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2024年，按国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的1类或1.1类新药计算，NMPA共批准了46款1类创新药上市，其中进口新药7款，国产新药39款。从药物类型来看，涉及23款化学药品、20款生物制品和3款中药及天然产物，在数量上再创新高。文中全部数据均来自中国医药工业信息中心Pharma ONE药物研发大数据平台，欢迎扫描下方二维码试用。 据中国医药工业信息中心统计，2020年批准了16款1类创新药，2021年进入1类创新药获批元年，仅是当年获批的1类创新药相当于前四年的总和。尽管2022年获批数量来看似乎恢复了常态，但从2023年开始又呈现增长。 图1：2017-2024年中国获批上市创新药数量 数据来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心；创新药指经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的注册分类为1类或1.1类或1.4类的药品，按通用名计 从治疗领域来看，2024年NMPA批准的1类创新药中，抗肿瘤药依旧位居榜首，占比50%（23/46）；不同于前两年，2024年位居第二的是消化道和新陈代谢用药，占比13.04%（6/46）；再者是神经系统用药（4，8.7%），抗感染药物、杂类和中药均是获批了3款（3，7.5%）。 图2：2023年国内获批新药治疗大类分布及占比 数据来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心 从审评角度来看，通过优先审评审批的药物、应急审评审批的药物、以及附条件上市的新药共有18款，占比39.13%，涉及9款化学药品、9款生物制品。其中，泰莱替尼、芦康沙妥珠单抗、西达基奥仑赛、贝莫苏拜单抗、泽沃基奥仑赛和多奈单抗获得CDE授予的突破性治疗药物。 表1：通过优先审评审批/应急审评审批/附条件批准上市的新药 数据来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心 回顾2024年度获批的1类创新药，我们发现多款药物标志着治疗领域的“首款”新里程碑，填补了长期以来的临床治疗空白，为患者提供了更多的治疗可能性。 多个“首款”获批纪录 芦康沙妥珠单抗：首款中国获批上市的国产TROP2 ADC，且是国内首款获得完全批准上市的国产ADC。该药用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC），靶向人滋养细胞表面抗原2（TROP2）。与传统化疗相比，芦康沙妥珠单抗在无进展生存期和总生存期方面均显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。 夫那奇珠单抗：首款国内自主研发的靶向IL-17A的中重度银屑病创新药，且是恒瑞在自身免疫疾病领域上市的首个创新药。该药物通过特异性结合血清中的IL-17A蛋白，阻断IL-17A与IL-17RA（IL-17A受体）的结合，抑制炎症的发生和发展，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。 艾帕洛利单抗+托沃瑞利单抗，复方：全球首款融合抗PD-1与抗CTLA-4双重机制的组合抗体，且是全球首创的MabPair®创新技术平台诞生的首个重大突破成果，适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性（R/M）宫颈癌患者的治疗。该药的获批上市，不仅是中国宫颈癌治疗领域的重大突破，也是肺癌、肝癌等多个实体瘤免疫治疗领域的一次飞跃，标志着肿瘤免疫治疗进入一个新的阶段，开启了肿瘤治疗的新篇章。 泽美洛韦单抗+玛佐瑞韦单抗，复方：该药是一款抗狂犬病病毒单克隆抗体组合制剂——单抗鸡尾酒疗法产品，也是国内首款抗狂犬病鸡尾酒抗体，主要用于成人狂犬病病毒暴露者的被动免疫。由两株靶向狂犬病毒糖蛋白不同中和位点的人源化单克隆免疫球蛋白IgG1κ抗体——泽美洛韦单抗（Zamerovimab）和玛佐瑞韦单抗（ Mazorelvimab）按照质量比1:1混合制成。它能通过对狂犬病毒多个糖蛋白位点的特异性结合，中和狂犬病毒，从而消除病毒对神经细胞的感染能力。 司普奇拜单抗：国内首个款治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物制剂。该适应症药品上市许可申请于今年6月获国家药监局受理，并被纳入优先审评审批程序。这是司普奇拜单抗继今年9月批准用于治疗成人中重度特应性皮炎之后获批的第二个适应症，成为目前国内首个批准用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物制剂。慢性鼻窦炎伴鼻息肉是一种以2型炎症为主的慢性炎症性疾病，在中国约有3800万患者，其中，约50%的患者经过规范化药物和手术治疗后仍无法取得满意疗效，症状持续或息肉复发。 