加速批准的临床终点，ORR为何不是首选?

2024-02-27

加速审批临床结果

FDA加速批准（Accelerate Approval）一直是企业热衷申请和行业关注的热点。而事实上，针对加速批准的顾虑和争议一直存在，例如无法按时完成确证性临床如何处理？验证失败的药物如何撤销？替代终点能否真实反映临床获益？加速批准实际应用中的利与弊如何？带着这些疑问，研发客采访到诺思格的首席科学官陈刚博士、首席统计师何崑博士。

两位专家均认为，加速批准程序的优势远多于弊端，并需要建立明确程序规定逾期和撤市的处理措施。

同时，两位专家建议在考虑替代终点的同时，初步临床证据（preliminary clinical evidence）也是作为加速批准的考量因素。仅凭一个替代终点有时不能准确反映新药的真实疗效和安全性，纳入多个临床终点结果，可作为支持加速批准的综合评估证据。淫羊藿素就是以初步临床证据而获批的案例之一。

据研发客统计，迄今FDA共加速批准了197个抗肿瘤药物的适应症（包括实体瘤和血液肿瘤），超过一半经临床获益验证、获得完全批准，14%适应症被撤回。相比下，经临床验证成功的数量远超失败而撤回的数量。

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来源: 研发客

加速批准的正确打开方式

陈刚首先阐述了FDA早期选择替代终点支持加速批准的原因：“一个新药的批准，在安全性可接受的前提下，是要看是否达到临床获益终点，例如肿瘤临床试验金标准OS。当因时间或其他因素暂时观察不到临床获益终点时，常常会考虑使用能够合理预测临床获益的替代终点，加速批准产品先行上市。”

但缓解率（RR）、无进展生存期（PFS）等肿瘤药物的替代终点，能否最终成功转化成临床获益？陈刚认为答案是不确定的，“例如ORR只是显示肿瘤缩小，但无法真实反映能否延长生命。换句话说，ORR大部分情况下都不是OS很好的替代终点。”

“所以在加速批准审评中，考虑ORR的同时，应将初步临床证据（preliminary clinical evidence）包括PFS、OS等疗效结果进行全面评估，这些结果产生的疗效证据在加速批准的审评中要加以综合考虑和衡量。”

以淫羊藿素为例，产品在2022年以少数患者的中期数据获得加速批准，是凭preliminary clinical evidence获批上市的案例之一。

在一项3期随机对照试验的期中分析结果，在77例富集人群中，淫羊藿素组OS相比对照组显著延长（13.54个月vs 6.87个月），死亡风险降低57%，且疾病进展后继续接受治疗后，淫羊藿素组中位OS仍显著优于对照组，可带来持续生存获益。针对该期中结果的综合评估，CDE给予附条件批准，同时要求进一步完成承诺性3期临床试验来确证期中分析结果。

何崑表达了一致的观点，将替代终点用于加速批准不太合适，preliminary evidence更合适些。

“我曾经参与审批过一个新药，申请加速批准的研究中，其替代终点数据并未达标，但OS呈现的生存获益很好，虽然FDA最后仍然给予了加速批准，但颇费周折。这种情况正好符合preliminary evidence。”

清华大学杨悦课题组在《柳叶刀》子刊发布的一篇文章，汇总了2015至2022年附条件批准的肿瘤创新药，在63项附条件批准的适应症中，有73%没有文献报道替代终点和OS间存在试验水平（trial-level）的相关性证据，这从侧面印证了两位专家的观点。

两大争议：逾期和撤市

加速批准的初衷是给无药可用患者带来获益，但同时在执行过程中也遇到一些争议，例如部分药品完成确证性临床试验超过约定时间的问题。据统计，FDA累计有5%（10个）新药超过了原定完成研究时间，其中一款药物Folotyn（pralatrexate）已逾期6年。

