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来源:《中国中药杂志》2024,49(12) 临床有效中药单味制剂研究进展 李莞婷1#,夏欢2#,楚心雨2, 夏桂阳2,卫晓红2,林生1,2通信作者 (1. 北京中医药大学 中药学院;2.北京中医药大学 东直门医院 中医内科学教育部/北京市重点实验室) 中医药具有几千年的临床实践经验,是中华民族的伟大创造和中国古代科学的瑰宝｡单味药处方又称“单方”,是指由单味中药组成的方剂,其治疗疾病的历史由来已久｡早在《黄帝内经》的十三方中就记载有生铁落饮､鸡矢醴等治疗疾病的单方;元代葛可久所著《十药神书》中首次提到单用人参的独参汤“可补气固脱,治疗诸般失血与疮疡溃后,或气血俱虚,面色苍白,或手足清冷,自汗或出冷汗,脉微细欲绝等症”;李时珍在《本草纲目》将单行解释为“独行者,单方不用辅也”,意即单行就是用单味药治病,针对病情较为单纯的病症,选择一种针对性较强的药物即可达到治疗目的;清代名医徐灵胎在《医学源流论》的单方论中评价“单方者,药不过一二味,治不过一二症,而其效则甚捷”｡单方治疗因其用药精简,易于施行,功效具有针对性且相比于复方不良反应少,充分体现中医药“简､便､廉､验”的特点,古往今来在临床用药中有广泛应用｡基于此,将具有优效､简便､副作用小等优势的单方转化为中药单味制剂是实现中药现代化及中药创新药物研发的重要途径｡过去半个世纪里,以单味药材､单味药材有效部位(含有效成分)开发的临床有效中药单味制剂,如新清宁片､七叶神安片､黄杨宁片等,在治疗相关疾病中发挥了重要的作用｡为全面了解中药单味制剂目前的发展情况,本文通过统计分析《中华人民共和国药典》(以下简称药典)中的单味制剂并检索其相关数据,对中药单味制剂的发展现状､特点和难点进行分析研究,并基于国家相关政策探讨“中药单方”向中药单味制剂转化的途径和难点,以期为中药单味制剂的开发与研究提供方向｡ 1 数据来源与方法 中药单味制剂相关数据来源于2010年､2015年和2020年版药典｡方法为首先对比2010年､2015年和2020年版药典中单味制剂的数目和占比,再集中查阅2020年版药典中“成方制剂和单味制剂”项下药品目录,收集统计其中的单味制剂,共计125件,并将药品处方､功能主治等数据信息进行统计处理｡中成药药品销售应用数据来源于米内网商业数据库｡销售数据中,统计范围包含城市公立医院和县级公立医院､城市社区中心和乡镇卫生院､城市实体药店和网上药店,不含民营医院､私人诊所､村卫生室以及县乡村药店;销售额以产品在终端的平均零售价计算｡中药专利申请情况数据来源于国家知识产权局(China National Intellectual Property Administration,CNIPA)网站,其中有效专利是指已被授权且仍处于有效状态的专利｡ 2 中药单味制剂基本情况 2.1中药单味制剂的发展和构成情况 药典作为我国的统一药品标准,以临床应用为导向,定期修订,新增品种,一定程度上能够反映出我国医药创新研发成果与水平｡本文分别统计对比了2010年､2015年和2020年版药典中的成方制剂和单味制剂药品数目,并计算单味制剂在总制剂中所占比例｡2010年版药典总制剂1062件,成方制剂984件,单味制剂78件;2015年版药典总制剂1493件,成方制剂1380件,单味制剂113件;2020年版药典总制剂1606件,成方制剂1481件,单味制剂125件,单味制剂占总制剂比例分别为7.34%､7.57%､7.78%,略有增多趋势(图1)｡本文围绕2020年版药典中的单味制剂,根据其处方组成,发现中药单味制剂主要由3类构成:传统单味中药､单味中药有效部位､单味中药有效成分｡其中,传统单味中药制剂是由中药材或中药饮片直接生产加工制成,如石淋通片来源于广金钱草,新清宁片来源于熟大黄等;单味中药有效部位制剂是由单味中药中提取的一类或多类成分加工制成,如七叶神安片来源于三七叶总皂苷,心悦胶囊来源于西洋参茎叶总皂苷等;单味中药有效成分制剂是由中药的单体有效化学成分制成,如黄杨宁片来源于环维黄杨星D,正清风痛宁片来源于盐酸青藤碱等｡本文进一步将2020年版药典中的125件单味制剂按上述构成进行分类,发现传统单味中药制剂75件,单味有效部位制剂46件,单味中药有效成分制剂仅4件｡