Hydroxyprogesterone Caproate

SALT LAKE CITY, Nov. 4, 2025 /PRNewswire/ -- Lipocine Inc. (NASDAQ: LPCN), a biopharmaceutical company leveraging its proprietary technology platform to develop innovative products with effective oral delivery, today announced the presentation of a poster Treatment with Oral LPCN 2401, a Physiological Regulator of Myostatin, Rapidly Improves Body Composition in Men with Obesity at the ObesityWeek® annual meeting, taking place in Atlanta, Ga., November 4 to 7. The poster features 20-week data from the previously completed Phase 2 trial and highlights the rapid improvement in body composition in participants with obesity taking LPCN 2401. Data from the study also showed LPCN 2401 improves liver health, as measured by reduction in liver fat content and liver injury markers, in an overweight and obese liver compromised population. In this Phase 2 trial, men with BMI ≥27 kg/m2 with metabolic dysfunction associated steatohepatitis were randomized (1:1:1) to one of three treatments:1) LPCN 2401, 2) LPCN 2401 plus vitamin E or 3) placebo, for 36 weeks (NCT04134091). Endpoints included percent change from baseline in lean mass (LM), fat mass (FM), and FM/LM ratio. Other parameters associated with metabolic disorder were also measured. Key findings: As previously disclosed, LPCN 2401 and LPCN 2401+E were shown to increase lean mass, and reduce fat mass and fat to lean mass ratio, at 20 weeks and 36 weeks compared to placebo. Treatment with LPCN 2401 and LPCN 2401+E resulted in rapid beneficial effects on liver health (reductions observed in alanine transaminase and aspartate transaminase) starting between 4 and 8 weeks. Evaluation of hepatic fat fraction by magnetic resonance imaging (MRI-PDFF) demonstrated significant reductions in liver fat content following 12 weeks of LPCN 2401 and LPCN 2401+E treatment compared to placebo, and this was maintained through week 36. LPCN 2401 was well tolerated, with no concerning safety signals observed through 72 weeks of exposure. About LPCN 2401 LPCN 2401 is an oral formulation comprised of a proprietary anabolic androgen receptor agonist targeted for once daily regimen. Data from preclinical and clinical studies support the potential of LPCN 2401 in preserving lean mass while reducing fat mass (preferentially VAT and android fat) and beneficial liver and bone health effects. As adjunct therapy to incretin mimetics, LPCN 2401 has potential to amplify GLP-1 action, ameliorate loss of muscle mass, improve muscle quality and functionality, and amplify fat mass loss with improved body composition, with no overlapping GI side effects. Moreover, post incretin mimetic discontinuation, LPCN 2401 has potential to attenuate weight gain, prevent "fat overshoot," and accelerate lean mass rebound. About Lipocine Lipocine is a biopharmaceutical company leveraging its proprietary technology platform to develop innovative products with effective oral delivery. Lipocine has drug candidates in development as well as drug candidates for which we are exploring partnerships. Our drug candidates represent enablement of differentiated, patient friendly oral delivery options for favorable benefit to risk profile which target large addressable markets with significant unmet medical needs. Lipocine's clinical development candidates include: LPCN 1154, oral brexanolone, for the potential treatment of postpartum depression, LPCN 2101 for the potential treatment of epilepsy, LPCN 2203 an oral candidate targeted for the management of essential tremor, LPCN 2401 an oral proprietary anabolic androgen receptor agonist, as an adjunct therapy to incretin mimetics, as an aid for improved body composition in obesity management and LPCN 1148, a novel androgen receptor agonist prodrug