料显示：尤莱利单抗以非底物竞争的方式有效地与CD73结合，通过抑制腺苷生成，有效解除肿瘤微环境的免疫抑制，从而提高全身及肿瘤局部免疫反应。临床前研究显示，尤莱利单抗通过结合独特的C端表位，以单分子单价结合CD73内二聚体的作用方式有效抑制CD73活性，其与免疫检查点类药物如PD-1抗体或PD-L1抗体联用有望提升肿瘤治疗协同疗效。2023 ASCO上公布的Ib/II期临床研究数据显示：尤莱利单抗联合特瑞普利单抗治疗CD73高表达的NSCLC患者具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。目前，该药正在国内开展联合特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC的关键性研究。值得一提的是，2024年9月，天境生物与赛诺菲就尤莱利单抗在大中华区的开发、生产和商业化达成战略合作，据悉交易总金额约合17亿人民币。 HB0052、Sym024、HB0045、佐斯利单抗等处于I/II期临床。其中HB0052是一款以拓扑异构酶抑制剂为载荷的ADC，可同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能以及毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。临床前动物模型研究表明：HB0052的抗肿瘤效果优异；非人灵长类动物中开展的临床前药代动力学结果显示：HB0052呈线性药代特征，血浆稳定性良好，非特异性脱落水平低，具有较长的半衰期和令人满意的药代动力学特性；毒理研究显示：HB0052安全性和耐受性良好。2024年5月，HB0052在国内获批I期临床。 HB0045是华奥泰布局的另一款CD73产品，是由靶向人CD73不同表位的单抗HB0038 和 HB0039 以摩尔数比 1：1 方式组成的复方制剂，能够高度特异性结合在 CD73由N端和 C 端组成的催化结构域，形成空间位阻以非底物竞争形式抑制AMP的水解，进而阻断腺苷途径。临床前研究中，相比于同类CD73抗体，HB0045是唯一能够同时靶向CD73催化区域和N端，100%最大程度抑制 CD73活性，在临床前动物模型中显示具有更好的抗肿瘤疗效。 JAB-BX102是加科思自主研发的CD73靶向人源化IgG2单抗，临床前研究数据显示其在多种CD73表达高的肿瘤模型中，不仅能显著抑制肿瘤生长，还能与现有的肿瘤治疗方法如PD-1/PD-L1抗体疗法等产生协同效应。 SYS6011、AK131、ABSK051等处于I期临床。其中SYS6011是石药集团开发的一款CD73抑制剂，在临床前研究中对多种癌症均展现出了较好的抗肿瘤作用。2024年6月，SYS6011在国内启动I期临床试验，适应症为既往经标准治疗失败（进展或不耐受）的选择性晚期实体瘤。 PT199是凡恩世自主研发的新一代CD73单抗，旨在对抗CD73催化生成的腺苷介导的免疫抑制性肿瘤微环境。PT199具有差异化的作用机制，能完全抑制可溶性的和与膜结合的CD73。在较高浓度下，PT199不会丧失抑制作用或出现"钩子效应"（钩子效应是指药物会在某个浓度下达到最大效果，后续药量继续增高药效反而会下跌）在美国开展的I期临床试验初步数据显示：PT199具有良好的安全性、耐受性及PK/PD特征。 ORIC-533是一种抑制CD73的口服候选药物，其分子的核心是腺苷衍生物，研究人员通过增强氢键形成并且同时平衡整体电荷和极性，以保持较高的生物利用度。初步的临床试验数据显示：ORIC-533具有良好的药代动力学特征，对可溶性CD73酶活性具有强效的抑制作用，显示出良好的靶向作用。该药物总体耐受性良好，主要观察到的治疗相关不良事件为1级和2级，没有发现任何特定的复发性毒性、剂量限制性毒性、剂量减少的情况或与治疗相关的严重不良事件。目前，ORIC-533正在针对多发性骨髓瘤患者开展Ib期临床试验。 ATG-037是一款强效、口服型CD73小分子抑制剂。2024 ESMO上公布的ATG-037单药及联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的I/Ib期临床试验数据显示：在42例接受单药治疗且疗效可评估的患者中，23例患者达到疾病稳定（SD）。在26例接受联合治疗且疗效可评估的患者中，4例患者获得了经过确认的部分缓解（PR）。在19例NSCLC和黑色素瘤患者中， ORR为21.1%（4/19)，疾病控制率（DCR）为89.5%(17/19)。安全性方面，试验期间，43例（100%）患者在治疗中出现不良事件（TEAE）（62.3%与治疗相关），16例患者在治疗中出现严重不良事件（TE-SAE），其中2例与治疗相关，18例患者出现3级及以上的TEAE，其中4例与治疗相关。相关数据表明：ATG-037联合帕博利珠单抗安全性良好，疗效信号令人鼓舞，具有潜力成为免疫检查点抑制剂耐药NSCLC和黑色素瘤患者新的治疗选择。 总结 作为肿瘤免疫治疗新靶点，CD73领域竞争相当激烈，处于活跃状态的在研项目超50款，其中超20款进入临床试验阶段。而且，在研CD73靶向药药物类型多样，涉及小分子化药、单抗、双抗、ADC等。研发进度上，多款CD73靶向药进入临床后期，其中Quemliclustat、Oleclumab进展相对较快，已进入3期临床。此外，CD73靶向药的市场潜力已被多家药企看中，并引发了多项交易。值得傲娇的是，我国药企在CD73靶向药领域的研发实力也获得了MNC的认可，天境生物的CD73靶向单抗--尤莱利单抗获赛诺菲青眼，2024年9月双方达成战略合作，潜在交易总金额约合17亿人民币。 END END END END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~