此外,本文对2020—2023年国家药品监督管理局药品审评中心发布的《年度药品审评报告》进行分析,发现近年来批准上市的中药单味制剂品种明显增多,其中2020年药品审评中心建议批准的3件中药新药申请(NDA)中有1件中药单味制剂(桑枝总生物碱片),2021年药品审评中心批准的10件中药NDA中有1件中药单味制剂(淫羊藿素软胶囊),2022年药品审评中心批准的6件中药NDA中有2件中药单味制剂(黄蜀葵花总黄酮口腔贴片､广金钱草总黄酮提取物),2023年药品审评中心批准的5件中药NDA中有1件中药单味制剂(枳实总黄酮片)｡ 2.2中药单味制剂的功能主治和应用情况 对2020年版药典中的125件单味制剂进行功能主治分类,主要包括心脑血管系统､呼吸系统､消化系统､泌尿系统､神经系统､骨科､妇科､儿科､风湿免疫科､肿瘤等疾病治疗药物｡其中数量最多的4类分别为心脑血管系统单味制剂40件(表1)､呼吸系统单味制剂29件(表2)､妇科单味制剂12件(表3)､消化系统单味制剂9件(表4)｡ 在治疗心脑血管系统疾病药物中,血脂康胶囊作为单味制剂在近两年均有超过1亿元的销售额｡血脂康胶囊为红曲经过醇提等工艺制成的硬胶囊,其富含他汀类物质,是降血脂的主要有效作用成分,在临床中被推荐应用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的二级或一级预防､轻中度胆固醇升高､胆固醇升高为主的混合性血脂异常､其他他汀类药物不能耐受或引起肝酶和肌酶升高的血脂异常,具有疗效好且安全性高的特点｡此外,血脂康胶囊常与其他药物进行联合应用,进一步拓展了其适用范围并提高疗效,如血脂康胶囊联合普伐他汀钠片治疗慢性心力衰竭,疗效确切并且药物不良反应小｡目前,血脂康胶囊已被纳入欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会(ESC/EAS)联合发布的《2019年血脂异常管理指南》以及美国心脏病学会和美国心脏病协会(ACC/AHA)联合发布的《2013年治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》｡近年来,裸花紫珠颗粒以较高的市场份额增长率成为呼吸系统类疾病常用药物｡在历代本草文献中,裸花紫珠在1836年首次出现,其药用历史悠久,药用部位为马鞭草科紫珠属裸花紫珠Callicarpa nudiflora Hook.et Arn带嫩枝的叶､茎及根｡在海南黎族民间常以单味裸花紫珠为方水煎煮治疗细菌感染引起的炎症､急性传染性肝炎､呼吸道和消化道出血等｡裸花紫珠颗粒是由裸花紫珠干浸膏制成,其还有胶囊剂､片剂等剂型,主要用于血热毒盛所致的呼吸道､消化道出血及细菌感染性炎症｡现代研究中,裸花紫珠主要含有萜类､苯丙酸类､苯乙醇苷类等化学成分,裸花紫珠颗粒及其联合用药能够改善血流动力学,改善凝血功能,提高免疫功能,对治疗肝硬化上消化道出血､慢性盆腔炎､改善记忆力等均有良好效果｡ 此外,部分单味制剂有2种及以上类型的功能主治,如裸花紫珠胶囊既可用于血热毒盛所致的呼吸道炎症,也可治疗消化道出血;冬凌草片除了用于肿瘤治疗外,还可用于治疗热毒壅盛所致咽喉肿痛､声音嘶哑等呼吸系统疾病｡ 通过检索米内网商业数据库,查询中药单味制剂在我国的销售及临床应用数据发现,2022年以及2023年上半年中国城市实体药店终端销售额前20的心脑血管中成药产品中,作为单味制剂的血塞通软胶囊､银杏叶片和血脂康胶囊均位列其中｡2021年中国公立医疗机构终端销售额前20的清热解毒中成药产品中,用于治疗呼吸系统疾病的板蓝根颗粒和裸花紫珠颗粒位列其中,裸花紫珠颗粒的市场份额增长率高达30.10%;同年在中国零售药店终端销售额前20的清热解毒中成药产品中,用于呼吸和消化系统疾病的穿心莲内酯滴丸､猴耳环消炎颗粒也位列其中｡此外,2020年､2021年､2022年中国城市实体药店销售的妇科中成药产品中,益母草颗粒的应用表现较好且稳定,所占市场份额分别为2.74%､2.58%､2.98%｡ 2.3中药单味制剂基础研究情况 对已上市中药单味制剂继续开展基础研究,可为疾病治疗提供科学依据,亦可为药物的二次开发如重新定位适应症､减少用药剂量､优化给药途径等提供方向｡