for oral administration targeted for the management of symptoms associated with liver cirrhosis. Lipocine is exploring partnering opportunities for LPCN 1107, our candidate for prevention of preterm birth, LPCN 1154, for rapid relief of postpartum depression, LPCN 2401 for obesity management, LPCN 1148, for the management of decompensated cirrhosis, and LPCN 1144, our candidate for treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). TLANDO, a novel oral prodrug of testosterone containing testosterone undecanoate developed by Lipocine, is approved by the FDA for conditions associated with a deficiency of endogenous testosterone, also known as hypogonadism, in adult males. For more information, please visit . Forward-Looking Statements This release contains "forward-looking statements" that are made pursuant to the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 and include statements that are not historical facts regarding our product candidates and related clinical trials, our development of our product candidates and related efforts with the FDA, including with respect to LPCN 2401, and the potential Phase 2 proof-of-concept study for LPCN 2401, potential partnering of our product candidates with third parties, and the potential uses and benefits of our product candidates. 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免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录） 第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发出文章链接在文末目录） 第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（部分已经文链接在文末目录）本文为第三部分，（三、175）大月分流产，早产与母胎界面专辑，第（三、175、1）篇（全文目录附文末）， 这是发表在 Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Aug:78:50-63.的一篇Review文章。 早产的炎症机制和新兴的抗炎干预措施  亮点 • 早产的发病机制是由炎症引发并维持的。 • 利用新兴的抗炎疗法抑制早产相关的炎症反应，在预防早产方面展现出希望。 • 监管机构、临床医生、倡导者和研究人员之间的合作对于提高对这一未得到满足的医疗需求的认识以及开发旨在预防早产的有效疗法是必不可少的。 摘要 早产是一个重大的公共卫生问题，需要更深入地了解其潜在的炎症机制，并开发有效的治疗策略。这篇综述探讨了炎症与早产之间的复杂相互作用，强调了炎症失调在引发早产中的关键作用。妊娠期间的免疫环境以免疫耐受和抵抗之间的脆弱平衡为特征，在早产时这种平衡被打破，导致病理性炎症反应。胎儿-母体感染等促炎刺激会激活 Toll 样受体并产生促炎介质，促进子宫收缩和宫颈成熟。新兴的抗炎疗法为预防早产提供了有前景的方法，通过针对关键的炎症通路发挥作用。从 Toll 样受体 4 拮抗剂到趋化因子和白细胞介素受体拮抗剂，这些干预措施旨在调节炎症环境，预防不良妊娠结局。总之，全面了解导致早产的炎症机制对于制定有针对性的干预措施至关重要，以期降低早产的发生率并改善新生儿健康状况。图形摘要 缩略语  AP-1，激活蛋白 1；BSCIs，广谱趋化因子抑制剂；CAMP，环腺苷酸；COX-2，环氧化酶 2；CSAIDs，细胞因子抑制抗炎药；DAMPs，损伤相关分子模式；GBS，B 组链球菌；GPCR，G 蛋白偶联受体；HHV，人类疱疹病毒；HMGB，高迁移率族蛋白；HPV，人类乳头瘤病毒；IL，白细胞介素；IP3，肌醇三磷酸；IL-R，白细胞介素受体；IL-1RAcP，白细胞介素 1 受体辅助蛋白；LPS，脂多糖；LRR，细胞外富含亮氨酸重复序列；LTA，脂磷壁酸；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MLCK，肌球蛋白轻链激酶；MMP，金属蛋白酶；NAC，N-乙酰半胱氨酸；NBDI，NEMO 结合域抑制剂；NF-κB，核因子κB；NK，自然杀伤细胞；OXTR，催产素受体；OxZnl，5x-7-氧杂唑醇；PAMP，病原体相关分子模式；PG，前列腺素；PKC，蛋白激酶 C；PPROM，早产胎膜早破；PRR，模式识别受体；PTB，早产；PTL，早产临产；P4，孕酮；SSTR，生长抑素受体；Th，辅助性 T 淋巴细胞；TIR，Toll-IL-1R；TLR，Toll 样受体；TPCA-1，噻吩-2-甲酰胺 1Treg，调节性 T 淋巴细胞；UAP，子宫激活蛋白  关键词：早产（Preterm birth，PB）；早产发动（Preterm labor，PL）；炎症；抗炎；治疗学 1. 引言  早产（PTB）是围产期发病率和死亡率的主要原因，每年约影响 1350 万例分娩[1]。早产影响约 10%的分娩，其中超过 80%发生在南亚和撒哈拉以南非洲地区[2]。自发性早产（PTL）发生在妊娠 37 周之前，最终导致早产及其相关的新生儿并发症。虽然超过 90 万例早产导致新生儿死亡，但早产幸存者由于胎儿器官发育不成熟而暴露于不良的宫内炎症环境中，面临严重的短期和长期并发症风险[1]、[3]。由于早产并发症需要广泛的新生儿医疗护理和长期干预，据估计，美国每年与早产相关的社会成本超过 260 亿美元[4]。目前，宫缩抑制剂是早产（PTL）妇女可用的唯一干预措施之一。然而，这些药物在预防早产方面效果不佳，只能将分娩推迟最多 48 小时，且不能保护新生儿的完整性[5]。尽管科学界在确定早产原因、预测其发生以及开发有效治疗药物方面付出了诸多努力，但早产的发病率并未降低[2]，[6]。这在一定程度上可能是由于制药和政府机构不愿为生殖健康研究以及开展评估药物在产科疗效的临床试验分配资金[7]。因此，早产在全球范围内造成了重大负担，仍是亟待解决的重大医疗需求，迫切需要有效的治疗干预措施。本综述讨论了炎症及其介质在早产发病机制中的作用，并介绍了预防早产的新兴抗炎疗法。 （三、175、2）早产炎症：与先天免疫和获得性免疫相关的早产新机制 （三、175、34）早产治疗的现状与未来之路 2. 妊娠的免疫学特征  发育中的胎儿被视为一种半同种异体移植物，能够规避免疫排斥反应[8]。在妊娠期间，母体免疫系统必须同时耐受胎儿上存在的父方抗原，同时在感染情况下又能有效启动免疫反应[9]。此外，母体免疫系统还必须精细调节自身，以适应妊娠的每个发育阶段，分别呈现促炎或抗炎表型[10]、[11]、[12]。  在妊娠的前三个月，促炎状态对于胚泡的着床和胎盘形成是必需的[13]。产生的促炎介质通过重新组织细胞膜上的黏附分子以及促进子宫内膜的接受性，有助于胚泡的迁移、附着和着床[10]、[14]、[15]。中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞在子宫内膜中的聚集也有助于着床[16]、[17]。成功的着床需要精细调节的炎症反应，因为炎症水平过低可能导致着床失败，而炎症水平过高则可能引发流产[18]、[19]。