赛立奇单抗：国内首款全人源IL-17A靶点药物，打破了抗IL-17A单抗外资药企垄断的局面，填补了国产银屑病生物制剂领域空白。该药是一款重组全人源抗IL-17A单克隆抗体，可通过抗体特异性结合血清中的IL-17A细胞因子，阻断IL-17A与IL-17RA的结合，抑制炎症的发生和发展，从而对IL-17A过表达的斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病达到治疗效果。 仑卡奈单抗：国内首款用于治疗早期阿尔茨海默病的生物制剂，也是20年来全球首款获生物标志物和临床量表双重验证的抗Aβ疾病修饰药物。该药可以选择性结合可溶性Aβ聚集体（原纤维*），以及AD中Aβ斑块的主要成分——不溶性Aβ聚集体（纤维），从而减少大脑中的Aβ原纤维和Aβ斑块，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。2023年4月发布于《神经病学和治疗》的模拟模型评估数据则显示，联合使用仑卡奈单抗和胆碱酯酶抑制剂治疗，能使AD患者的病情进展平均延迟2到3年。 多奈单抗：首款有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向疗法，能够识别并结合到大脑中沉积的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块上的N-末端焦谷氨酸修饰表位。该药的显著特点是它并非需要终身服药，而是根据患者的治疗反应和淀粉样蛋白斑块清除情况来决定是否可以停止治疗。一旦通过正电子发射断层扫描（PET）确认患者的淀粉样蛋白水平已经降至视觉上为阴性的标准，则可以完成治疗，并在后续的研究期间切换到安慰剂或其它维持疗法。 依柯胰岛素：全球首款胰岛素周制剂，是中国在糖尿病药物开发领域首次实现与欧盟和美国同步开展临床试验，同步递交上市申请，NMPA首次早于美国FDA批准了这款糖尿病治疗药物。该药适用于治疗成人2型糖尿病。经过创新的分子设计和结构修饰，依柯胰岛素的作用时间显著延长，兼顾疗效与安全性，一周仅需注射一次，有效改善胰岛素治疗依从性，开启胰岛素治疗周制剂时代。 西达基奥仑赛：国内首款同时拥有三大适应症的CAR-T产品，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往接受过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。西达基奥仑赛于2022年2月获得美国FDA批准上市，作为复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的末线治疗。今年4月，该药在美扩展二线治疗多发性骨髓瘤新适应症。其原理与目前的PD-1/L1不同，它是直接利用患者体内的T细胞，将其在体外进行改造，大量复制后再会输到患者体内，以达到杀灭癌细胞的目的。 氟泽雷塞：国内NMPA批准上市的首款KRAS抑制剂药物，且是全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定，适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该药填补了国内KRAS G12C突变靶向治疗的空白，更以其快速缓解、疗效持久、突破血脑屏障强效对抗脑内肿瘤、耐受性良好等的特点，为患者提供了显著的生存期延长和生活质量提升的可能。 佐利替尼：全球首款专门面向伴CNS转移的晚期非小细胞肺癌开展注册临床试验并取得显著成果的药物，且是目前唯一明确采用非血脑屏障外排蛋白底物设计的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可100%透过血脑屏障。该药物适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 妥拉美替尼：全球首款且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂，也是国内自主研发的首款MEK抑制剂。该药是一种新的针对NRAS突变的ATP非竞争性MEK抑制剂，可与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的MEK1/2结合，阻断下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤的生长。与传统MEK抑制剂相比，该药最大的优势在于没有蓄积性，适用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。 戈利昔替尼：全球首款且是目前唯一针对PTCL（外周T细胞淋巴瘤）的高选择性JAK1抑制剂。PTCL是一种具有侵袭性且预后不良的非霍奇金淋巴瘤，目前尚无统一的标准治疗方案，特别是在复发或难治性PTCL（R/R PTCL）的治疗上，存在巨大的医疗需求。