以中药三七为例,三七为五加科植物三七Panax notoginseng (Burk.)F.H.Chen的干燥根和根茎,具有散瘀止血､消肿定痛的功效,常单独为方用于治疗咯血,吐血,衄血,便血,崩漏,外伤出血,胸腹刺痛,跌扑肿痛｡以中药材三七为处方直接粉碎压片制成的三七片是三七单方转化的一件传统单味中药制剂,其功效主治与药材一致｡随着研究的深入,从三七根茎中提取得到的三七总皂苷具有抑制炎症反应､保护心肌损伤､降血脂､舒张血管､降血压､抑制血小板聚集､抗血栓､保护脑缺血/再灌注损伤､保护脑神经损伤等药理作用,以三七总皂苷为处方的单味中药有效部位制剂血塞通胶囊､血栓通胶囊被批准上市,用于治疗心脑血管系统类疾病;从三七中提取得到的三七三醇皂苷可抗血小板聚集､防止血栓形成等,以其为处方的单味制剂三七通舒胶囊被批准上市用于改善心脑血管栓塞性病症｡不仅如此,研究发现三七除根茎部位外的其余部位也有良好的药理活性,基于此,从三七叶中提取得到的三七叶总皂苷具有镇静､抗抑郁作用,以其为处方的单味制剂七叶神安片被批准上市用于治疗神经衰弱及偏头痛等疾病｡同样,以银杏为研究对象开发的用于治疗心脑血管系统疾病的银杏叶片､银杏内酯注射液;以丹参为研究对象开发的用于治疗冠心病､心绞痛的丹参片､丹参注射液､注射用丹参多酚酸盐;以广金钱草为研究对象开发的用于治疗泌尿系统类疾病的石淋通片､广金钱草总黄酮胶囊等｡以上单味制剂的研发均是对临床有效单味药材深入开展中药有效部位提取以及制剂工艺研究,进而获得活性成分明确､药效物质含量高､安全性良好的系列单味制剂的例子｡ 以血脂康胶囊为例,自1995年上市以来,经过20余年的基础研究和临床验证,血脂康胶囊治疗疾病的证据不断被充实与拓展,使这味“老药”于2019年重组市场“再上市”｡近年来,对血脂康胶囊的化学研究中,发现了降脂活性更强的他汀类化成分(莫纳可林)､红曲色素类､甾醇类､黄酮类以及有机酸类等化合物｡以莫纳可林K为代表的他汀类化合物与胆固醇合成途径中的关键酶对羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶结构相似,可竞争性抑制该酶参与胆固醇合成,从而减少胆固醇,降低血脂｡血脂康胶囊除能安全､有效降低血脂外,其降血脂以外的心血管获益也备受关注｡通过对其开展进一步研究发现,血脂康胶囊可通过增加PPARγ的数量并上调其活性,发挥直接及间接抗炎作用;抑制JNK的磷酸化,减少炎性因子的释放;阻碍PKC激活,使NF-κB进行核转位,减少TNF-α和IL-6的释放等途径发挥抗动脉粥样硬化､心血管保护作用,并具有潜在的抗肿瘤､抗骨质疏松､治疗糖尿病等作用｡同样,对百令胶囊进行上市后研究发现其所含的虫草多糖可通过激活p38､JNK和NF-κB等信号通路,促进巨噬细胞分泌NO､IL1β､IL-6和TNF-α等细胞因子,还可促进小鼠脾淋巴细胞增殖等发挥免疫调节作用;对穿心莲内酯滴丸进一步拓展研究发现其可抑制U87MG胶质瘤细胞迁移,通过PKA/PP2A/IKK通路诱导HepG2CR顺铂耐药型肝细胞凋亡等抗肿瘤作用;此外,国内外学者利用生物化学､生物物理学､免疫学､现代分子细胞生物学､生物信息学､机器学习等技术和方法,对治疗病毒性炎症的莪术油注射液､治疗高脂血症的血滞通胶囊､治疗偏头痛的愈风宁心颗粒､治疗冠心病的心悦胶囊和黄杨宁片､治疗子宫炎症出血的宫血宁胶囊､治疗炎症的猴耳环消炎片等产品的作用机制也开展了较为系统的研究,为其临床的科学应用提供科学证据或为未来药物的二次开发(如重新定位适应症等)提供研究方向｡ 2.4中药单味制剂专利申请情况 药物专利申请情况在一定程度上能反映其发展现状和创新途径｡根据2.2项中药单味制剂的应用情况,本文通过在国家知识产权局网站检索应用情况较好单味制剂的来源药材(丹参､穿心莲､银杏叶､三七､葛根､益母草､裸花紫珠､刺五加､赤芍､元胡､猴耳环),获得有效专利并除去非药用和复方专利,共收集到丹参相关专利212项,穿心莲150项,银杏叶129项,三七87项,葛根67项,益母草37项,裸花紫珠36项,刺五加34项,赤芍30项,元胡24项和猴耳环14项｡本文围绕专利的技术主题把专利分为制剂､用途､工艺､质控和有效成分这五大部分｡