滋养层细胞侵入蜕膜也需要促炎环境，因为滋养层细胞要穿过子宫内膜细胞外基质、血管和相邻组织[20]、[21]。由于囊胚上有父系抗原，蜕膜会呈现抗炎表型以防止免疫排斥[22]、[23]。  胎儿的生长发育发生在妊娠的第二和第三阶段。胎盘在妊娠期间促进胎儿与母体之间的物质交换[24]。由于胎儿被视为半同种异体移植物，母体免疫系统会转向抗炎状态以允许胎儿成熟。调节性 T 淋巴细胞（Treg）通过抑制可能对胎儿同种异体抗原作出反应的促炎免疫细胞的活化来诱导母体免疫耐受[25]。在蜕膜中，巨噬细胞极化为 M2 样表型，分泌抗炎介质，促进组织重塑以利于胎盘发育，并清除凋亡的滋养层细胞[26]。胎儿-母体免疫耐受失调可能导致流产或子痫前期等产科并发症[27]、[28]。  妊娠晚期的最后阶段涉及胎儿发育完成后胎儿和胎盘的排出。分娩的最终诱导是由向促炎状态的转变所刺激的[10]。 3. 足月分娩  分娩途径的激活发生在胎儿和胎盘排出的数天前，此时妊娠组织逐渐向促炎状态转变[10]。分娩的各个阶段对于足月分娩和早产分娩途径来说是相同的，无论是否存在感染因子，如图 1 所示[29]。 图 1 生理分娩各阶段。缩写：cAMP，环磷酸腺苷；CAP，收缩相关蛋白；HPA，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺；MLCK，肌球蛋白轻链激酶；MMP，基质金属蛋白酶；OXT，催产素；PG，前列腺素；UAP，子宫激活蛋白。 分娩始于子宫静止期。孕酮（P4）、松弛素和前列环素等介质通过限制子宫平滑肌的兴奋性使子宫肌层失活。因此，通过限制平滑肌细胞的电活动以及肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的酶活性，减少了肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用，从而抑制了子宫收缩[30]、[31]。孕酮在妊娠期间通过维持子宫处于静止状态来促进胎儿发育[32]。孕酮可下调子宫激活蛋白（UAPs）和参与促分娩途径的促炎介质的基因表达[7]、[33]、[34]。此外，孕酮的撤退对于分娩的开始至关重要，此时该激素会转化为一种无活性的代谢物，导致子宫肌层中孕酮水平下降[7]。  随着妊娠的进展，胎儿生长导致子宫伸展，进而刺激子宫激活蛋白（UAPs）的释放，使子宫向活跃状态转变[29]。胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的成熟通过降低孕酮的活性来促进雌激素的促分娩作用。雌激素会刺激促炎介质和子宫活动相关蛋白（UAPs）的生成，例如前列腺素（PG）合酶、催产素受体（OXTR）和连接蛋白 43，从而诱导子宫肌层的激活[35]、[36]。PG 合酶会产生 PGE2 和 PGF2α，它们是重要的促分娩介质[37]。PGE2 会与促收缩的 EP-1 和 EP-3 受体结合，而 PGF2α 则会与 FP 结合[35]。PG 受体是 G 蛋白偶联受体（GPCRs），与 Gi 或 Gαq 偶联后，最终会降低环磷酸腺苷（cAMP）水平，并提高细胞内钙离子水平，从而促进肌肉收缩[38]。此外，EP1 受体的激活会刺激蛋白激酶 C（PKC），进而导致促炎介质的合成，这可能会进一步加剧炎症反应[35]。促炎介质如白细胞介素（IL）-1αβ 也参与刺激 UAPs 的生成，并吸引免疫细胞进入妊娠组织[39]、[40]。  子宫刺激阶段的特征是子宫肌层的收缩。平滑肌细胞的收缩是由 PGE2、PGF2α 和催产素的作用所刺激的[7]、[37]。当配体与其相应的 G 蛋白偶联受体（GPCR）结合时，受体的 Gαq 亚基会激活磷脂酶 C 产生肌醇三磷酸（IP3）和蛋白激酶 C（PKC）。IP3 促使肌浆网内储存的钙离子释放到细胞质中[35]。钙离子能够激活细胞表面的离子通道，从而进一步使钙离子流入细胞内空间。钙离子的积累增加了与钙调蛋白的相互作用，从而激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）[31]。MLCK 使肌球蛋白磷酸化，与肌动蛋白形成交叉桥复合物，最终诱导平滑肌收缩[31]。前列腺素还具有促炎作用，并诱导尿激酶型纤溶酶原激活物（UAPs）和基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，促使胎膜破裂，导致胎儿最终排出[41]、[42]。  分娩过程的最后阶段即蜕膜化，由催产素介导，涉及排出胎盘，以防止胎盘从子宫壁脱落后的母体出血过多[31]。 4. 早产的病理生理学  尽管导致早产（PTL）的病因尚未完全阐明，但约 25% 至 40% 的早产与宫内感染有关[6]、[43]。其余的风险因素，如胎盘病变、蜕膜过早衰老、胎盘和宫颈功能不全、遗传易感性、对孕酮（P4）的抵抗、并发的产科并发症以及母体风险因素（压力、低社会经济地位等），都会引发炎症反应的激活[44]、[45]。  在病理条件下，感染相关的病原体相关分子模式（PAMPs）和/或不良细胞环境中的损伤相关分子模式（DAMPs）能够激活先天免疫系统[29]。PAMPs 和 DAMPs 会激活 Toll 样受体（TLRs），从而促使促炎介质的合成，包括趋化因子、前列腺素（PGs）、炎性小体复合物和细胞因子[36]、[46]、[47]。这些受体在胎儿-母体组织中广泛表达，并能够迅速引发炎症反应[48]。产生的细胞因子和趋化因子会诱导免疫细胞的募集和激活，这些免疫细胞也会促进炎症反应的正反馈循环[29]。这些促炎介质足以激活分娩途径，而无需子宫扩张和胎儿成熟。随后会出现子宫过早激活和收缩，最终导致胎儿过早排出[49]。  白细胞介素-1α（IL-1α）促炎细胞因子与受体结合后，会刺激环氧化酶（COX）-2和其他参与分娩途径的子宫激活蛋白（UAPs）的产生[29]、[50]。在促炎条件下，COX-2会被诱导合成前列腺素（PGs）[37]。此外，促炎介质在羊膜腔内的浸润会导致胎儿损伤[51]。因此，病理性和失调的宫内炎症会过早激活分娩途径，同时使脆弱的胎儿容易出现持续一生的严重新生儿并发症[52]、[53]。图2概括了炎症在早产病理生理级联中的作用。 图 2. 早产的病理生理级联反应。缩写：CCL，C-C 基序配体；COX，环氧化酶；DAMP，损伤相关分子模式；IL，白细胞介素；MMP，基质金属蛋白酶；OXT，催产素；PAMP，病原体相关分子模式；PG，前列腺素；PRR，病原体识别受体；TNF，肿瘤坏死因子；UAP，子宫激活蛋白。 5. 炎症与早产 5.1. 与早产相关的感染  尽管早产的确切原因尚不明确，但有大量证据表明感染与早产的发生存在很强的相关性。宫内感染是早产的前兆，因为大量证据表明，在相当比例的早产中都发现了感染以及由病原体相关分子模式（PAMPs）引发的炎症反应。羊膜腔内感染在早产中起着重要作用，且在妊娠早期更为常见[54]。在整个孕期，细菌、寄生虫和病毒病原体的入侵会对母婴造成严重的不良后果。这些后果包括胎儿生长受限、先天性异常、胎儿和新生儿死亡，以及早产及其相关的新生儿并发症这一主要威胁[55]。其影响之大可见一斑，因为研究估计约 25%至 40%的早产与感染有关，包括阴道感染和宫内感染[56]、[57]、[58]。 某些病原体（如弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒）能够突破胎盘屏障，从而导致胎儿损伤，并引发促炎级联反应，进一步增加早产的风险[59]。微生物侵入生殖道和绒毛膜蜕膜界面足以激活 Toll 样受体（TLRs），从而诱导促炎反应，导致早产[60]。此外，细菌还能通过诱导子宫收缩蛋白（UAPs）的产生来刺激子宫收缩，同时产生的基质金属蛋白酶（MMPs）会破坏胎膜的完整性[61]。  细菌感染在早产的复杂成因中起着重要作用。通过阴道上行感染的途径可导致绒毛膜羊膜炎，研究表明，这些细菌主要源自阴道微生物群[62]。阴道微生物群的变化，如细菌性阴道病，与早产相关的宫内感染发生率增加之间存在显著关联[63]。子宫内暴露于病原体的新生儿所受的影响会加剧，因为他们面临着早产和炎症导致的胎儿损伤这双重挑战。 约 3.5% 的所有早产与 B 组链球菌（GBS）侵入和定植于妊娠组织有关[64]。这些革兰氏阳性菌通过与 Toll 样受体 2（TLR-2）结合来诱导炎症反应。此外，几种早产胎膜早破（PTL）的模型涉及在灵长类动物、大鼠和小鼠中接种 B 组链球菌[65]。脂磷壁酸（LTA）也常被用作 Toll 样受体 2 的激动剂来诱导动物模型中的早产胎膜早破，因为 LTA 是革兰氏阳性菌细胞壁的成分[66]。革兰氏阴性菌在羊膜腔感染的情况下经常被检测到[55]。大肠杆菌位于胃肠道和生殖道中，可通过与 Toll 样受体 4 结合来诱导炎症反应。