该药以其新型口服、高选择性JAK1抑制剂的特性，在临床试验中显示出了显著的疗效和良好的安全性，因此被推荐作为单药治疗R/R PTCL的方案，已在美国开展外周T细胞淋巴瘤临床Ⅱ期试验。 考格列汀：全球首款双周超长效二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i），通过抑制 DPP-4 活性，减少 DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，降低血糖。用于改善成人2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。这标志着我国首个双周制剂降糖药物成功面世，同时也意味着糖尿病治疗领域开始从日制剂、周制剂迈向双周制剂的新时代。这一创新药物的诞生，将为糖尿病患者带来前所未有的治疗体验。 泰吉利定：首款获批适应症是用于治疗腹部手术后中重度疼痛，且是中国首款自主研发1类阿片类镇痛新药。具有全新的化学实体和药理作用机制，是G蛋白偏向性μ阿片受体的高活性和高选择性激动剂，在激活G蛋白通路的同时减少对胃肠道抑制和呼吸抑制相关的β-arrestin通路调节作用。相较于传统μ阿片受体激动剂，发挥有效镇痛作用的同时可减少胃肠功能障碍、呼吸抑制等不良反应。 伊普可泮：全球同类首创特异性补体B因子口服抑制剂，作用于免疫系统的补体旁路途径中的近端通路，可全面控制血管内溶血和血管外溶血，弥补抗C5抗体治疗的缺陷，开创了PNH靶向治疗的全新时代。该药适用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。在美国食品药品监督管理局（FDA）获批仅4个月后，该药在中国成功获批。 克瑞加巴林：国内首款获批DPNP治疗适应症的1类新药，拥有独立自主知识产权，也是全球首款无需滴定的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，具有无需滴定、快速起效、耐受良好、持续有效的特点。它是第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，是一种口服γ-氨基丁酸（GABA）类似物，可通过与共价不可逆修饰中枢神经系统电压敏感型钙离子通道α2δ受体结合，减少中枢神经系统电压依赖性钙通道的钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素（Noradrenaline，NE）和P物质等兴奋性神经递质的释放，具有镇痛、抗癫痫和抗焦虑的活性。 九味止咳：全球首款按照化药标准研发的1.1类中成药。该药由由矮地茶、枇杷叶、麻黄、苦杏仁、薄荷、陈皮、竹茹、鱼腥草和炙甘草九味中药材精炼而成，宣肺止咳。该药适用于急性气管—支气管炎中医辨证属风热证的咳嗽，伴见咳痰、咽干，舌红苔薄黄、脉浮数或浮滑，是治疗急性气管—支气管炎的一种新的选择方案。 附表：2024年NMPA获批的1类创新药 想获取更多信息欢迎扫描二维码免费试用 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

根据相关数据统计，截至12月26日，2024年头次在中国获得批准上市的1类创新药有近40款。其中有18款为肿瘤药物，涉及企业包括科济药业、正大天晴、康方生物、传奇生物、迪哲医药等。 根据梳理，正大天晴有多个肿瘤创新药获批上市，包括非小细胞肺癌药物安奈克替尼、枸橼酸依奉阿克胶囊，小细胞肺癌药物贝莫苏拜单抗等。 其中资料显示，安奈克替尼是一种小分子抑制剂，专门针对ROS1/ALK/c-Met酪氨酸激酶。它能够选择性地抑制ROS1阳性、ALK阳性和c-Met肿瘤细胞的体外增殖，诱导细胞周期阻滞在G1期，并诱导凋亡，从而发挥有效的抗肿瘤作用。枸橼酸依奉阿克胶囊是一种ALK/ROS1/c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于未经过间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 科济药业的泽沃基奥仑赛注射液于今年2月获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。资料显示，这是一种自体BCMA靶向的CAR-T细胞产品，它是通过慢病毒转导T细胞产生的。慢病毒编码的CAR包括全人源BCMA特异性单链可变片段(scFv)、CD8α跨膜结构域、人CD8α铰链结构域、CD3ζ激活结构域、4-1 BB协同刺激结构域，具有较高的结合亲和力和稳定性。 科州制药的妥拉美替尼于今年3月获批上市，适用含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。该药是一种新的针对 NRAS 突变的 ATP 非竞争性 MEK 抑制剂。与传统 MEK 抑制剂相比，妥拉美替尼最大的优势在于没有蓄积性。 亿腾景昂恩替司他片于今年5月获批上市，该药是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体(HR)阳性、人类表皮生长因子受体-2(HER-2)阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。