其中,制剂类专利主要是指以该药制成新剂型的单味制剂发明(如“一种银杏叶缓释片及其制备方法”);用途类专利主要是指发现该药新的功能主治(如“一种益母草碱的新用途:预防或治疗抑郁症”);工艺类专利主要是指该药在提取､分离纯化､合成等生产技术方面的新发明(如“一种含苯乙醇苷的裸花紫珠提取物及其制备方法”);质控类专利即指该药在质量控制方面的新检测方法和技术的发明(如“一种益母草注射液中阴离子含量检测方法”);有效成分类专利即指以该药中新化合物或新衍生物为主要发明内容的专利(如“一种半日花烷型二萜二聚体化合物双穿心莲内酯G”)｡统计这五大技术主题的专利在主要单味制剂来源药材的分布情况及其平均占比(图2､3)｡其中,制剂类､用途类和工艺类专利在5类中药中均占有20%以上的发明比例,质控类和有效成分类专利申请数量相对较少,质控类专利平均占比13%,有效成分类专利平均占比仅9%｡ 鉴于中药研发主体情况能直接影响中药行业的现代化创新发展,专利申请人一定程度上能够反映出中药研发的主体情况,本文从专利申请人角度统计分析相关专利申请情况,发现专利申请人主要分为个人､高等院校､科研院所(包含医院)､企业和联合申请这5个部分｡统计这五大申请人的专利分布情况及其平均占比(图4､5)｡其中,以企业为申请人的专利数目占比最高,平均占比47%,占据了近一半的专利申请量｡其次占比较高的即是以高校为申请人的情况,平均占比24%｡而个人和科研院所进行申请的专利较少,平均占比均在9%左右｡此外,中药单味制剂专利的独立申请情况(包含个人､高校､科研院所和企业)较联合申请而言仍然占主体｡ 3 中药单味制剂情况分析与思考 3.1整体发展趋势向好但构成比例不均衡 本文通过对中药单味制剂的信息进行统计处理,分析了中药单味制剂近年来逐渐利好的发展趋势｡根据图1数据,可以看到2010—2015年药典中药制剂的增长量为2015—2020年的近4倍,中药制剂数量的增长似有逐渐缓慢的趋势｡值得注意的是,其中单味制剂的数量呈现稳步增多,且与成方制剂不同,其所占比例也处于增长状态｡不仅如此,根据2020—2022年度药品审评报告,可以发现中药单味制剂平均每年有1~2件创新药批准上市,这一定程度上说明了单味制剂的研发在中药新药研发中占有不容小觑的一席之地并具有其独特优势｡相比于成方制剂,中药单味制剂具有原料成分较简单,质量更可控,大规模持续性生产较容易,疗效更加稳定,更容易达到中药现代化标准的优势｡除此以外,在前期的基础研究阶段,通过对中药材的研究发现其特殊治病机制,从而进一步提取其核心有效成分,使得中药单味制剂具有指向性更明确的独特性｡ 此外,根据中药单味制剂的构成数据,发现由传统中药及其有效部位制成的单味制剂占比近97%,为主要的开发类型｡而由单味中药有效成分制成的单味制剂,虽然是我国新药研发的创新性优势且相比于天然植物中的有效成分研发更具潜力,但由于成药性不足､低丰度成分难以量产､知识产权难申请等挑战以及化学分离､分子机制确定､药效验证等实验周期长等问题,使得其研发风险大､成本高､难突破｡相比之下,基于单味中药或其提取物有效部位制成的2类单味制剂成为主要研发对象｡然而,以屠呦呦先生为代表的中国科学家,在《肘后备急方》中医古籍指导下,通过青蒿抗疟成分研究,发现了青蒿素,获得诺贝尔生理学或医学奖,并相继开发出蒿甲醚､青蒿琥酯等系列药物｡通过对中药复方黄黛片的研究,发现原来砒霜的三氧化二砷是治疗白血病的有效成分,经过张亭栋与陈竺等科学家的研究,砒霜(三氧化二砷)可基本达到对急性早幼粒白血病的临床治愈,体现了中国在该领域的重大贡献｡这些新时代中医药的标志性科技成果提示,随着现代科学技术的飞速发展和中药药效物质不断阐明,开发药效物质明确､作用机制清楚的中药有效成分单味制剂,仍具备较大开发空间,亦是中药现代化和中药新药创新的重要途径之一,对推动中医药走向世界具有重要意义和战略价值｡ 3.2临床疗效显著且具有较大市场占有率 本文进一步对中药单味制剂的功能主治进行分类并对销售应用数据进行检索,发现中药单味制剂在各种疾病治疗中有较为广泛的覆盖率｡为了引导新药研发,国家不断在中医药优势领域(心脑血管､消化代谢､妇科､儿科等)出台相关指导原则｡而根据本文统计数据,单味制剂在心脑血管系统､呼吸系统､妇科以及消化系统领域有较高覆盖率,这基本符合我国中成药治疗疾病的优势领域,一定程度上说明了中药单味制剂的发展是紧跟国家政策的,是与整体中药新药发展同步的｡