同样，许多研究小组通过在动物模型中接种大肠杆菌或给予脂多糖（LPS）来诱导早产胎膜早破，LPS 是革兰氏阴性菌膜的成分[67]。  病毒感染被认为可通过两种机制诱导早产：通过病毒的细胞病变效应引起胎盘损伤以及通过感染引发免疫系统过度激活[68]。位于滋养层细胞内的 TLR-3 通过识别病毒病原相关分子模式（PAMPs）在激活炎症级联反应中发挥着关键作用。包括人乳头瘤病毒（HPV）、疱疹病毒和流感病毒在内的多种全身性病毒都与早产（PTB）有关[69]。值得注意的是，人类疱疹病毒（HHV）-6 是一种常见的病毒，是与妊娠相关的最常见感染之一[70]。HHV-6 DNA 和抗高迁移率族蛋白 B6（HMGB6）抗体水平升高与妊娠期高血压、早产、胎膜早破（PPROM）和自然流产有关[71]、[72]。在多达 15% 的无症状低风险妊娠的羊水中检测到了病毒 DNA[73]。值得注意的是，母亲感染乙型肝炎病毒与早产风险升高有关，会激活滋养层细胞的免疫反应。因此，抗病毒治疗成为预防母婴传播的一种潜在手段[74]。尽管关于病毒感染与早产之间的关系仍存在争议，但有人推测病毒侵入绒毛外滋养层细胞可能会改变胎盘侵入过程[69]。这使得母亲和胎儿都容易因胎盘功能障碍而出现不良妊娠结局。值得注意的是，母亲体内存在人乳头瘤病毒（HPV）与早孕期胎盘异常植入有关，从而导致早产。此外，有报道指出，孕妇若感染 RNA 病毒，如埃博拉病毒、风疹病毒和人类免疫缺陷病毒 1 型，早产和胎儿患病的风险会更高[70]。最终，病原体激活免疫反应会导致分娩途径过早启动，从而引发早产[62]。 5.2. 免疫反应与早产 5.2.1. 激活和上调炎症反应  在PTB的背景下，免疫反应起着至关重要的作用。多种信号通路和受体参与了炎症级联反应。如前所述，病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）均与模式识别受体（PRRs）结合。这些受体在妊娠组织和免疫细胞中高度表达，激活细胞内信号级联反应，从而合成促炎介质[72]。值得注意的是，研究发现，在没有感染迹象但早产或有早产风险的女性的母体血浆和妊娠组织中存在DAMPs[75]、[76]、[77]、[78]。这些DAMPs或警报素，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、尿酸、游离胎儿DNA和白细胞介素-1α等，在缺氧、组织损伤、细胞应激或衰老的情况下释放，并向邻近细胞传递危险信号[29]、[79]。诸如TLR-2、TLR-4和HMGB1的受体RAGE；IL-1α和IL-1β的受体IL-1受体（IL-1R）；以及游离胎儿DNA的受体TLR-9，均参与了DAMPs的识别[80]。这些受体存在于免疫细胞和妊娠组织中，一旦病原体突破诸如宫颈等物理屏障，它们就会作为初始防御机制发挥作用[81]。已知有十种 TLR，每种都能识别特定的病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），从而启动不同的信号通路，以对促炎刺激产生针对性的反应[82]。最终，先天免疫和适应性免疫反应都会被激活[83]。  如前所述，TLR-2、TLR-3 和 TLR-4 等在妊娠期间于各种胎盘母体组织和免疫细胞中高度表达，因此在协调免疫反应中发挥关键作用[48]、[83]。TLR 存在于真核细胞的细胞质膜和内膜上，能与多种病原体相互作用[84]。TLR 的细胞外富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域与 PAMPs 或 DAMPs 结合，通过其细胞质内的 Toll-IL-1R（TIR）结构域启动信号级联反应[84]。一旦配体结合，LRR 结构域会二聚化，并导致 TIR 结构域发生构象变化，从而招募诸如 MyD88、MyD88 适配体样蛋白或含 TIR 结构域的适配体蛋白等细胞内衔接蛋白[85]。大多数 Toll 样受体（TLRs）通过依赖于髓样分化因子 88（MyD88）的途径进行信号传导，但 TLR-3 在病毒感染时会募集 Toll/白介素-1 受体结构域含有的诱导干扰素-β 的衔接蛋白 [83]。TLR 信号通路的激活会通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）途径介导促炎细胞因子和趋化因子的产生 [83]、[86]。TLR 配体、病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的过度存在会导致炎症反应显著上调。值得注意的是，研究显示 TLR-4 的表达在生理妊娠进展过程中有所增加。此外，在炎症刺激下，TLR-2 和 TLR-4 的表达显著增加，表明它们在诱导早产（PTL）途径中发挥着积极作用 [87]。 5.2.2. 炎症介质 在整个孕期，炎症是一种自然状态，需要促炎和抗炎因子之间保持微妙平衡，以支持子宫内组织重塑和胎儿胎盘发育。然而，促炎介质的积累会打破这种平衡，引发分娩的活跃状态[88]。这些介质包括多种分子，如细胞因子、趋化因子、激素和信号分子，它们在孕期复杂地调节免疫反应和子宫收缩性[7]、[34]。  孕酮抑制子宫肌层中子宫激活蛋白、收缩相关蛋白以及促炎分子（如COX-2、IL-1β和IL-8）的转录。然而，在妊娠晚期，前列腺素水平上升，它们与相应受体结合会促使细胞内钙离子增加，最终导致子宫收缩[38]。尽管激素有影响，但人们认为促炎细胞因子在协调与分娩相关的生理过程同步方面发挥着关键作用[50]。在胎膜早破（PTB）的情况下，在胎盘-母体界面检测到促炎介质水平升高，包括白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CCL-2、警报素以及与炎性小体相关的分子等[89]、[90]。在所有细胞因子中，IL-1β 和 IL-6 在启动和增强与早产相关的免疫反应中起着重要作用[50]、[91]。这些细胞因子会增加自身的产生，从而进一步放大炎症过程。重要的是，它们可以触发分娩的开始，而不论胎儿是否成熟。例如，IL-1β 刺激子宫活性肽（UAPs）的产生，导致子宫收缩并维持炎症反应[50]。由于免疫细胞在足月分娩和早产期间发挥着重要作用，许多细胞因子参与了它们的募集和激活。像 CCL-2 这样的趋化因子具有趋化性，使其在通过募集免疫细胞来产生免疫反应方面具有重要意义。此外，研究表明，IL-1β 和 TNF-α 可以增强 CCL-2 的表达，从而募集免疫细胞，而这些免疫细胞反过来也会产生 CCL-2[92]、[93]、[94]、[95]。因此，促炎介质有助于增加分娩途径的复杂性。 5.2.3. 免疫细胞  免疫细胞是胎盘-母体界面的重要组成部分，在维持子宫静止、免疫耐受以及对早产常见病理触发因素作出反应方面发挥着动态作用。妊娠组织中免疫细胞的存在与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）水平升高有关，这些介质参与分娩途径[42]、[96]。作为先天免疫系统的一部分，巨噬细胞对宫颈成熟和扩张至关重要，这从其分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）中可见一斑，这些酶会因其他细胞因子而上调[97]、[98]。位于妊娠组织中的巨噬细胞产生促炎介质和基质金属蛋白酶，这些物质与早产和胎膜早破有关[99]。  中性粒细胞是先天免疫细胞，对组织损伤和感染作出反应，因其高度受白细胞介素-8（IL-8）等趋化因子吸引[100]。在涉及绒毛膜羊膜炎的早产病例中这一点尤为明显，因为蜕膜组织中中性粒细胞的积累量远高于无绒毛膜羊膜炎的早产情况[101]。然而，研究表明，缺乏这些细胞的小鼠在足月分娩期间未出现并发症，而由感染因子诱发的早产并未得到预防[99]、[102]。这些发现表明，尽管病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）可能会在母胎界面招募中性粒细胞，从而导致与早产相关的炎症级联反应过早激活，但它们并非分娩过程所必需的[99]、[102]。尽管如此，它们的存在与促炎介质水平升高有关，这会导致胎儿损伤和早产。  在生理妊娠中，先天免疫系统和适应性免疫系统协同作用以确保母胎耐受。适应性免疫系统对特定抗原作出反应，并为未来感染建立免疫记忆反应。在整个妊娠期间，母体的 T 细胞通过与树突状细胞等抗原呈递细胞的相互作用识别胎儿抗原。这些针对胎儿抗原的特异性 T 细胞在妊娠期间维持母体与胎儿之间的免疫耐受[99]。在蜕膜中，一旦被激活，T 细胞会极化并表现出调节和效应表型。外周调节性 T 细胞（Treg 细胞）在足月分娩和早产时的抑制活性显著降低，这从早产（PTB）病例中 HLA-DR 表达减少可以得到证实[103]，[104]。