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合成致死靶点——SMARCA2/4靶向药物研究进展
2024-06-24
临床1期
背景：
表观遗传调控因子被认为是治疗人类癌症有潜力的靶点。染色质重塑是一种表观遗传重塑行为，染色质重塑蛋白在动员核小体，调节转录，DNA复制和修复方面起着至关重要的作用。其中，mSWI/SNF染色质重塑复合物在人类癌症中发生突变的频率最高（Semin Cancer Biol. 2020 Apr;61:180-198. / Nat Cell
Biol. 2019 Feb;21(2):152-161.）。
SMARCA2（BRM）和SMARCA4（BRG1）是一类互斥的mSWI/SNF染色质重塑复合物上的核心ATPase催化亚基。研究表明，SMARCA4在多种癌症中发生突变，如卵巢癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等（Nat Commun. 2020 Nov 3;11(1):5551.）。
在发生SMARCA4突变的肿瘤细胞中，其对SMARCA2的依赖性提高。研究表明，BRG1完全缺失的癌细胞系对BRM shRNAs高度敏感，而BRM shRNAs对BRG1野生型或BRG1杂合突变的细胞几乎没有影响，这就是所谓的合成致死现象（Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb
25;111(8):3128-33.），靶向抑制SMARCA2则成为治疗SMARCA4缺失肿瘤SMARCA4缺失肿瘤的一种有潜力的手段。
然而，多项研究表明，SMARCA4和SMARCA2在功能上具有冗余性。SMARCA4对于肠上皮的稳态维持具有重要意义，并且SMARCA2/4在维持心肌细胞稳态方面具有重要性，同时敲除具有致命性。因此，提升SMARCA2的靶向性对治疗安全性的提升是必要的。
至今为止，SMARCA2的调控剂主要分为抑制剂和降解剂。由于SMARCA2/4具有高度同源性（Oncogene. 2009 Apr 9;28(14):1653-68.），针对SMARCA2选择性抑制剂的开发具有一定的挑战。
小分子抑制剂的研发现状：
1. 靶向溴结构域的小分子抑制剂的开发
以PFI-3为代表的溴结构域抑制剂能够有效结合SMARCA的溴结构域，但是该抑制剂不能表现出有效的抗增殖活性（Cancer Res. 2015 Sep 15;75(18):3865-3878.）。
还有其他的一些靶向溴结构域的小分子，目前可以作为分子探针探究溴结构域的生物学功能。
研究表明，在SMARCA4缺失的肿瘤SMARCA4缺失的肿瘤细胞中，只有当SMARCA2的ATP酶结构域功能受损时才会表现出细胞增殖抑制活性，相应的，在SMARCA2缺失肿瘤SMARCA2缺失肿瘤细胞中也表现出这一现象（Cancer Res. 2015 Sep 15;75(18):3865-3878.）。因此，开发靶向抑制SMARCA的ATP酶催化活性的小分子抑制剂是治疗SMARCA4缺失癌症SMARCA4缺失癌症的有效手段。
2. 靶向ATP酶结构域的小分子抑制剂的开发：
2018年报道了首个靶向SMARCA-ATP酶结构域的变构抑制剂，该抑制剂表现出一定的抗肿瘤活性，但是随着给药剂量的提升，小鼠体重发生显著下降。这一不耐受现象可能是由于SMARCA2/4的双重抑制导致的（J Med Chem. 2018 Nov 21;61(22):10155-10172.）。
FOGHORN THERAPEUTICS公司研发的FHD-286实现了有效的抗肿瘤活性，并且在异种移植瘤模型中的耐受性良好（来自官网）。然而Ⅰ期临床研究的终止（NCT04879017）可能与抑制剂的on-target效应有关。
FOGHORN THERAPEUTICS 公司还研发了首个SMARCA2选择性ATP酶抑制剂LY405078（结构未公布）该抑制剂目前处于临床申报阶段。LY405078表现出对SMARCA4缺失肿瘤SMARCA4缺失肿瘤细胞的选择性抗增殖活性，并且以剂量依赖的方式实现了SMARCA4缺失的非小细胞肺癌模型的肿瘤生长抑制甚至消退，还表现出良好的耐受性（来自官网）。
PROTAC降解剂的研发现状：
PROTAC技术是通过泛素-蛋白酶体机制诱导靶向蛋白降解的异功能分子，相较于抑制剂，其在实现靶点选择性方面具有优势。目前报道了多种SMARCA-PROTAC。
ACBI1是首个SMARCA2/4双靶向的PROTAC降解剂，其能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，但是没有实现SMARCA4缺失肿瘤细胞的选择性（Nat Chem Biol. 2019 Jul;15(7):672-680.）
ACBI2在一定程度上实现了对SMARCA2的选择性降解，能够以口服给药的方式实现SMARCA4突变肿瘤生长抑制作用，并表现出良好的耐受性。在利用ACBI2对来自三个不同健康供者的人全血进行体外处理后，也观察到SMARCA2的显著降解，且与SMARCA4相比具有明确的选择性（Nat Commun. 2022 Oct 10;13(1):5969. ）。
A947在一定程度上实现对SMARCA2的选择性降解(28x)，其能够有效抑制SMARCA4突变肿瘤生长，对SMARCA4野生型肿瘤SMARCA4野生型肿瘤几乎没有生长抑制作用，虽然该降解剂在两种肿瘤细胞中都实现了对SMARCA2的降解（Nat Commun. 2022 Nov 10;13(1):6814.）。
SMD-3040是一种高效的SMARCA2的选择性降解剂（> 80X）并且具有SMARCA4缺失肿瘤细胞选择性。该降解剂表现出良好的肿瘤组织穿透性，在肿瘤组织中的清除率比在血浆中的清除率慢得多。SMD-3040能够有效抑制SMARCA4缺失肿瘤生长，耐受性良好。然而在SK-Mel-5黑色素瘤模型中表现出体重下降的现象，这可能与肿瘤生长本身带来的不良影响相关，而不是分子本身的毒性造成的（ J Med Chem. 2023 Aug 10;66(15):10761-10781.）。
化合物17，19也实现了SMARCA2的选择性降解，但是仍表现出剂量依赖的毒性。
化合物17以腹腔给药的方式实现了一定程度上的肿瘤生长抑制，但是脱靶以及给药方式造成的对肠上皮的稳态的干扰可能是引起不耐受的原因。
化合物19以静脉注射的方式进行抗肿瘤活性探究。随着剂量的提升，SMARCA2的降解效果也随之提升，并且只有SMARCA2的降解达到95%以上才能表现出有效的抗肿瘤活性，但是当剂量提升到30 mg/kg的时候，仍然出现了不耐受状况，这可能与SMARCA4的同时降解（84%）有关（J Med Chem. 2024 Jan 25;67(2):1262-1313.）。
先声药业报道的SMARCA2降解剂ZM-0011 (SCR-9140)，该降解剂能够在小鼠模型中显著降低肿瘤中SMARCA2的水平，并抑制肿瘤的生长，耐受性良好。
由Prelude Therapeutics研发的PRT3789是首个进入临床试验的靶向降解SMARCA2的PROTAC降解剂。该降解剂实现了大于1000倍的SMARCA2的选择性降解，在体内外实现了对SMARCA4缺失肿瘤的抗增殖活性，并且耐受性良好（来自官网）。
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