一个字，“热”就完了。

2024-01-28

免疫疗法临床结果临床终止

*仅供医学专业人士阅读参考我们知道，肿瘤除了有“良恶”之分，还有“冷热”之分。所谓的“冷”肿瘤，是指在肿瘤微环境中CD8阳性T淋巴细胞等免疫细胞不能有效地浸润肿瘤，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗通常对其无效；而“热”肿瘤，与之相反，肿瘤微环境中CD8阳性T淋巴细胞等免疫细胞可以有效地浸润肿瘤，对ICI治疗非常敏感。近日，山东大学齐鲁医院李涛团队、北京协和医院赵海涛团队、山东第一医科大学附属肿瘤医院刘杰团队联合发表了一篇文章，他们在分析了四个ICI队列和TCGA泛癌队列后发现，存在组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（KMT2）突变的患者更容易从ICI治疗中获益（具体表现为总生存期[OS]、无进展生存期[PFS]更长，客观缓解率[ORR]更高）。他们还发现，之所以KMT2突变的患者能从ICI治疗中获益，正是因为KMT2突变的肿瘤微环境整体偏“热”，表现出了更强的免疫原性，肿瘤浸润的免疫细胞更多，免疫细胞毒性更强，更有利于免疫治疗。此外，单因素和多因素分析均显示，KMT2突变情况还可以作为ICI治疗效果的有效预测因子。研究发表在Molecular Cancer上[1]。论文首页截图组蛋白甲基化是一种常见的DNA修饰，在调控染色质结构、基因转录过程中发挥着重要的作用。常见的甲基化主要发生在组蛋白H3、H4的精氨酸和赖氨酸残基上，其添加和去除受KMT2家族成员催化。KMT2家族成员共有6个，其中主要的几个亚型分别为KMT2A、KMT2B、KMT2C和KMT2D。近年来，有研究发现，KMT2突变经常出现在多个癌种中，这些突变破坏了组蛋白甲基化，导致DNA损伤修复和基因表达失调，进一步促进了肿瘤的发生和发展。但也有研究指出，正是这种基因组的不稳定性反而增强了肿瘤的免疫原性，提高了肿瘤对ICI治疗的敏感度。不过这些研究通常局限于单个癌种，KMT2突变对免疫治疗的影响是否存在于多个癌种中还不清楚。在本研究中，研究人员先是在TCGA泛癌队列中对KMT2家族的突变频率进行了分析。结果发现，在各种癌症中，KMT2家族的突变率均很高，其中黑色素瘤最高，突变率超50%。在KMT2家族成员中，突变率最高的是KMT2C和KMT2D（约为10%），其次是KMT2A和KMT2B（约为6%）。这一发现也证实，KMT2突变的确普遍存在于多个癌种中。KMT2突变频率接下来，为了评估KMT2突变是否与患者接受ICI治疗后的疗效有关，研究人员汇总了四个有关ICI治疗的临床队列，共纳入2069例患者，涉及10种癌症类型。根据KMT2突变状态，研究人员将患者分为KMT2-MUT组和KMT2-WT组，另外，研究按照KMT2亚型的不同，进一步将KMT2-MUT组细分为KMT2（A、B、C、D）-MUT组。结果发现，与KMT2-WT组相比，KMT2-MUT组患者有着更高的肿瘤突变负荷（TMB），这也意味着KMT2-MUT组新抗原产生的更多，肿瘤免疫原性更高。临床结果分析显示，KMT2-MUT组在OS（中位：34个月 vs. 16.4个月，P<0.001）、PFS（中位：9.1个月 vs. 3.5个月，P=0.002）、持久临床益处（DCB，54.1% vs. 32.6%，P<0.001）和ORR（40.6% vs. 22.0% P<0.001）上的表现均显著优于KMT2-WT组。在KMT2（A、B、C、D）-MUT组中，研究人员在KMT2（A、B、C、D）-MUT组中也观察到了类似的结果。两组患者的主要临床结果此外，单因素和多因素分析均显示，KMT2突变是接受ICI治疗患者预后的有效预测因子。以上结果也提示，KMT2突变的患者能从ICI治疗中获益。为了进一步观察为什么KMT2突变的患者能从ICI治疗中获益，研究人员对KMT2-MUT组和KMT2-WT组患者肿瘤微环境中免疫细胞浸润水平和免疫细胞数量进行了探讨。结果显示，在免疫浸润方面，通过像DNA甲基化阵列测量的白细胞分数这样的4种评估免疫细胞浸润水平的方法，研究人员发现，与KMT2-WT组相比，KMT2-MUT组肿瘤明显有着更高水平的免疫细胞浸润。4种评估免疫细胞浸润水平的方法在免疫细胞数量上，研究人员同样观察到，KMT2-MUT组患者肿瘤微环境中有着更多的CD8阳性T细胞，一些趋化因子，如CXCL9和CXCL10的表达水平也更高。免疫亚型鉴定出KMT2-MUT肿瘤微环境偏“热”。KMT2-MUT组患者肿瘤微环境变化此外，细胞毒性评估显示，KMT2-MUT肿瘤具有更强的免疫细胞毒性。大多数白细胞、淋巴细胞和免疫活性相关的因子在KMT2-MUT肿瘤中的表达水平也较高。同样，类似的结果在KMT2（A、B、C、D）-MUT组中可以观察到。这也解释了为什么KMT2-MUT患者对ICI治疗更敏感的原因。总之，该研究发现，KMT2突变不仅会让肿瘤微环境偏“热”，有助于ICI治疗，还能在多种癌症中预测ICI治疗的疗效。本文作者认为，这一研究结果的意义在于，肿瘤微环境的变化可以改变免疫治疗的疗效，并最终为个体化治疗策略的开发提供指导建议。参考文献：[1]Wang, DX., Long, JY., Li, RZ. et al. Mutation status of the KMT2 family associated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) therapy and implicating diverse tumor microenvironments. Mol Cancer 23, 15 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-023-01930-8.本文作者丨张金旭