这种在妊娠后期抑制功能的下降可能成为分娩的触发因素。此外，研究还表明，足月妊娠中蜕膜 CD4+ T 细胞的数量比未临产的早产妊娠中更多[99]。这些效应细胞在足月自发分娩时表达促炎细胞因子，这表明 T 细胞向母胎界面的募集对于确保足月妊娠的成功至关重要。 B 淋巴细胞，尽管其在妊娠期间的具体功能仍需进一步研究，但它们是适应性免疫系统中白细胞的另一亚群。它们可能通过抑制 CD4+ T 细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）来促进免疫耐受。此外，它们分泌的白细胞介素-10（IL-10）是一种抗炎细胞因子，这也进一步证明了它们的作用[105]。最终，淋巴细胞的失调可能会导致胎儿-母体耐受过早崩溃，从而导致早产。 6. 预防早产的新兴抗炎疗法  宫缩抑制剂是抑制子宫肌层激活和收缩的首要且唯一的干预手段。然而，这些药物通常只能延长妊娠期 48 小时，并不能预防早产相关的新生儿并发症和胎儿炎症。此外，约 75% 在产科使用的药物是超说明书用药，且被发现具有宫缩抑制作用[5]。遗憾的是，这些药物在预防早产方面从未被证实其安全性和有效性。由于炎症在早产的病理级联反应中无疑起着关键作用，因此必须针对这种炎症反应进行治疗。因此，必须开发有效的抗炎疗法来抑制早产的发生和发展，以满足预防早产及其新生儿并发症的迫切需求。以下介绍了为预防早产而开发的最有前景的新兴抗炎药物候选者。每种治疗类别的作用机制总结在表 1 和图 3 中。  表 1.新兴抗炎治疗药物的作用机制及其疗效。BSCI：广谱趋化因子抑制剂；CSAID：细胞因子抑制性抗炎药；IL：白细胞介素；IL-R：白细胞介素受体；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；NAC：N-乙酰半胱氨酸；NBDI：NEMO 结合域抑制剂；NF-κB：核因子κB；OxZnl：5z-7-氧杂泽烯醇；PTB：早产；SSTR2：生长抑素受体 2 型；TAK1：转化生长因子-β 激活激酶 1；TLR：Toll 样受体；TPCA-1：噻吩-2-甲酰胺 1。 种类疗法作用机制PTB 的预防新生儿结局TLR 拮抗剂 抗 TLR4 抗体 TLR4 拮抗剂 是的 ↓ 胎儿死亡率 脂质 A 模拟 CXR−526 TLR4 拮抗剂 未知 ↓ 胎儿死亡率 （+）-纳洛酮 TLR4 拮抗剂 是的 ↓ 胎儿死亡率 （+）-纳曲酮 TLR4 拮抗剂 是的 ↓ 胎儿死亡率BSCI BN83470 部分 SSTR2 激动剂 是的 未知 FX125L  部分 SSTR2 激动剂 ↓ PTL 未知CSAIDs OxZnI TAK1 拮抗剂 未知 未知 SKF−86002 SB 202190 SB 239063 P38 MAPK 抑制剂 未知 未知 TPCA-1 NBDI 小白菊内酯 IMD -0560 IKK 复合物抑制剂 不一致的 未知IL-1R 的非特异性抑制剂 NAC NF-ĸB 抑制剂 不一致的 未知 柳氮磺吡啶 IKK 激酶抑制剂 是的 未知IL−1R 拮抗剂 Kineret IL−1R 拮抗剂 是的 不一致的 Canakinumab 抗 IL−1ß 抗体 未知 未知 利洛西普 模拟可溶性 IL−1R 未知 未知 Rytvela 变构 IL−1R 抑制剂 是的 ↓ 胎儿死亡率↑ 新生儿组织完整性IL−6R 拮抗剂 托珠单抗SarilumabSatralizumab 抗 IL-6R 抗体 未知 未知 MRI−16 IL−6R 拮抗剂 是的 未知 HSJ633 变构 IL−6R 拮抗剂 是的 ↓ 胎儿死亡率↑ 新生儿组织完整性 图 3. 新兴抗炎治疗药物的作用机制。缩写：Akt，丝氨酸/苏氨酸激酶；AP-1，激活蛋白 1；BSCIs，广谱趋化因子抑制剂；CSAIDs，细胞因子抑制抗炎药；ERK，细胞外信号调节激酶；IL，白细胞介素；IL-R，白细胞介素受体；IL-1R Acp，白细胞介素 1 受体辅助蛋白；IRAK，白细胞介素受体相关激酶；JAK，Janus 激酶；JNK，Jun N 端激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MyD88，髓样分化初级反应蛋白；NAC，N-乙酰半胱氨酸；NF-IL，核因子白细胞介素；NF-κB，核因子κB；OxZnl，5z-7-氧杂唑烯醇；SHP2，Src 同源区 2 结构域含磷酸酶 2；SSTR2，生长抑素受体 2 型；STAT3，信号转导及转录激活因子 3；TAK1，转化生长因子-β 激活激酶 1；TIR，Toll/白细胞介素-1 受体；TRAF6，肿瘤坏死因子受体相关因子 6。 6.1. 靶向 Toll 样受体 4  如前所述，免疫细胞和非免疫细胞（如上皮细胞）表达一系列模式识别受体（PRRs），例如能识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的 Toll 样受体（TLRs），从而激活必要的机制以引发适当的免疫反应[106]、[107]。TLR-4 对革兰氏阴性菌脂多糖（LPS）和某些 DAMPs（如高迁移率族蛋白 B1，HMGB1）有反应[80]、[106]。当配体与 TLR 结合时，其激活最终会导致促炎细胞因子和/或抗菌因子的产生[106]、[107]。在妊娠期间，TLR-4 在胎儿-母体组织和免疫细胞中高度表达，并在参与足月和早产分娩的免疫系统激活中发挥着至关重要的作用[107]、[108]。此外，参与促炎反应的细胞因子有助于增加 TLR-4 的表达，从而进一步放大促炎细胞因子的产生，导致子宫活性蛋白（UAPs）表达增加[106]、[109]。因此，TLR-4 过早且失调的激活会导致子宫过早激活，从而导致胎儿过早排出。支持 TLR-4 在早产病理生理学和分娩时间中起重要作用的证据十分丰富。（a）当怀孕的小鼠接受宫内注射热灭活的大肠杆菌时，那些不表达野生型 Tlr4 的小鼠不会早产，而那些表达野生型 Tlr4 的小鼠则会早产。因此，这表明当受体受到革兰氏阴性菌刺激时，TLR-4 的激活对于启动早产级联反应是必不可少的[106]，[110]。（b）在 Tlr4 缺陷型怀孕小鼠中，与野生型对照组相比，妊娠期显著延长了 13 小时，且胎儿-母体组织中促炎介质的表达也有所降低[109]。（c）在人类中，TLR-4 基因的某些多态性，例如母亲和胎儿的 TLR4 299 位点的 G 等位基因，与早产的高发病率相关[111]。因此，TLR-4 有望成为预防早产（ PTB）的有前景的药物靶点。 在脂多糖诱导的早产小鼠模型中，使用抗 TLR-4 单克隆抗体抑制 TLR-4 信号传导已被证明能显著降低白细胞的活化以及早产率和新生儿死亡率[112]。然而，由于其分子量较大，抗 TLR-4 单克隆抗体无法穿过胎盘屏障，这限制了其在临床中的应用[109]。尽管如此，这些发现为通过拮抗 TLR-4 来开发早产的新疗法铺平了道路，例如使用脂多糖 A 模拟物 CXR-526、（+）-纳洛酮和（+）-纳曲酮。 脂质 A 模拟物 CXR-526 或 TLR4A 是一种合成的 TLR4 拮抗剂，已在由具核梭杆菌（一种与 PTL 以及孕妇胎膜早破有关的革兰氏阴性菌）诱导的 PTL 小鼠模型中进行了测试[113]。在该研究中，TLR4A 显著降低了促炎细胞因子的表达、子宫黏膜坏死的存在以及胎儿死亡率[113]。随后，TLR4A 在由脂多糖诱导的恒河猴早产模型中进行了测试。在该非人灵长类动物模型中，TLR4A 被证明能有效降低羊水中的促炎细胞因子水平、前列腺素的生成以及子宫收缩力，且对母体无明显副作用[114]。然而，这两项研究均未涉及 TLR4A 对早产率以及胎儿完整性和发育的影响。因此，必须开展进一步的研究以更深入地了解 TLR4A 在预防和治疗 PTL 方面的潜力。 （+）-纳洛酮已被证实为 TLR-4 拮抗剂。与它的异构体（-）-纳洛酮不同，（-）-纳洛酮除了抑制 TLR4 外，还能拮抗阿片受体，而（+）-纳洛酮则不与阿片受体相互作用[115]。该药物特异性结合髓样分化因子 2，阻止脂多糖和其他配体与 TLR-4 结合。通过这种方式，它抑制 NF-κB 的激活，从而阻碍白细胞介素-1β、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α 的生成[102]。在野生型小鼠中，（+）-纳洛酮平均延长了妊娠期 16.8 小时，并且似乎并未降低新生幼崽的存活率[109]。此外，在脂多糖诱导的早产和热灭活大肠杆菌诱导的早产的小鼠模型中，（+）-纳洛酮被发现能有效延缓早产、防止胎儿死亡，并减轻妊娠组织的炎症[116]。  （+）-纳曲酮在结构和功能上与（+）-纳洛酮相似，也已被证明在小鼠模型中，对于由氨甲酰血小板活化因子刺激的早产，以 12 小时为间隔连续给药 48 小时，能够预防早产并降低胎儿死亡率[115]、[117]、[118]。