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合成致死靶点——
SMARCA2/4
靶向药物研究进展
2024-06-24
·
精准药物
背景: 表观遗传调控因子被认为是治疗人类
癌症
有潜力的靶点。染色质重塑是一种表观遗传重塑行为,染色质重塑蛋白在动员核小体,调节转录,DNA复制和修复方面起着至关重要的作用。其中,mSWI/SNF染色质重塑复合物在人类
癌症
中发生突变的频率最高(Semin Cancer Biol. 2020 Apr;61:180-198. / Nat Cell Biol. 2019 Feb;21(2):152-161.)。
SMARCA2(BRM)
和
SMARCA4(BRG1)
是一类互斥的mSWI/SNF染色质重塑复合物上的核心ATPase催化亚基。研究表明,
SMARCA4
在多种
癌症
中发生突变,如
卵巢癌
、
黑色素瘤
和
非小细胞肺癌
等(Nat Commun. 2020
Nov 3
;11(1):5551.)。 在发生SMARCA4突变的
肿瘤
细胞中,其对
SMARCA2
的依赖性提高。研究表明,
BRG1
完全缺失的癌细胞系对BRM shRNAs高度敏感,而
BR
M shRNAs对
BRG1
野生型或
BRG1
杂合突变的细胞几乎没有影响,这就是所谓的合成致死现象(Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb 25;111(8):3128-33.),靶向抑制
SMARCA2
则成为治疗
SMARCA4缺失肿瘤
SMARCA4
缺失肿瘤的一种有潜力的手段。 然而,多项研究表明,
SMARCA4
和
SMARCA2
在功能上具有冗余性。
SMARCA4
对于肠上皮的稳态维持具有重要意义,并且
SMARCA2/4
在维持心肌细胞稳态方面具有重要性,同时敲除具有致命性。因此,提升
SMARCA2
的靶向性对治疗安全性的提升是必要的。 至今为止,
SMARCA2
的调控剂主要分为抑制剂和降解剂。由于
SMARCA2/4
具有高度同源性(Oncogene. 2009 Apr 9;28(14):1653-68.),针对SMARCA2选择性抑制剂的开发具有一定的挑战。 小分子抑制剂的研发现状: 1. 靶向溴结构域的小分子抑制剂的开发 以PFI-3为代表的溴结构域抑制剂能够有效结合SMARCA的溴结构域,但是该抑制剂不能表现出有效的抗增殖活性(Cancer Res. 2015 Sep 15;75(18):3865-3878.)。 还有其他的一些靶向溴结构域的小分子,目前可以作为分子探针探究溴结构域的生物学功能。 研究表明,在
SMARCA4缺失的肿瘤
SMARCA4
缺失的肿瘤细胞中,只有当
SMARCA2
的ATP酶结构域功能受损时才会表现出细胞增殖抑制活性,相应的,在
SMARCA2缺失肿瘤
SMARCA2
缺失肿瘤细胞中也表现出这一现象(Cancer Res. 2015 Sep 15;75(18):3865-3878.)。因此,开发靶向抑制SMARCA的ATP酶催化活性的小分子抑制剂是治疗
SMARCA4缺失癌症
SMARCA4
缺失癌症的有效手段。 2. 靶向ATP酶结构域的小分子抑制剂的开发: 2018年报道了首个靶向SMARCA-ATP酶结构域的变构抑制剂,该抑制剂表现出一定的抗
肿瘤
活性,但是随着给药剂量的提升,小鼠体重发生显著下降。这一不耐受现象可能是由于
SMARCA2/4
的双重抑制导致的(J Med Chem. 2018 Nov 21;61(22):10155-10172.)。
FOGHORN THERAPEUTICS
公司研发的
FHD-286
实现了有效的抗
肿瘤
活性,并且在异种
移植瘤
模型中的耐受性良好(来自官网)。然而Ⅰ期临床研究的终止(NCT04879017)可能与抑制剂的on-target效应有关。
FOGHORN THERAPEUTICS
公司还研发了首个
