Nature Medicine丨首次探讨肿瘤免疫环境与CAR-T细胞疗效的关系
2022-10-03
细胞疗法免疫疗法合作抗体
前言2022年8月29日，法国巴黎癌症综合免疫学实验室和吉利德科学公司合作在Nature Medicine发表题为Tumor immune contexture
is a determinant of anti-CD19 CAR-T cell efficacy in large B cell lymphoma的研究论文。团队收集临床数据，首次探讨肿瘤免疫环境与CAR-T细胞疗效的关系。数据显示，在大B细胞淋巴瘤（LBCL）中，肿瘤免疫环境决定抗CD19 CAR-T细胞CD19 CAR-T细胞的疗效，宿主体内肿瘤微环境的免疫特征可以预测CAR-T细胞治疗后的临床结果。作者 | 小鱼临床试验概况axi-celcel是一种首创的抗 CD19 CAR T细胞疗法，获准用于治疗复发/难治性 （r/r） LBCL。在ZUMA-1研究（NCT02348216）中，客观缓解（OR）率为83%（58%完全缓解（CR）率）；39%的患者有持续反应。axi-celcel在LBCL亚型中具有相似的疗效，然而，约60%的患者在第一年内出现初级治疗耐药性（约15%）或复发（约45%）。临床数据挖掘和分析①TME的快速发展是临床反应的标志治疗后TME中适应性和先天性免疫程序以及B细胞谱系标志物会发生快速和广泛的变化，以此区分应答者与非应答者。从治疗前到axi-celcel治疗后2周的TME转录组学变化显著。在应答者中，TME基因表达模式的治疗后进化与非应答者明显不同，axi-cel触发了肿瘤免疫环境的变化。所有B细胞谱系标记的基因表达在TME中均显著降低，包括CD19，CD20， PAX5。图1: axi-celcel输注后基因表达热图图2: T细胞相关基因和B细胞谱系基因表达②与CR(完全缓解)相关的TME中的T细胞密度治疗后TME T细胞密度反映了治疗前的密度，并支持CR与低肿瘤负荷和高T细胞密度有关。所有具有低肿瘤负荷和较高辅助T（Th）细胞密度的患者都达到了CR（蓝色方块中的粉红色圆圈），并且与高肿瘤负荷患者的TME相比（橙色符号），他们的TME在治疗前和治疗后都呈现出更高的T细胞密度。相反，五名治疗前高肿瘤负荷和低T细胞密度的患者中有四名没有达到CR。一名高肿瘤负荷患者达到了CR，该患者（橙色圆圈）治疗后TME进化为具有活化表型的较高密度T细胞（紫色箭头）。图3：axi-celcel输注后TME中T细胞子集密度的演变③循环系统CAR-T细胞水平与肿瘤免疫环境之间的相关性血液中CAR-T细胞扩增不良与治疗后TME浸润、Tc细胞耗竭之间存在相关性。同时，全身性T细胞（肿瘤浸润淋巴细胞和循环CAR T细胞）衰竭对细胞治疗的持久反应有关。循环峰值 CAR 水平与缺乏ICs或TOX（T细胞衰竭标志物）表达的Th细胞密度呈正相关（图右）。与此观察结果一致，表达所有四个IC或TOX的细胞毒性T（Tc）细胞的密度与循环CAR T细胞水平呈负相关（图左）。图4：用免疫分数TCE组合测量肿瘤浸润Tc或Th的细胞密度④肿瘤免疫环境在复发时的演变根据发生二次治疗耐药的axi-celcel治疗患者的TME动态变化，团队发现与早期治疗后TME相比，复发时的TME朝着T细胞相关基因，细胞因子和IFN相关基因以及主要组织相容性复合物（MHC）I类相关基因表达减少的趋势发展。同时，在复发时观察到免疫反调节和肿瘤相关标志物增加，包括参与免疫抑制的基因CTLA-4，CCR4和 CCL22。⑤与患者生存相关的治疗前免疫环境治疗前T细胞浸润与患者的生存率相关。免疫评分指数和免疫标志21高的患者，肿瘤负荷低，生存率高。图5 免疫评分指数和免疫标志21与总生存率显著相关图6: 免疫评分和免疫标志21与生存风险比以及肿瘤负荷显著相关⑥与患者生存相关的治疗前 TME T 细胞亚群测量治疗前TME中的T细胞密度以及B细胞谱系基因的表达水平,鉴定与患者的axi-cel结果相关的细胞亚群。其中具有活化表型（PD-1检查点和LAG3）的CD8
T细胞的密度与OR相关性最显著。CD8 PD-1 T细胞高密度和PD-1 Tregs中密度/高密度的患者（n≈1/4）在axi-celcel治疗后达到CR，不过大多数患者（n = 4/5）仍呈现Tregs低密度。图7: Tc密度与临床反应和IC表达的关系图8: 治疗前肿瘤浸润的非活化Th细胞与CAR T细胞峰值呈正相关图9: 治疗前免疫评分与CAR-T细胞水平显著正相关小结宿主免疫环境对CAR-T细胞治疗有多重要？我们可以在多大程度上优化它？如何为患者找到相匹配的治疗方法以尽可能诱导临床反应？如何对抗复发？为解答上述问题，在开发LBCL和其他肿瘤类型的T细胞疗法中，有必要扩大研究规模，进一步优化和验证TME特征。参考文献Scholler, N., Perbost, R., Locke, F.L.et
al. Tumor immune contexture is a determinant of anti-CD19 CAR T cell
efficacy in large B cell lymphoma. Nat Med (2022).扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max 18662346610媒体：Kathy 17621909690
更多内容，请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点，如有版权侵扰或错误之处，请及时联系我们，我们会在24小时内配合处理。
药物
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台，助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台，以API或者数据包形式对外开放，助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。