较其他HDAC同类药物，恩替司他片可惠及更多更广的女性患者，不良反应更小，一周一次的临床给药方式极大地提高了患者服药依从性，降低了患者整体用药成本，市场前景广阔。 再鼎医药的瑞普替尼胶囊于5月获批上市，用于治疗ROS1基因阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。这款创新药是一种酪氨酸激酶抑制剂。 倍而达药业的甲磺酸瑞齐替尼胶囊于5月获批上市，此次获批的适应症为：用于治疗既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 康方生物的依沃西单抗于5月获批上市， 本品联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 圣和药业的甲磺酸瑞厄替尼片于6月获批上市，该药适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 迪哲医药的戈利昔替尼胶囊于6月获批上市，单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(r/r PTCL)成人患者。 石药集团的恩朗苏拜单抗注射液于6月获批上市，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 阳性的复发或转移性宫颈癌患者。 信达生物氟泽雷塞片于8月获批上市，适用于至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)G12C突变型的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 传奇生物的西达基奥仑赛注射液于8月获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往接受过至少三线治疗后进展(至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂)。 齐鲁制药的艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液于9月获得国家药品监督管理局上市批准，用于治疗复发或转移性宫颈癌。 益方生物的格索雷塞片于11月获批上市，该药适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)G12C突变型的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 晨泰医药的盐酸佐利替尼片于11月获批上市，用于具有表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失或外显子21(L858R)置换突变，并伴中枢神经系统(CNS)转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。 科伦博泰芦康沙妥珠单抗于11月获批上市，该药物是一款靶向TROP2的抗体偶联药物(ADC)，为不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者提供了新的治疗选择。 来源：制药网 作者：药机君 商务合作 130 6172 3098 zakk.cui@siqibest.com 点击 阅读原文 了解更多

2024年11月21日，美国研发公司SK Life Science Labs在JMC上发表了题为“Discovery of Potent, Highly Selective, and Efficacious SMARCA2 Degraders”的文章，报道了选择性SMARCA2降解剂的发现。通过优化SMARCA溴域结合物，将其连接到VHL配体上转化为SMARCA2降解剂，有效且选择性的抑制了SMARCA4突变体与野生型细胞系的生长。 哺乳动物SWI/SNF （mSWI/SNF）复合体是ATP依赖的染色质重塑者，它改变染色质的可及性，从而能够及时、适当地控制基因表达癌症基因组测序。SMARCA2（也称为BRM）和SMARCA4（也称为BRG1）是哺乳动物SWI/SNF复合物的两个互斥的ATP酶。SMARCA2和SMARCA4是多结构域蛋白，具有较高的蛋白序列同源性和76%的同一性，基于RNAi的遗传筛选揭示了SMARCA4缺失和SMARCA2之间的合成致死关系，缺乏SMARCA4的癌细胞，其生长非常依赖于SMARCA2。因此选择性破坏SMARCA2蛋白可用于治疗SMARCA4失活引发的癌症。 SMARCA2由解旋酶/ ATP酶结构域和C端溴结构域等多结构域组成，可作为药物发现的靶点。FHD-286（图1）是SMARCA2和SMARCA4的变构ATP酶抑制剂，目前处于1期临床试验。然而，SMARCA2和SMARCA4 ATP酶活性的抑制可以影响SMARCA4改变的癌细胞和SMARCA4野生型细胞。