由于（+）-纳洛酮和（+）-纳曲酮的分子量较小，能够轻易穿过胎盘屏障，且稳定性高，因此它们预防早产的潜力十分可观[119]。 尽管（-）纳洛酮在孕期使用已获批准且被认为安全，且（+）纳洛酮在小鼠身上似乎未造成任何不良影响，但仍需开展更多研究以进一步评估（+）纳洛酮对胎儿组织及新生儿发育的影响，并确定这些药物是否会导致产科不良反应[116]。 6.2. 趋化因子抑制剂——广谱趋化因子抑制剂  趋化因子是一大类细胞因子，通过与细胞表面的 G 蛋白偶联受体（GPCR）型趋化因子受体结合，诱导白细胞向炎症部位募集和迁移[99]。趋化因子在白细胞侵入妊娠组织中起着至关重要的作用，反过来又调节与足月和早产相关的炎症反应[7]、[120]。由于多种趋化因子受体能够识别不同的趋化因子，因此拮抗一种受体可能会影响该系统中的多个信号通路[120]。因此，已开发出两类趋化因子抑制剂来调节炎症反应，即拮抗单一受体的受体特异性趋化因子抑制剂和拮抗多种受体的广谱趋化因子抑制剂（BSCI）[120]。此外，鉴于趋化因子在诱导胎儿-母体组织炎症中起着关键作用，且趋化因子抑制剂迄今未与任何毒性形式相关联，它们代表了一类预防早产的有前景的新分子[7]。 BSCIs 能够减弱趋化因子系统的激活，从而抑制趋化因子诱导的白细胞迁移，同时保留趋化因子非依赖性迁移信号传导[120]。此外，BSCIs 还对生长抑素受体 2（SSTR2）具有特异性亲和力。生长抑素是一种激素神经肽，通过调节炎症反应将免疫系统与神经系统联系起来[121]，[122]。生长抑素受体，如 SSTR1、SSTR2 和 SSTR5，在妊娠组织中均有表达。曾有假设认为，生长抑素与平滑肌细胞上的 SSTRs 结合会抑制细胞收缩性[123]。然而，最近在猪子宫肌层炎症模型中已证实，炎症会促使子宫肌层中 SSTR2 的表达增加，且生长抑素通过 SSTR2 增强子宫收缩性[123]。此外，在该研究中，通过药理拮抗剂抑制 SSTR2 导致暴露于促炎刺激的猪子宫收缩幅度降低[123]。因此，BCSI 可通过部分拮抗 SSTR2 并抑制多种趋化因子受体的信号通路来预防早产，同时保留 SSTR2 与其经典激动剂相关的活性[7]。  在这些发现之后，BCSI 在体内进行了测试，以研究其预防早产的疗效。在脂多糖诱导的小鼠早产模型中，预防性给予一种 BSCI（BN83470）可有效预防早产，并显著抑制白细胞浸润和子宫肌层炎症的上调[124]。另一种 BSCI（FX125L）在 B 族链球菌诱导的非人灵长类动物早产模型中也被证明能有效预防早产，同时降低胎儿-母体组织中促炎细胞因子的表达[125]。尽管 BSCI 的完整作用机制尚未完全明了，但其调节趋化因子信号传导的能力表明，它们可能通过限制早产情况下的白细胞募集来预防子宫激活。因此，需要进一步的研究来全面阐明 BSCI 的作用机制及其对胎儿组织完整性和新生儿发育的影响。 6.3. 针对细胞因子——细胞因子抑制性抗炎药物  如前文所述，模式识别受体（PRRs）对病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的识别会启动促炎细胞因子的产生。Toll 样受体（TLRs），包括 TLR-2 和 TLR-4 的激活会招募 IRAK1/2、IRAK4 和 TRAF6，从而激活 TAK1 激酶[83]、[86]。该激酶进而激活 IKK 复合物，促进核因子-κB（NF-κB）进入细胞核，在那里诱导促炎介质的转录。此外，TAK1 激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），如 p38 MAPK，随后激活 CREB 和 AP-1，促进 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-8 等促炎细胞因子的转录[83]。这些细胞因子会激活子宫肌层，有可能导致早产。 广谱细胞因子抑制性抗炎药物（CSAIDs）旨在破坏关键的细胞内信号传导通路。通过作用于NF-κB和p38 MAPK，它们能够抑制促炎介质的激活和转录，从而降低早产（PTL）的风险[126]。通过作用于TAK1、p38 MAPK和IKK复合物，CSAIDs 成为调节炎症反应不可或缺的工具，为减轻与早产相关的不良妊娠结局提供了策略。 6.3.1. TAK1 拮抗剂  5x-7-氧杂泽诺醇（OxZnI）被确认为一种 TAK1 拮抗剂，显示出调节炎症反应的功效。在羊模型的脂多糖诱导的绒毛膜羊膜炎中得到验证，OxZnI 有效抑制了 PGE2 和 IL-6 的生成，同时减少了白细胞的募集[127]。此外，在自发性早产患者的胎盘外膜中，OxZnI 抑制了促炎细胞因子和 PGE2 的水平[128]。 6.3.2. p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂  诸如 SKF-86002、SB 202190 和 SB239063 这类化合物旨在抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶，从而减少促炎介质的生成[127]。此外，这些药物化合物还降低了来自绵羊和人类组织的胎膜中关键炎症标志物（包括 TNF-α、IL-6 和 PGE2）的过度水平[127]。 6.3.3. IKK 复合物抑制剂  IKK 复合物抑制剂，如噻吩 -2- 羧酰胺 1（TPCA - 1）、NEMO 结合域抑制剂（NBDI）、白头翁内酯和 IMD - 0560，通过抑制 IKKβ 的活性发挥作用。这种抑制作用可阻止 IkB -α 磷酸化，从而抑制 NF -κB 的活性[126]。TPCA - 1 和 NBDI 已被证明能有效减少 LPS 和脲原体小亚种诱导的离体绵羊胎膜中 PGE2 和 TNF -α 的产生[129]。TPCA - 1 抑制了辐射灭活的大肠杆菌诱导的离体人胎膜炎症的上调，而 NBDI 则未表现出同样的效果[128]、[129]。白头翁内酯在体外给予足月人绒毛膜蜕膜细胞时，抑制了促炎细胞因子的基因表达和合成[130]。此外，在 LPS 诱导的 PTL 小鼠模型中，预防性给予 IMD - 0560 能有效预防早产[131]。 另外，IMD - 0560 还能减少 TNF -α 或 IL - 1β 刺激的人羊膜间充质细胞中 IL - 6 的分泌[131]。环孢素 A 类药物的非特异性作用令人担忧，因为抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路不仅会扰乱生理细胞功能和细胞凋亡，还会对滋养层细胞分化和胎盘生长产生影响[132]、[133]。需要进一步研究以阐明妊娠期使用环孢素 A 类药物对胎儿和母亲可能产生的不良影响。关于环孢素 A 类药物在预防早产和早产模型中新生儿组织损伤方面的疗效，现有证据有限。因此，在更复杂的早产模型中探索这些化合物的疗效至关重要[134]。 6.3.4. 白细胞介素 - 1 受体相关信号通路的非特异性抑制剂  鉴于核因子 - κB 的激活在促炎介质的产生中起着关键作用，而这些介质驱动免疫反应，开发核因子 - κB 抑制剂已成为一种调节炎症的策略。其中的拮抗剂包括 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）和柳氮磺胺吡啶，它们间接作用于白细胞介素 - 1 信号通路[50]。 NAC 具有清除自由基的非特异性作用，同时还能抑制核因子 - κB [135]。研究表明，NAC 能够减轻暴露于脂多糖（LPS）和经γ射线灭活的大肠杆菌的胎膜炎症[129]。尽管在孕妇中作为预防复发性早产的潜在措施进行了研究，但结果仍不明确[136]。  柳氮磺胺吡啶可抑制 IKK 激酶，从而抑制核因子 - κB 通路[137]。由于不会增加胎儿死亡或患病的风险，柳氮磺胺吡啶已获准在孕期使用[138]。在胎盘外植体模型中，柳氮磺胺吡啶可减轻脂多糖诱导的胎盘炎症[139]。此外，在小鼠 PTL 模型中，使用柳氮磺胺吡啶可降低早产率[140]。然而，非特异性抑制 NF-κB 与不良影响有关，例如在人胎膜用柳氮磺胺吡啶处理 20 小时后检测到的绒毛膜细胞凋亡水平升高[139]。 6.4. 靶向白细胞介素受体  由于参与PTL的促炎介质的产生也由白细胞介素受体介导，因此干扰其活性对于最终预防PTB具有重要意义。正构拮抗剂已被证明能有效抑制炎症反应。然而，使用这些生物制剂预防PTB存在一些顾虑：a）它们在预防由感染引起的PTB方面的效果有限；b）大多数这些拮抗剂的半衰期较长，在妊娠期间使用可能不太理想；c）它们的免疫抑制作用不利于胎儿和母体的保护；d）它们的分子量大且具有免疫原性；e）成本高昂；f）对于白细胞介素-1受体的正构拮抗剂而言，会抑制有益的NF-κB免疫调节级联反应[5]，[50]。