不仅如此,根据上述销售应用数据,可以看到多种功能主治的中药单味制剂在我国公立医疗机构､零售药店等用药机构均占有较大的市场份额,其应用及发展前景是可期的｡以上一系列中药单味制剂的应用情况都进一步说明了中药单味制剂的优势地位｡ 中药单方历史悠久,通过现代化学､药理､临床研究以及一系列生产加工将其转化而成的中药单味制剂,被更有效地应用于现代临床,这一路径体现了传统中药的现代化转变｡中药单味制剂针对性治疗某一疾病的疗效确切,与成方制剂相比具有更易达到中药现代化标准的优势｡但相较于中药单方的多种传统功效,中药单味制剂如何在已实现成药化､现代化转变的坚实基础上拓展其治疗范围是一个值得研究的方向｡目前,通过对中药单味制剂继续开展相关基础研究,拓展开发2.3类改良型新药即增加功能主治的中药新药或者通过单味制剂与其他药物联合用药起到增效减毒的作用等方式,可作为中药单味制剂开发用药的新思路｡ 3.3深入开展基础研究是中药单味制剂研发领域创造新价值的关键 基于2.2项相关临床数据,中药单味制剂在心脑血管系统疾病中表现出优势,本文进一步以血塞通胶囊､血脂康胶囊等市场表现较好的单味制剂为对象,大致概括其基础研究情况｡可以发现,中药单味制剂基础研究主要分为2个思路:一种是以该制剂的原药材为对象进行全面的化学成分､药理作用等基础研究,如以三七中皂苷类成分为对象开发上市的血塞通胶囊､血栓通胶囊以及三七通舒胶囊等,目的是能深入挖掘该药治疗其他疾病的药效物质基础,为临床提供有效创新药物;另一种是对治疗某一疾病疗效优异,但基础研究较为薄弱的单味制剂进行深入研究,如对被纳入国际指南的血脂康胶囊进行深入药效物质基础､作用机制以及其他药理研究,目的是为该药提供全面科学依据并拓展适应症｡ 2023年国务院办公厅印发的《中医药振兴发展重大工程实施方案》对中医药传承创新和现代化工程进行了阐述,指出要完善以国家中医药传承创新基础研究､临床研究､技术创新平台为主要支撑的中医药科技创新体系｡由此可见,中药基础研究是中药实现创新和现代化的基石｡不仅如此,中药由于其“多成分､多靶点､多途径”的特点,存在很大的二次开发空间,中药单味制剂的二次开发也是其创新研发途径之一,而加强基础研究是二次开发的关键｡由于过去各项研究方法与技术不够成熟,中药单味制剂治疗疾病的基础依据仍有待充实,随着科学技术的持续更新与发展,对已上市的中药单味制剂进行全面的药效物质基础､作用机制､安全性基础研究,可为中药单味制剂二次开发提供研究方向｡ 3.4需要创新突围以及产学研融合发展 为了进一步了解单味制剂的创新研发成果,本文对专利申请状况进行了统计分析｡可以发现,即便是较热门的单味制剂来源中药,其相关有效专利量较复方制剂仍然较少,其数量在10~220项｡根据我国《专利法》规定,专利的申请必须兼具“三性”,即新颖性､创造性和实用性｡新颖性要求该项专利不同于现有的任一公开专利技术,实用性要求专利技术能落地使用,创造性要求该项专利比已公开的技术有实质性的进步｡而中药单味制剂如何比现有专利具有更实质性的进步并且兼具新颖性和实用性是中药单味制剂在新药研发和专利申请中的一大难点｡从图3中可以看到,用途类､质控类､制剂类和工艺类专利数量居多｡说明随着中药单味制剂的不断研发和发展,一些常规的辅料､生产工艺和传统剂型的专利技术在逐渐被填满｡那么中药单味制剂的研发就需要投入精力在各个维度提高创新性以实现突围｡如用途方面,可以根据传统功效致力于挖掘更多适用病症､减少不良反应､显著提高疗效等｡制剂方面,可开发纳米制剂､缓释剂型､靶向制剂等新型剂型;还可使用创新型辅料､生产工艺或调节原料药剂量､给药途径等｡此外,化合物类专利申请数量最少,这也与2.1项中有效成分中药单味制剂数量最少的情况相符合｡然而,来源于临床有效单味中药的活性化合物是中药现代化发展的重要优势领域,如目前临床上用于治疗类风湿性关节炎,来源于中药青藤的有效单体成分盐酸青藤碱,疗效确切｡说明针对中药有效活性成分的研发,探索临床中未被满足的治疗需求,开发具有临床应用价值的中药单味制剂是一条重要创新途径｡ 此外,从图5的专利申请人情况中,可以看到企业的专利申请占据了主导地位,而高校､科研院所等机构处于较为被动的情况｡然而,高等院校和科研机构具有较高水平的研发能力､研究人才和研究技术,医疗机构则具有大量的临床用药经验,这些研发主体可以有更高的成果转化率亦或可以与企业进行合作从而加快中药单味制剂研发的进展｡