双重抑制导致严重的细胞应激和潜在的细胞死亡，并可能导致耐受性问题或降低治疗指数。文献中已经发表了几种化学性质不同的强效SMARCA2/4溴域结合物系列（化合物1-3，图1）。在SMARCA4缺陷细胞系中，抑制溴域已被证明不足以达到抗增殖作用。并且由于两种蛋白之间高度同源性，目前报道的溴结构域结合物没有显示SMARCA2/4亲和力差异。 图1. SMARCA2/4 ATP酶抑制剂FHD-286、溴结构域抑制剂1−4和降解剂ACBI2 该文章报告了高效选择性SMARCA2降解物的发现。这些降解物在体外选择性地降解SMARCA2，且有效地抑制SMARCA4缺陷模型的细胞生长，并在体内选择性地降解异种移植物肿瘤中的SMARCA2。 表1. SMARCA2溴结构域结合物的优化 在2022年，溴结构域结合剂4被转化为有效的靶向SMARCA2的异双功能降解剂（ACBI2，图1）。SMARCA2和ACBI2的结合模式和相互作用得到了很好的表征，基于这种结构，设计了新的SMARCA溴域配体5（表1），它对SMARCA2和SMARCA4都表现出高结合亲和力。为了指导该配体的优化，用SMARCA2BD解析了其氯类似物6的X射线共晶结构（图2）。与化合物4一样，6与结合袋也表现出类似的重要相互作用，而螺环庚烷7的结合亲和力降低了约6倍。化合物8明显失去了结合亲和力。减小螺旋环的大小（化合物9），或将其破碎（化合物10），与6相比，结合亲和力保持在相似的水平。用溴取代化合物10的氯（11）使其与SMARCA2和SMARCA4蛋白的结合亲和力分别提高了4倍和6倍。与SMARCA2BD的X射线共晶结构（图2）显示，双甲基很好地定位在结合袋内，与周围的疏水残基建立了良好的相互作用。 图2. SMARCA2溴结构域结合物与SMARCA2BD口袋的晶体结构 6和11的X射线晶体结构表明，当连接位点位于对位时，哌啶部分是溶剂暴露的。将该哌啶基团移至间位保持了良好的SMARCA2/4结合亲和力，12（IC50分别为15,38 nM）和13（IC50分别为17,40 nM）证明了这一点。由于该哌啶基团位于另一个间位，化合物14的亲和力降低了约5倍。图2显示了SMARCA2溴域结合口袋中13的X射线共晶结构。这种结合模式类似于四环基序中的6和11，但改变了哌啶的连接位点。假设不同的三元配合物表现出不同的降解选择性；因此，对它们进行进一步评估。 与10相比，单碳连接体化合物15与SMARCA溴域的结合亲和力降低了20倍（见表2）。适当延长连接体长度得到化合物16，恢复了适度的结合亲和力（分别为88 nM和79 nM），与VHL的结合亲和力没有变化。进一步增加连接体长度（化合物17、18）对SMARCA或VHL的结合亲和性均没有显著改善。在HiBiT实验中，化合物16−18在HT1080细胞中显示出对SMARCA2和SMARCA4在6小时孵育后的有效和深度降解，DC50范围为1.4至2.1 nM， Dmax高达98%。然后在Linker中增加支链以增加构象约束，以了解对降解效力和/或选择性的影响。在连接体19中引入甲基对SMARCA或VHL的结合亲和力影响有限。而在相同位置引入环丙基显著降低了降解效能（化合物20），用环己基（化合物21）的引入提高了SMARCA2 （DC50 = 0.16 nM, Dmax = 99%）和SMARCA4 （DC50 = 1.2 nM, Dmax= 97%）的降解效能，但没有明显改善与SMARCA或VHL的结合。另一方面，化合物22与SMARCA的结合比21提高了2 - 3倍，但没有进一步提高SMARCA2和SMARCA4的降解能力。降解物16 - 22在与SMARCA2和SMARCA4的结合方面基本相同（在2倍之内），但在有利于SMARCA2的降解能力上存在6至20倍的差异。这表明，SMARCA2的降解选择性不是由降解物与SMARCA或VHL的二元结合驱动的，而是由Linker驱动的VHL对SMARCA2和SMARCA4作为底物的识别差异驱动的。 表2. 对Linker及连接位点的探究 最后改变Linker的连接位点得到化合物23、24，其中化合物24显著提高了SMARCA2的选择性。化合物24对SMARCA2的降解效果与化合物22相似，但降解SMARCA4的最大量（Dmax = 69%）和效价也降低（DC50 ratio = 37）。 在HTRF三元配合物测定中比较了化合物23和24介导的SMARCA2（或SMARCA4）和VHL三元配合物的形成（图3）。对于化合物23，SMARCA2 - VHL三元配合物的形成曲线下面积（AUC）比SMARCA4 - VHL三元配合物高30%。选择性更强的化合物24对SMARCA2 - VHL的AUC比SMARCA4 - VHL高60%。这种差异解释了一些降解选择性。 图3. SMARCA2/4和VHL形成23和24的三元配合物的HTRF信号 接下来，评估了降解剂的抗增殖活性。如表3所示，24能够抑制NCIH838细胞的生长，gIC50为27 nM，与Calu-6细胞系相比，具有较强的选择性（最高浓度为1 uM时抑制<15%）。