因此，在妊娠期间，抑制某些信号通路同时保留有利通路的激活将是理想的。这可以通过对与其受体相关的信号通路进行变构调节来实现。因此，小而特异的肽类变构调节剂代表了一种有前景的方法，可抑制与 PTL 相关的炎症反应，从而预防PTB。 6.4.1. 调节白细胞介素 - 1 受体  多种炎性细胞因子，其中白细胞介素 - 1（IL - 1）与早产有关。具体而言，IL - 1 通过与其广泛表达的受体 IL - 1RI 结合，在早产中起着关键作用，从而启动并放大炎症过程[141]。IL - 1β 与受体结合并招募白细胞介素 - 1 受体辅助蛋白（IL - 1RAcP）后，会激活两条分子级联反应，一条通路导致激活蛋白 1（AP - 1）的刺激，另一条通路导致核因子 - κB（NF - κB）的激活[50]。这两条通路导致多种促炎介质的合成，如环氧合酶 - 2（COX - 2）、IL - 1β、IL - 6、IL - 8 和 CCL - 2，所有这些都参与了早产的发病机制[50]。  IL - 1 在触发早产中的关键作用得到了多方面的证据支持：a）IL - 1 单独即可在多种动物模型中诱导分娩，阻断其受体可防止分娩的发生；b）人类血液、宫颈阴道液和羊水中 IL - 1β 水平升高与早产有关；c）IL - 1β 基因和内源性 IL - 1 受体拮抗剂基因的某些遗传变异与自发性早产有关；最后，4）白细胞介素 - 1β 促进 UAPs 的生成[50]、[141]、[142]。鉴于白细胞介素 - 1 系统在多种自身炎症性疾病中的重要性，人们已设计出多种疗法来对抗其活性，以期减轻炎症。 白细胞介素 - 1（IL - 1）系统抑制剂作为预防PTB的潜在治疗药物颇具吸引力，因为它们针对的是炎症，而炎症是PTB发病机制中的关键驱动因素。Kineret（阿那白滞素）、Canakinumab（伊那西普）和 Rilonacept（阿卡利斯特）是正构白细胞介素 - 1 受体拮抗剂[7]。Kineret 是为了模拟内源性白细胞介素 - 1 受体拮抗剂（IL - 1Ra）而开发的，它与白细胞介素 - 1 竞争结合其受体。因此，通过与白细胞介素 - 1 受体结合，Kineret 抑制了白细胞介素 - 1 的作用，因为与受体相关的信号通路无法被激活。Kineret 已获准用于治疗多种慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、斯蒂尔病和红斑狼疮，并且也已批准用于儿科[143]。Canakinumab 是一种单克隆抗体，针对白细胞介素 - 1β，阻止其与受体相互作用。因此，这也导致了所有白细胞介素 - 1 受体相关信号通路的抑制。Canakinumab 已获准用于治疗炎症性疾病，如冷吡啉相关周期性综合征和家族性地中海热[144]。利洛那普肽同样针对白细胞介素 -1（IL-1），通过模拟可溶性白细胞介素 -1 受体（IL-1R）发挥细胞因子陷阱的作用，阻止其与白细胞介素 -1 受体结合[50]。在啮齿动物、绵羊和灵长类动物等动物模型中，全身性使用 Kineret 可减轻胎儿炎症，但需要显著更高的剂量才能抑制子宫胎盘炎症并预防早产[141]、[145]、[146]、[147]、[148]。多项研究发现，这些生物制剂在妊娠期间被认为相对安全，因为其使用未与任何重大产科并发症相关联[5]、[149]、[150]。然而，由于这些药物是正构拮抗剂，它们通过抑制所有白细胞介素 -1 信号级联反应（包括有益的 NF-κB 免疫调节级联反应）而产生不良副作用[7]。因此，正构白细胞介素 -1 受体抑制剂因其内在特性以及完全抑制所有白细胞介素 -1 受体信号级联反应的能力而存在局限性。 由于缺乏治疗PTB的有效疗法，促使我们团队研发了瑞特维拉（rytvela）或 101.10 [151]。瑞特维拉是一种由 7 个氨基酸组成的肽，它作为白细胞介素-1 受体（IL-1R）的别构抑制剂发挥作用，其中肽中的每个字母都对应着从白细胞介素-1 受体拮抗剂（IL-1RAcP）的细胞外区域衍生出的氨基酸序列 [141]、[142]、[151]。为了提高肽的稳定性，瑞特维拉被设计成 d-肽，因为 d-肽对蛋白酶的抵抗力更强 [152]。瑞特维拉能抑制由白细胞介素-1 受体诱导的信号通路（包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-jun、Rho GTP 酶、Jun N 端激酶和 p38），这些通路负责激活激活蛋白-1（AP-1），而激活蛋白-1 参与促炎介质的生成 [141]。然而，瑞特维拉不会抑制核因子-κB（NF-κB）级联反应的激活，从而保持免疫监视和细胞保护作用 [141]、[151]。预防性使用瑞特维拉的研究表明，在多种PTL的体内模型中，该肽能有效预防PTB的发生，因为它能抑制促炎级联反应 [7]。在由脂多糖（LPS）诱导的羊胎盘绒毛膜羊膜炎模型中，单剂量的瑞特维拉降低了胎儿组织中炎症细胞因子和趋化因子的表达，并保护了大脑免受炎症损伤[153]、[154]。此外，在由促炎刺激诱导的早产模型中，预防性使用瑞特维拉保护了新生儿免受炎症不良影响导致的早产，并保持了其肺部、大脑、胃肠道和眼睛的完整性[141]、[142]、[145]、[155]。在这些相同的啮齿动物模型中，已表明预防性使用瑞特维拉显著降低了由脂磷壁酸（LTA）、脂多糖（LPS）和白细胞介素-1β（IL-1β）引发的子宫胎盘炎症[141]、[142]、[145]。  因此，由于其别构特性及已证实的疗效，瑞特维拉作为预防早产及早产相关新生儿并发症的治疗药物脱颖而出，极具吸引力和前景。 6.4.2. 调节白细胞介素 - 6 受体  如前所述，抑制炎症级联反应在预防早产方面显示出巨大潜力。鉴于白细胞介素受体（如 IL-1R 或 IL-6R）主要具有促炎作用，许多研究在早产背景下考虑抑制其相关信号通路[5]。  白细胞介素 - 6 由多种细胞产生，如单核细胞、T 细胞和 B 细胞、树突状细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及胎盘滋养层细胞等[156]。白细胞介素 - 6 受体可以以可溶性或膜结合形式存在。白细胞介素 - 6/白细胞介素 - 6 受体复合物需要与普遍表达的 gp130 形成三级结构才能启动信号级联反应。有趣的是，由可溶性受体和白细胞介素 - 6 组成的复合物能够激活众多细胞，从而增强白细胞介素 - 6 的作用[156]。  针对白细胞介素 - 6 受体以预防早产具有高度相关性。值得注意的是，白细胞介素 - 6 有助于炎症（即急性期反应），并且可能在与妊娠相关的早产等问题中发挥重要作用。白细胞介素 - 6（IL - 6）是一种参与调节调节性 T 细胞（Treg）和辅助性 T 淋巴细胞（Th）17 细胞等免疫细胞的细胞因子[157]。这种平衡对于胎儿 - 母体耐受至关重要。当与转化生长因子 - β（TGF - β）结合时，IL - 6 会促使 CD4 + 细胞分化为 Th17 细胞，同时抑制 Foxp3（Treg）的活性，导致 Th17/Treg 比例失衡[158]。Th17 细胞反过来会促使白细胞介素 - 17（IL - 17）的分泌，IL - 17 是一种与多种自身免疫性疾病有关的细胞因子，据称与早产有关[159]。  有大量证据表明 IL - 6 在产科疾病中起着重要作用：a）羊水中 IL - 6 水平升高会增加早产的风险[160]，[161]。b）IL - 6 会触发 OXTR 基因的表达，导致子宫收缩[162]。c）IL - 6 基因敲除小鼠对低剂量脂多糖（LPS）具有抗性，而脂多糖通常会诱导早产[163]。  鉴于 IL - 6 在炎症中的重要作用，存在多种针对 IL - 6 受体（IL - 6R）的抑制剂，如托珠单抗、萨利鲁单抗和萨特拉利单抗，它们都是针对 IL - 6R 的抗体[91]。然而，由于这些生物制剂在孕妇中存在安全性问题，因此这些药物未用于预防人类早产[164]。有趣的是，MR-16 这种抗小鼠白介素-6 受体的药物，在脂多糖诱导的早产模型中能够预防早产，而且阻断白介素-6 受体并不会影响生育能力、胚胎发育（这对于着床是必要的）以及胎儿的进一步发育[165]、[166]。在白介素-1α诱导的小鼠早产模型中，产前使用抗白介素-6 受体抗体可消除早产[167]。然而，完全抑制白介素-6 受体会影响多种蛋白质，如 ERK 和 AKT，这些蛋白质对于细胞增殖和存活至关重要[168]。  在此背景下，变构抑制剂成为不可或缺的解决方案。通过选择性调节 STAT3（一种主要参与促炎基因激活的关键转录因子），像 HSJ633 这样的变构肽具有重要意义。由我们团队（S Chemtob 和 C Quiniou）开发的 HSJ633 是一种抗白介素-6 受体的变构肽，在脂多糖诱导的小鼠早产模型中有效预防了早产，并改善了新生儿结局[5]。 