如何提高产学研的融合发展,将企业-科研院所-高校优势整合,提高高等院校､科研院所等机构的科研成果转化率,提高企业开发的产品质量及效率,进而将中药单味制剂的研发成果有效运用到临床中为患者服务是值得思考的问题｡ 4 总结与展望 中药单方向中药单味制剂的转化发展至今,药典收录的单味制剂品种以及上市数量逐渐增多,临床适应症覆盖较为广泛且药学､药理､药效研究较为完善,在中药新药研发中有其高效､质优､易于量化生产等的独特优势,但仍然存在构成比例不均衡､适应症有待拓展､基础研究值得继续深入以及高校科研院所现有专利成果转化率低的情况,由此可见中药单味制剂开发优势显著但仍需在研发方向上实现创新突围｡ 中药单味制剂一直以来都是中药研发产品中的重要组成部分｡在2007年版《药品注册管理办法》中药注册分类中就涵盖了从植物､动物､矿物等物质中提取的有效成分及其制剂､药材及其制剂､有效部位及其制剂的中药单味制剂｡而2020年新修订的《药品注册管理办法》中1.2类新药更是为中药单味制剂提供单独创新通道｡1.2类新药,是指从单一植物､动物､矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂｡目前,4款1.2类中药新药淫羊藿素软胶囊､广金钱草总黄酮胶囊､黄蜀葵花总黄酮口腔贴片以及枳实总黄酮片已批准上市｡这提示中药单味制剂的创新研发得到了重视但仍然相对稀缺｡其目前申报难点首先体现在1.2类中药单味制剂是由临床有效单味药材的提取物制成,而单味药材中哪类成分甚至哪一成分起治疗作用需要大量基础研究;其次,中药单味制剂与化学药品的不同之处在于其成分非合成得到,而是通过提取分离纯化获得,那么为了保证质量,对提取分离纯化等工艺技术要求甚高,而且药材资源要有充足保障｡因此,想以1.2类新药为途径实现中药单味制剂的新药研发,需采用现代科技手段从源自于天然的药用物质的复杂成分中提取并筛选出真正的有效成分,制成现代制剂,由此仍需致力于其药效物质基础研究与药效研究以及中药载培种植､质量控制､生产工艺方面的提高和标准化｡ 对中药单味制剂进行上市后再评价并二次开发为改良型新药也是一大创新途径｡2020年12月,国家药品监督管理局印发的《国家药品监督管理局关于促进中药传承创新发展的实施意见》强调鼓励改良型新药的二次开发｡改良型新药开发的一大标准是以提升临床优势和特点为目的,因此需要夯实的基础研究和更优的临床数据,医疗机构和科研院所可以筛选一些产权清晰､疗效明确､具有转化潜力的中药单味制剂品种开展研究和再评价,为改良型新药的注册上市提供证据支持｡2023年中药2.2类改良型新药小儿豉翘清热糖浆获批上市,由此可见中药的注册申报不仅仅局限于1类新药,相关单位可对已上市产品进行深入研究与二次开发,新增功能主治､运用符合产品特点的新技术､新工艺研制中药新剂型､改进已上市中药剂型,基于有效性､安全性､依从性等进行改良,提高质量控制水平,使已有品种适应目前临床用药需求,新品种更符合现代临床药物理念,提高药物临床效果｡ 深入夯实的基础研究是中药单味制剂发展的重要条件｡在《“十四五”医药工业发展规划》中首次提到中药创新产品要以临床价值为导向,深入开展有效物质和药理毒理研究｡在2022年获批上市的广金钱草总黄酮胶囊,其以利尿排石的中药广金钱草为研究对象,深入挖掘其有效部位广金钱草总黄酮,全面开展有效性实验､随机双盲实验､安全性验证等研究,在泌尿结石病中有明显的疗效优势｡该中药单味制剂针对目前临床中未被满足的治疗需求,探索中药中有效的作用成分,很好地体现了目前国家对中药创新产品的期许｡ 对于高校､科研院所现有专利成果转化率低的情况,可建立医院-企业-科研-协会各方面的联合体,搭建以临床需求为导向､企业需求和市场为核心的中药成果转化的平台,促进具有新颖性､创造性和实用性中药单味制剂的新药研发｡中药单味制剂研发费用低,周期短,产生重要的社会和经济效益,这也能提升药品生产企业落地转化的信心,从而形成单味制剂新药的良好循环｡ 综上所述,源于临床有效单味中药是我国独特的卫生资源､潜力巨大的经济资源和具有原创性的科技资源,因其能针对性强地治疗某一疾病并避免复方中可能存在的不良反应,减少用药负担,符合“精简用药”的理念,从古至今已在临床中广泛应用｡