对SMARCA4突变细胞系的选择性抗增殖作用表明，HT1080细胞的降解选择性可以转化为细胞增殖作用。 为了进一步提高SMARCA2降解物的细胞效力，探索了VHL配体的其他类似物。VHL配体的改变后，SMARCA4的降解比SMARCA2受到的影响更大；用1,2,3-三唑35取代25的酰胺得到化合物27，它与VHL的结合亲和力（IC50 = 25 nM），具有与化合物24相当的SMARCA2降解效力（DC50 = 1.3 nM, Dmax= 97%），并且保持了对SMARCA4降解的显著选择性（DC50 ratio= 72）。 表3. VHL配体的优化 在NCIH838细胞中，27的有效SMARCA2降解转化为有效的抗增殖活性，IC50为34 nM。与其在HT1080中对SMARCA4降解的选择性一致，它对Calu-6细胞系也没有抗增殖作用。以异丙基取代叔丁基的化合物28与VHL的结合亲和力（IC50 = 1.5 nM）增强了SMARCA2的降解能力，同时在HT1080中保持了可接受的降解选择性。由于降解效力的提高，期望28能进一步提高对NCIH838的抗增殖作用的效力。不幸的是，化合物27和28在增殖试验中基本上是等效的。 在对VHL配体进行微调后，重新研究了结合位点的改变。与先前的观察结果一致，化合物29是一个非常有效的SMARCA2/4双降解剂。29对NCIH838和Calu-6细胞系均表现出较强的抗增殖作用。化合物30用烷氧基异恶唑取代了28中的三唑，诱导了SMARCA2的几乎完全降解（Dmax > 99%），具有高降解效能（DC50 = 0.59 nM）和比SMARCA4降解选择性高20倍的选择性。这转化为对NCIH838的有效抗增殖作用（gIC50 = 11 nM）和对Calu6的中等作用（gIC50 = 740 nM）。 随后评估了SMARCA2和SMARCA4在HT1080细胞系中降解27的时间过程。如图4A所示，实验结果表明绝对降解选择性与浓度和时间有关。验证了化合物27是通过UPS依赖机制工作的SMARCA降解剂（图4B）。 图4. (A)动力学降解（B）检测27UPS依赖性降解 体内药代动力学研究表明化合物28经小鼠静脉注射后体内清除率快，半衰期极短（1.5 h），这与体外小鼠肝微粒体稳定性研究中测得的相对较高的肝提取比（ER = 0.44）一致。相比之下，27、29和30的体内清除率较低，半衰期较长，分别为10、5和4小时。因此，这三种化合物都是后续体内药效学研究的合适工具化合物。 图5. 评估27、29和30对多种SMARCA4野生型和功能丧失细胞的影响 进一步分析27,29和30对更广泛的以SMARCA4状态为特征的癌细胞系的抗增殖活性和选择性。如图5所示，这些化合物显示出与其降解能力和选择性相关的抗增殖活性。化合物29是一种有效的SMARCA2/4双降解剂，对所有细胞都具有有效的抗增殖活性，而与SMARCA4状态无关。另一方面，选择性较强的降解剂27和30对SMARCA4功能缺失细胞（NCIH838、NCIH1573和NCIH1568）具有较强的抗增殖活性，而对SMARCA4野生型细胞（Calu-6、HT1080和NCIH1373）具有较弱的抗增殖活性。正如HiBiT选择性谱所预期的那样，化合物27表现出比化合物30更好的选择性。 图6. 27、29、30的PK/PD研究 为了确定体外降解能力和体内选择性是否保持，评估了先导化合物的药效学（PD）效应。如图6所示，在1 mg/kg浓度下，化合物27、29和30分别显示肿瘤组织中SMARCA2水平降低了83%、94%和68%。当浓度为10 mg/kg时，这三种化合物在24小时后对SMARCA2的降解率均为95%。正如其体外分析结果所料，化合物29对SMARCA2降解的体内选择性较差。然而，与对照相比，用27和30治疗导致SMARCA4水平明显增加。这可能是由于SMARCA4的弱降解，如HiBiT试验所示，以及SMARCA4在SMARCA2缺失后的潜在上调。所有三种化合物在1和24小时时在血浆中显示出相似的暴露水平。24小时时肿瘤组织中每种化合物的水平也具有可比性，所有三种化合物都在彼此的3倍之内。观察到的降解活性可以主要归因于效力和选择性的差异，而不是药物水平的差异。 这项工作描述了新的SMARCA2异双功能降解物的鉴定，从优化非选择性SMARCA2和SMARCA4溴域结合物开始，以提高配体效率，然后扩展连接体和VHL配体。发现了几种有效的和选择性的SMARCA2异双功能降解剂，它们对SMARCA4功能丧失（SMARCA2依赖性）癌细胞系显示出强大的抗增殖作用，同时使SMARCA4野生型细胞系受到的影响较小。总的来说，27和30作为SMARCA2降解物显示出有希望的体外和体内效力/选择性，以及良好的体内DMPK谱，适合进一步探索SMARCA4突变癌症对SMARCA2缺失的选择敏感性。 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01878 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