7. 结论  早产仍是新生儿发病和死亡的主要原因。此外，研究已证实炎症在启动和维持早产病理生理级联反应中起着不可否认的作用。由于宫缩抑制剂在预防早产及其相关新生儿并发症方面效果有限，迫切需要开发新的安全疗法来解决这一公共卫生问题。然而，针对炎症反应的新兴疗法在预防早产和新生儿组织损伤的早产临床前模型中显示出巨大潜力。因此，我们呼吁监管机构、临床医生、倡导者和研究人员共同努力，提高对这一重大未满足医疗需求的认识，并开发有效的治疗候选药物，以预防早产并改善新生儿的长期发育。 参考文献（略）。 若光医学中心诺光门诊部（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 专辑总目录（已发文章链接，如下） （三、175）大月分流产，早产与母胎界面专辑 本文：（三、175、1）早产的炎症机制和新兴的抗炎干预措施 （三、175、2）早产炎症：与先天免疫和获得性免疫相关的早产新机制（链接） 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（三、175、81）偏头痛、偏头痛亚型与不良妊娠结局之间的关联：一项系统评价和荟萃分析 （三、175、82）母体血清转甲状腺素蛋白浓度与妊娠及分娩结局的相关性 （三、175、83）体外受精双胞胎与自然受孕双胞胎中早产儿的临床特征差异 （三、175、84）临床应用mNGS和ENA-78检测羊膜内感染/炎症 （三、175、85）不同年龄段孕妇妊娠风险的比较研究 （三、175、86）预防双胎妊娠早产：国际Delphi的共识 （三、175、87）早孕期先兆流产与青少年晚期子女抑郁或焦虑之间的关联 （三、175、88）全基因组血浆游离 DNA 核小体足迹可预测早产：一项病例对照研究 （三、175、89）双胎妊娠中阴道给药孕酮对骨转换及氧化应激的影响 （三、175、90）无症状双胎妊娠自发性早产预测的新型超声及生化工具评估 （三、175、91）社会脆弱性指数与不良妊娠结局之间的关联 （三、175、92）氨茶碱预防早产的随机可行性耐受性研究 （三、175、93）产前皮质类固醇暴露对胎儿发育潜在脱靶效应的综述 （三、175、94）单角子宫女性双胎妊娠的围产期结局 （三、175、95）妊娠 28 至 34 周胎膜早破期待治疗与积极引产的比较——一项前瞻性观察研究（+妊娠 32 至 34 周胎膜早破期待治疗延长的安全性和有效性——一项随机对照试验） （三、175、96）探究饮食失调与生殖健康之间的关系，重点关注生育能力、产科及胎儿结局：一篇叙述性综述 （三、175、97）孕期暴露于 PM2.5 与早产的关联以及胎盘 miRNA-21 调节 TLR4/NF-κB 并激活 NLRP3 炎性小体的潜在作用的体外和体内证据 （三、175、98）早产晚期胎膜早破：反对期待疗法的论据 （三、175、99）预测自发性早产的知识图谱 （三、175、100）妊娠 34 周后对双胎妊娠中存在晚期早产高风险的孕妇进行产前皮质类固醇治疗 （三、175、101）新生儿科中神奇的类固醇激素世界——最初的 50 年 （三、175、102）胃肠道紊乱、血脂水平、炎症标志物与早产之间的关系 （三、175、103）一种用于预防自发性早产的新型钾通道开放剂：将概念整合起来 （三、175、104）睡眠特征与不良妊娠结局风险的关联：一项孟德尔随机化分析 （三、175、105）母体甲状腺功能及妊娠期糖尿病与妊娠结局的关联：一项回顾性队列研究 （三、175、106）自发性早产：涉及多处胎儿-母体组织和器官系统，机制和途径各异 母胎界面专辑 （三、175、107）母胎界面的免疫反应 （三、175、108）胎盘的分子和免疫学进展 （三、175、109）妊娠期间的胎儿-母体相互作用：“三位一体”的视角 （三、175、110）母胎界面与胎盘介导并发症之间的相关性 （三、175、111）母体肠道微生物群影响母胎界面的免疫激活，从而影响妊娠结局 （三、175、112）子痫前期的免疫学方面 （三、175、113）子痫前期病理生理学中的细胞免疫反应 （三、175、114）巨噬细胞与子痫前期：母胎界面巨噬细胞极化失衡 （三、175、115）对 T 细胞免疫在子痫前期中作用的全面综述 （三、175、116）解读子痫前期特异性免疫微环境及母胎界面促炎性巨噬细胞的作用 （三、175、117）子痫前期无菌性炎症的病因学价值：它是一种非感染性妊娠并发症吗？ （三、175、118）胎盘母胎界面巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用的免疫调节效应 （三、175、119）自噬和免疫在母胎界面的最新见解 （三、175、120）在宫内炎症期间，IL-1 和 TNF 在母胎界面介导IL-6 信号传导 （三、175、121）社论：母胎界面的病毒感染 （三、175、122）妊娠期病毒感染的发病机制 （三、175、123）STAT 信号通路在妊娠及妊娠相关疾病中的研究进展 （三、175、124）妊娠早期 HLA-G 对免疫细胞调节功能的分子机制 （三、175、125）蜕膜催乳素对人胎膜和胎盘的免疫调节作用 （三、175、126）雌激素敏感激活的 SGK1 在母胎界面诱导具有抗炎特性的 M2 巨（三、175、127）噬细胞和 Th2 反应 （三、175、128）肠道微生物组与复发性流产的相关性：综述 （三、175、129）人类蜕膜自然杀伤细胞独特的代谢和蛋白质表达特征 （三、175、130）孕酮对母胎界面及母体循环免疫细胞功能的影响 （三、175、131）促炎和抗炎细胞因子在复发性流产中的免疫调节更新作用 （三、175、131）母胎界面的单细胞免疫生物学 （三、175、132）半乳糖凝集素：正常妊娠与病理妊娠中的重要调节因子 （三、175、133）细胞外囊泡与妊娠期间的免疫反应：一种平衡行为 （三、175、134）HLA-GKIR2DL4 在乳腺癌免疫微环境中的作用 （三、175、135）母胎界面的先天免疫防御机制 （三、175、136）妊娠期间固有免疫细胞的调节：免疫检查点视角 （三、175、137）蜕膜自然杀伤细胞中的微小 RNA：妊娠期间值得关注的调节因子 （三、175、138）人类子宫自然杀伤细胞在子宫内膜再生和妊娠期间的持续分化 （三、175、139）了解母胎界面自然杀伤细胞的异质性：对妊娠健康与疾病的启示 （三、175、140）细胞因子、激素及有利于成功繁殖的细胞调节机制 （三、175、141）妊娠期中性粒细胞：对先天性和适应性免疫调节的新见解 （三、175、142）母胎界面的免疫微环境 （三、175、143）母胎界面的免疫反应 （三、175、144）母胎界面病原体的先天免疫反应 （三、175、145）合体滋养细胞的免疫学研究 （三、175、146）母胎免疫与复发性自然流产 （三、175、147）人胎盘内血管外滋养层细胞的免疫调节特性 （三、175、148）体外 mRNA-S 母体疫苗接种诱导母胎界面免疫调节发生改变 （三、175、149）静脉注射免疫球蛋白在免疫性复发性流产中是否发挥作用？ （三、175、150）炎症细胞因子对复发性流产的影响：一项初步研究 （三、175、151）蜕膜和胎盘中的 NOD1 与正常妊娠和子痫前期妊娠中的炎症有关 （三、175、152）γδT细胞在妊娠及妊娠相关并发症中的作用 （三、175、153）先天性和适应性免疫的性别差异影响胎儿、胎盘和母体健康i （三、175、154）母胎免疫中下一代免疫检查点分子 （三、175、155）母胎界面与胎盘介导并发症之间的相关性 （三、175、156）芳烃受体在母胎界面营养代谢和免疫调节中的作用 （三、175、157）母胎界面滋养层细胞和巨噬细胞的串扰：现状和未来前景 （三、175、158）妊娠期间调节性 T 细胞作用的再思考：母胎界面与外周部位调节性 T 细胞的差异特征以及早孕期与晚孕期调节性 T 细胞的差异特征 （三、175、159）人类早期母胎界面的单细胞重建 （三、175、160）人类母胎界面的空间分辨时间轴（解析时间线） （三、175、161）单细胞转录组分析揭示了人类母胎界面的细胞和分子差异 （三、175、162）人类妊娠期间母胎界面病毒性感染的先天免疫反应 （三、175、163）母胎界面的单细胞免疫生物学 （三、175、164）早期妊娠滋养层细胞发育的空间多组学图谱 （三、175、165）人类胎盘的空间多组学分子分辨率图谱 （三、175、166）人类滋养层细胞融合模型的全面综述：近期进展与挑战 （三、175、167）人类胎盘合体滋养层细胞的单细胞多组学分析揭示了妊娠期间的细胞轨迹 （三、175、168）植入过程中人滋养细胞侵袭的微生理模型 （三、175、169）子宫内膜蜕膜化状态调节明胶甲基丙烯酰水凝胶中子宫内膜微血管复杂性和滋养层细胞的生长 （三、175、170）胎盘综合征——围产医学的新范式（链接）