不仅如此,针对临床有效中药单味制剂开展基础研究,发现具有新颖化学结构和全新作用靶点､作用机制､治疗用途的化合物,一直以来都是创新药物的国际金标准,是使中药实现国际化“远洋”的重要基石｡近年来,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administartion,FDA)批准上市的药物中来源于天然产物的药物占比保持稳定,如牛磺酸二醇､大麻二酚､桦树三萜､巨大戟醇-3-O-当归酸酯等均是从天然动物或植物中发现的活性成分,可见天然产物是潜在先导化合物的重要来源｡而中药由于其本身具有的临床有效性,对其活性单体成分进行研究具有重要意义｡目前,由我国创制的抗疟药青蒿素､蒿甲醚､青蒿琥酯､双氢青蒿素的原料药及其制剂被列入世界卫生组织(World Health Organization,WHO)《国际药典》;三氧化二砷联合全反式维甲酸为世界提供M3型白血病治疗新方案;在发现五味子保肝活性成分基础上,经结构改造开发的双环醇是我国第一个具有国际自主知识产权的治疗肝炎的一类新药,并出口国外｡这些都是中药活性单体化合物实现国际化的优秀例子｡未来,随着科学技术的进步与发展,针对临床有效中药单味制剂的研发,可因其更易实现中药现代化转变､更易“走出去”实现中药国际化而越发值得重视｡其具有运用现代科学讲好中医药故事的潜力,发展前景值得期待｡  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：中药大品种联盟 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

桑枝总生物碱片是我国首个降血糖原创天然药物，于2020年3月获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗2型糖尿病。本文结合公开的审评报告、专利文献、学术论文及相关报道，系统综述其研发历程、提取与制剂工艺、成分选择依据及临床研究情况。 一、研发历程概述（1999–2020年） 1999年：项目立项，由中国医学科学院药物研究所谢明智研究员团队启动，以桑枝为原料，针对α-葡萄糖苷酶抑制剂方向开展研究。 2003–2006年：完成临床前药理毒理试验，证实桑枝总生物碱具有α-葡萄糖苷酶抑制活性。 2008年：获国家药监局临床批件（2008L05752）。 2010–2015年：完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。 2017年12月：提交上市申请（CXZS1700008）。 2020年3月：获批上市（国药准字Z20200002）。 二、提取工艺与制剂工艺详解 1. 提取工艺（基于专利CN111658692A） 桑枝总生物碱的提取工艺采用离子树脂分离结合醇沉纯化的技术路线，具体步骤如下： 步骤 工艺描述 目的 1.粗提液制备 桑枝粉碎后加水或醇水提取，过滤得粗提液。 初步提取活性成分。 2.离子树脂分离 先后经阳离子树脂（如D113型）和阴离子树脂（如D218型）吸附洗脱，洗脱剂常用氨水或氯化钾。 选择性吸附生物碱，去除多糖、蛋白质等杂质。 3.醇沉处理 树脂流出液加入乙醇沉淀，取上清液浓缩。 进一步去除残留杂质，提高纯度。 4.干燥成膏 减压浓缩或真空干燥，得桑枝总生物碱浸膏。 得到稳定中间体，生物碱含量可达50%–98%。 关键工艺参数： 树脂类型：弱酸性阳离子树脂 + 强碱性阴离子树脂。 洗脱条件：pH > 7时收集洗脱液。 醇沉乙醇比例：根据提取液比重调整（如1.1比重下加1.5%无水乙醇）。 2. 制剂工艺 剂型：片剂（异形片），每片含桑枝总生物碱50mg。 辅料：未公开具体辅料，但工艺符合GMP要求，生产现场核查通过。 服用方式：嚼碎后与第一口食物同服，以增强局部α-葡萄糖苷酶抑制效果。 三、为什么不采用单一成分？——多角度对比分析 桑枝总生物碱为有效部位制剂（含多种多羟基生物碱），而非单一成分。其选择依据如下： 对比维度 单一成分（如纯DNJ） 桑枝总生物碱（有效部位） 依据 药效协同性 作用机制单一，仅抑制α-葡萄糖苷酶。 含DNJ、FAG、DAB等多种生物碱，可能通过多靶点、多途径协同降糖（如调节肠道菌群、改善胰岛功能）。 