陈刚表示，加速批准之后，由于药物已被批准上市销售，企业可能会缺乏做确证性临床的积极性，从而导致3期确证性临床试验不能保质保量按时完成。这也是加速批准的弊端之一。

如今FDA和我国监管机构都对逾期问题采取了限制措施。2022年底发布的《食品和药品综合改革法案》(Food and Drug Omnibus Reform Act, FDORA) 中，FDA有权要求企业在获得加速批准之前必须启动验证性试验，同时法案还要求FDA每六个月发布一次确证性研究的状态。

CDE于2023年8月发布的《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》，规定企业在申请附条件批准前就已开启确证性研究，研究完成时间从5年缩短为4年，逾期虽允许继续开展研究，但将暂停产品销售。此外，验证失败药物的撤市也是一大难点。加速批准药物经3期临床验证失败后，大部分企业会自主撤回，但仍有少数未自主撤回的产品，例如早产预防药Makena，历经5年才最终撤出美国市场。

何锟以一项案例说明了FDA撤销加速批准的困难。“我在FDA审核的第一个撤销加速批准案例，也是FDA历史上首次撤销的加速批准，是Avastin（贝伐珠单抗）。”

该产品在2006年向FDA递交补充申请一线治疗晚期乳腺癌，产品在主要临床终点PFS上延长5.5个月。彼时FDA对PFS作为替代终点较为谨慎，首次ODAC也以5:4投票反对，但FDA最终给予了加速批准。但Avastin在确证性临床中并未交出满意答卷，两项3期研究AVADO和RIBBON1的PFS分别只有0.8和2.9个月。从2010年7月ODAC以12:1投票建议撤销，至2011年11月，听证会最终撤销Avastin的加速批准，共耗时15个月，耗费大量的时间和资源。

对确证性3期临床失败的加速批准药物，陈刚表示，监管机构态度很明确，必须撤回。“新药的加速批准（附条件批准）是基于非常有限的早期疗效数据，疗效证据不充分。加速批准的目的是给无药可治、临床急需患者优先使用新药的权益，但最终完全批准还是取决于确证性临床提供的疗效及安全性证据是否充分。”

对于撤回的解决办法，陈刚建议要双管齐下，一是建立法律法规约束，二是和企业充分沟通达成一致，让企业主动撤回。

同时，为一定程度降低确证性3期临床试验失败撤市的概率，监管机构对加速批准中，新药疗效证据的充分性要求越来越严格。

FDA在2023年3月发布的《支持肿瘤治疗药加速批准的临床试验考量》指南草案(Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics）中强调，随机对照试验是药物获得加速审批的金标准，而单臂临床将只在特定情况下使用。同月，CDE发布的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》，严格规范适用单臂临床的六种条件，其中包括患者无有效治疗选择、药物机制明确、疗效突出、安全性风险可控、罕见肿瘤以及对照药适应症疗效数据明确等要求。

易瑞沙的启示

FDA加速批准在上世纪90年代年开始实施，设立的初衷是给那些无药可治、临床急需的患者一个用药机会。那时也是陈刚初入FDA的时期。

2003年，陈刚作为FDA肿瘤审评统计部门负责人参与了全球首款EGFR-TKI药物易瑞沙（吉非替尼）的审评，并参加了他离开FDA前最后一次ODAC会议。

“那时的科学水平还未能发现EGFR-TKI药物和EGFR突变生物标志物的关系，根据当时全人群单臂临床试验有限并较弱的初步疗效数据，FDA对易瑞沙的有效性证据保持质疑，不过最终经ODAC建议，FDA还是给予了加速批准。”陈刚说。

但是三年后，易瑞沙在一项确证性3期临床试验结果中没有达到OS终点，患者OS未能显著获益。如何处理此药的加速批准, FDA召开了第二次ODAC。已离开FDA的陈刚，专门去参加了那次会议。经过ODAC充分的讨论和建议，FDA最终的决定是不撤回加速批准，但限制药物在新病人中使用，只同意已经在用药的病人可继续用药。