SMARCA2
选择性
ATP
酶抑制剂LY405078(结构未公布)该抑制剂目前处于临床申报阶段。LY405078表现出对
SMARCA4缺失肿瘤
SMARCA4
缺失肿瘤细胞的选择性抗增殖活性,并且以剂量依赖的方式实现了
SMARCA4
缺失的
非小细胞肺癌
模型的
肿瘤
生长抑制甚至消退,还表现出良好的耐受性(来自官网)。 PROTAC降解剂的研发现状: PROTAC技术是通过泛素-蛋白酶体机制诱导靶向蛋白降解的异功能分子,相较于抑制剂,其在实现靶点选择性方面具有优势。目前报道了多种SMARCA-PROTAC。 ACBI1是首个
SMARCA2/4
双靶向的PROTAC降解剂,其能够有效抑制
肿瘤
细胞的增殖,但是没有实现
SMARCA4
缺失
肿瘤
细胞的选择性(Nat Chem Biol. 2019 Jul;15(7):672-680.) ACBI2在一定程度上实现了对
SMARCA2
的选择性降解,能够以口服给药的方式实现
SMARCA4
突变
肿瘤
生长抑制作用,并表现出良好的耐受性。在利用ACBI2对来自三个不同健康供者的人全血进行体外处理后,也观察到
SMARCA2
的显著降解,且与SMARCA4相比具有明确的选择性(Nat Commun. 2022 Oct 10;13(1):5969. )。
A947
在一定程度上实现对
SMARCA2
的选择性降解(28x),其能够有效抑制
SMARCA4
突变
肿瘤
生长,对
SMARCA4野生型肿瘤
SMARCA4
野生型肿瘤几乎没有生长抑制作用,虽然该降解剂在两种
肿瘤
细胞中都实现了对
SMARCA2
的降解(Nat Commun. 2022 Nov 10;13(1):6814.)。
SMD-3040
是一种高效的
SMARCA2
的选择性降解剂(> 80X)并且具有
SMARCA4
缺失
肿瘤
细胞选择性。该降解剂表现出良好的
肿瘤
组织穿透性,在
肿瘤
组织中的清除率比在血浆中的清除率慢得多。
SMD-3040
能够有效抑制
SMARCA4
缺失肿瘤生长,耐受性良好。然而在
SK-Mel-5黑色素瘤
模型中表现出体重下降的现象,这可能与
肿瘤
生长本身带来的不良影响相关,而不是分子本身的毒性造成的( J Med Chem. 2023 Aug 10;66(15):10761-10781.)。 化合物17,19也实现了
SMARCA2
的选择性降解,但是仍表现出剂量依赖的毒性。 化合物17以腹腔给药的方式实现了一定程度上的
肿瘤
生长抑制,但是脱靶以及给药方式造成的对肠上皮的稳态的干扰可能是引起不耐受的原因。 化合物19以静脉注射的方式进行抗
肿瘤
活性探究。随着剂量的提升,
SMARCA2
的降解效果也随之提升,并且只有
SMARCA2
的降解达到95%以上才能表现出有效的抗
肿瘤
活性,但是当剂量提升到30 mg/kg的时候,仍然出现了不耐受状况,这可能与SMARCA4的同时降解(84%)有关(J Med Chem. 2024 Jan 25;67(2):1262-1313.)。
先声药业
报道的
SMARCA2
降解剂ZM-0011 (SCR-9140),该降解剂能够在小鼠模型中显著降低
肿瘤
中
SMARCA2
的水平,并抑制
肿瘤
的生长,耐受性良好。 由
Prelude Therapeutics
研发的
PRT3789
是首个进入临床试验的靶向降解
SMARCA2
的PROTAC降解剂。该降解剂实现了大于1000倍的
SMARCA2
的选择性降解,在体内外实现了对
SMARCA4
缺失
肿瘤
的抗增殖活性,并且耐受性良好(来自官网)。 声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删! 长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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