文献指出桑枝总生物碱具有“多重药理作用”，包括降糖、降脂、减重、抗炎等，这些效应可能源于多成分协同。 生产工艺可行性 分离纯化单一成分难度大、得率低、成本高。 有效部位提取工艺相对成熟，易于规模化，且保留天然成分比例。 专利中显示，通过树脂+醇沉工艺可稳定获得生物碱含量50%–98%的提取物，兼顾纯度与产能。 中药理论传承 脱离中药“整体观”与“多组分协同”理念。 符合“有效部位”中药现代化路径，既保留中药特色，又提升质量控制水平。 刘率男等指出，该研发“以中药传统理论为指导，结合现代药理学方法”，是中药现代化的成功范例。 法规路径优势 按化学药注册，需完成更多毒理与临床研究。 按天然药物注册分类第5类（有效部位），审评路径相对优化。 审评报告中注明其为“天然药物注册分类第5类”，优先审评资格加速上市进程。 安全性考量 单一成分可能带来未知毒性风险。 多成分体系可能减轻毒副作用，临床数据显示胃肠不良反应发生率低于阿卡波糖。 Ⅲ期临床试验中，桑枝总生物碱组胃肠不良反应发生率为15.9%，低于阿卡波糖组（30.4%）。 结论：选择有效部位而非单一成分，是基于药效协同、工艺可行、理论传承、法规路径及安全性的综合考量，符合中药现代化“传承精华、守正创新”的理念。 四、临床研究工作及其扎实程度评估 桑枝总生物碱片完成了系统、规范的临床试验，其设计、规模与数据质量均达到高标准。 1. 临床试验概览 分期 时间 设计 样本量 主要结论 Ⅰ期 2010–2011 随机双盲安慰剂对照，剂量递增 66例 耐受性良好，最大耐受量200mg tid。 Ⅱ期 2011–2013 随机开放阿卡波糖对照，剂量探索 240例 确定50–100mg tid为有效剂量。 Ⅲa期 2014–2015 随机双盲阿卡波糖对照（非劣效） 600例 HbA1c降幅非劣于阿卡波糖（差值-0.05%，95%CI上限<0.3%）。 Ⅲb期 2014–2015 随机双盲安慰剂对照（优效） 200例 HbA1c降幅显著优于安慰剂（差值0.71%，95%CI下限>0）。 2. 临床工作扎实性体现 设计严谨：采用多中心、随机、双盲、平行对照设计，符合国际规范；Ⅲa期选用阿卡波糖为阳性对照，Ⅲb期设安慰剂对照，双重验证疗效。 样本量充足：Ⅲ期共800例，满足统计学要求；参与单位包括北京协和医院、西苑医院等30余家三甲医院，代表性强。 终点指标科学：以HbA1c变化为主要终点，辅以餐后血糖、血脂、中医证候积分等多维指标。 安全性数据全面：详细记录不良反应，尤其关注胃肠反应、血尿酸、肝肾功能等潜在风险，并在说明书中充分警示。 质量控制严格：临床试验数据经国家核查中心现场核查，未发现真实性问题；生产现场核查、样品检验均符合规定。 3. 上市后要求与风险管控 审评报告明确要求上市后开展Ⅳ期临床试验，重点观察长期用药对肝、肾、血尿酸的影响，并完善药物警戒系统。体现审评机构对其风险管控的持续关注。 五、总结 桑枝总生物碱片作为我国首个降血糖原创天然药物，其研发历程体现了“中药现代化”的典型路径： 工艺层面：采用离子树脂联合醇沉技术，实现有效部位的高效纯化，兼顾纯度与产能。 成分策略：选择有效部位而非单一成分，保留多组分协同优势，符合中药整体观与现代药理学结合的理念。 临床研究：通过规范、系统的Ⅰ–Ⅲ期临床试验，证实其疗效非劣于阿卡波糖，安全性可控，临床数据扎实可靠。 该品种的成功上市，为中药创新药研发提供了“产、学、研、用”紧密结合的范例，也为2型糖尿病患者提供了新的治疗选择。 参考文献 刘率男等. 桑枝总生物碱片研发历程回顾（二）：现代药理学理念诠释中药的药效特点及药理作用机制[J]. 中国糖尿病杂志, 2020. CN111658692A. 桑提取物在制备治疗哺乳动物中糖脂代谢异常的药物中的用途. 桑枝总生物碱片说明书（国药准字Z20200002）. 桑枝总生物碱片（CXZS1700008）申请上市技术审评报告. 国家药监局公告及相关新闻报道. 说明：以上综述基于公开资料整理，工艺细节与数据均源自已披露的专利、审评报告及文献 喜欢请关注公众号！ 中药1.2类新药阿可拉定软胶囊（淫羊藿素软胶囊）研发历程（经典中药新药） 中药新药审评中的关注点及未来方向 新批准的中药1.1类新药到底新在哪里？实力到底如何？