浴火历练14年！国家1类新药：艾瑞昔布

2022-07-05

小分子药物

传统的非甾体抗炎药，其如影随行的胃肠道副作用一直是药学家的梦魇，但在二十世纪九十年代末，国外科学家率先发现这类药物的靶标环氧合酶（COX）存在两种同工酶——COX-1和COX-2。科学家们欣喜若狂，因为理论上高选择性COX-2抑制剂，将打破这一魔咒。随后研究者针对COX-1和COX-2在功能上的差别，研发了塞来昔布、罗非昔布等一系列非甾体抗炎药（COX-2选择抑制剂，图1）。经过数年的临床验证，表明这些选择COX-2抑制剂在疗效及胃肠道不良反应方面优于传统的非甾体抗炎药。但药物发现之路从来不是坦途。研究者在药物上市后的数年再次受创。

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来源: 药融云

二十世纪末，美国食品药品监督管理局批准MERCK公司的罗非昔布上市，但在这短短五年后，通过研究发现该药可产生心梗和卒中等心血管不良反应，于是该公司宣布在全球内撤回该药[1]。随后伐地考昔也被美国FDA勒令撤出市场，还要求修改塞来昔布的说明书，强调其心血管不良反应的风险。

“山重水复疑无路，柳暗花明又一村。”我们国家的科研人员，在自身技术稍落后但时代仍在推进的情况下，刻苦钻研，成功研发出一款高效低毒的国产新药——艾瑞昔布。

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中文名：艾瑞昔布（恒扬）[2]英文名称：ImrecoxibCAS号：395683-14-4分子式：C21H23NO3S结构式：见图2。

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研发公司：江苏恒瑞医药化合物专利：ZL00105899.1（2001年10月24日）上市时间：2011年6月8日适应症：有效缓解关节炎等疼痛症状比如膝骨处、脊柱处。作用机制：COX-2为主要抑制靶标，炎性前列腺素的产生从而抑制，减少炎症。同时，也会较少地抑制COX-1，因此很少影响人体生理正常保护的功能。剂型与规格：片剂，0.1g。不良反应：上腹不适、大便潜血等。少见药物不良反应有：腹痛、恶心等。

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该药的发展历程[3]见图3。

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1.作用机制：人体正常生理保护机制[4]如图4：

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那在正常情况下，抗血栓素（PGI2）与血栓素A2（TxA2）维持着血压和正常的血凝状态。而传统NSAIDs因过度抑制了COX-1而引起消化道损伤，导致能保护胃黏膜的PGI2生成减少；高选择性COX-2抑制剂使COX-2被过分抑制易产生心血管病患，造成体内抗血栓的PGI2生成减少，从而引起抗血栓素的失衡。因此，传统的COX-1与后发展的高选择性的COX-2抑制剂都导致了PGI2与TxA2的失衡。

艾瑞昔布，则根据“适度抑制”的理念创制，是在抑制炎症和疼痛的同时，继续去维持体内PGI2与TxA2的平衡，从而降低了胃肠道刺激和心血管损伤的几率。同时，我们将该药与塞来昔布进行COX选择性的比值对比[5]，通过表1更有力说明“适度抑制”到达了适量水平，因而该药是安全有效的、理想的昔布类抗炎药。

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2. 构效分析：

该药的构效分析见图5。

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另外，该药中不含有羧基，达到高度选择抑制的优势，即是不会干扰COX-1和COX-2 的氢键结构。与之相反的是，传统的NSAIDs则没有选择性。

3. 代谢作用：

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该药经过CYP3A酶代谢，其中的4’-甲基氧化为4’-羟甲基化合物1（见图6），其t1/2较短，快速氧化代谢为4’-羧基化合物2，并以2与其葡萄糖醛酸轭合物的形式排出。那通过化学合成得到的化合产物1和2，对COX抑制活性列于表2，我们可以直观地发现这两个代谢产物的选择性和抗炎活性与该药相近[6]。

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图7则是该药的合成路线图路线，其中原料3是由苯甲硫醚经F-C反应、氧化硫醚成矾，再溴化得到的。

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图8则是一条更具有生产价值的新路线，将不饱和内酯通过正丙胺胺解，其不饱和内酯直接变换为不饱和内酰胺，在不改变原料的前提下，显著提高了艾瑞昔布的收率和质量。

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在国内该药研发期间，国外发生了罗非昔布撤市和伐地考昔停用的事件，从而引发了对COX是否是药物靶标的质疑。经过反复学术交流，最终虽然确定了COX酶的药物靶标地位，但对胃肠道和心血管系统的不良反应不可忽视。

艾瑞昔布以郭宗儒教授的“适度抑制”理念为设计总纲，经过多次临床试验，其安全性高，耐受性好，不良事件和不良反应发生率低且程度轻，上市后11年里，无一例负面事件，无不在验证其安全、有效。“适度抑制”这一制药理念，始终在影响我们这代制药者。

参考文献

[1]李行. 罗非昔布心血管事件始末[J]. 中国处方药, 2004(11):2.[2]https://www.hengrui.com/product/innovativeMedicine.html#pie2.艾瑞昔布片说明书[3]www.docin.com/p-738768477.html?docfrom=rrela[4]郭宗儒.抗炎药物的研制——环氧合酶的适度抑制策略[J].药学学报,2005(11):7-9.DOI:10.16438/j.0513-4870.2005.11.002.[5]郭宗儒.塞来昔布和COX-2选择性抑制剂[J].药学学报,2016,51(06):1010-1016.DOI:10.16438/j.0513-4870.2014-1060.[6]郭宗儒.国家1类新药艾瑞昔布的研制[J].中国新药杂志,2012,21(3):223-230

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