药物解读|首款获批的C5a抗体-韦洛利单抗

2023-05-12
临床研究First in Class快速通道孤儿药
基本信息
Vilobelimab,中文名称“韦洛利单抗”,是一款靶向C5a的单克隆抗体,由InflaRx NV公司开发用于治疗COVID-19化脓性汗腺炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、皮肤鳞状细胞癌复发、皮肤鳞状细胞癌鳞状细胞癌坏疽性脓皮病肉芽肿多血管炎显微镜下多血管炎。2023年04月04日,在美国获得紧急使用授权,用于在接受有创机械通气(IMV)或体外膜肺氧合(ECMO)后48小时内的新冠肺炎成人患者的紧急治疗。
核心专利
经智慧芽专利数据库检索得知,与该产品相关的授权专利标题为“用 c5a 活性抑制剂治疗炎症性疾病”,发明涉及C5a活性抑制剂及其在治疗对象的皮肤、中性粒细胞、炎性疾病中的用途,专利号为US20180280530A1,申请日为2018-06-13。
作用机制
靶点介绍 :C5a是一种强大的化学诱导剂,参与炎症细胞(如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞)的募集、吞噬细胞的激活、颗粒酶的释放和氧化剂的产生,所有这些都可能导致先天免疫功能或组织损伤[1]。越来越多的数据表明,C5a在先天免疫功能和适应性免疫功能之间提供了重要的桥梁,C5a在炎症性疾病、败血症、急性肺损伤缺血再灌注损伤和哮喘发展中均起到重要作用。补体系统由30多种血浆蛋白、糖蛋白、可溶性或膜结合受体组成。该蛋白质系统通过各种“蛋白质-蛋白质”相互作用激活酶级联反应。补体激活的三种途径已被公认:经典途径、替代途径和凝集素途径(图1)[1]。
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来源: SYNAPSE
作用机制 :Vilobelimab(GOHIBIC)是一种first-in-class重组嵌合IgG4的C5a抗体,可高效阻断C5a的生物活性。Vilobelimab在人体血液中特异性结合C5a,阻止C5a与其受体的相互作用,这两种受体都是补体系统的组成部分,被认为会导致新冠肺炎的炎症和恶化。
研发状态
据智慧芽新药情报库数据统计,有关COVID-19的开发,除在美国获得紧急使用授权外,在德国、法国、比利时等9个国家已进入临床3期;化脓性汗腺炎相关试验在德国进入临床3期,在美国、法国、加拿大等8个国家进入临床2期。
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临床分析
适应症分布
据智慧芽新药情报库数据统计,在研的10个适应症均已进入临床2期或临床2/3期(图2)。
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核心临床试验结果
NCT04333420试验数据显示[2]:从2020年10月1日到2021年10月4日,试验将368名患者纳入ITT分析(完整分析集;Vilobelimab组177名,安慰剂组191名)。Vilobelimab组177名患者中有54名(31%)在前28天内死亡,安慰剂组191名患者中有77名(40%)。Kaplan-Meier预估显示,Vilobelimab组的全因死亡率为32%(95% CI 25-39),安慰剂组为42%(35-49)(风险比为0.73,95% CI 0.50-1.06;p=0.094),见图3A。在没有位点分层的预定义分析中, Vilobelimab在28天时显著降低了全因死亡率(HR 0.67,95% CI 0.48-0.96;p=0.027)[2]。Vilobelimab组177名患者中有62人(35%)在60天时观察到全因死亡率,安慰剂组191名患者中由87人(46%),Kaplan-Meier预估Vilobelimab组的死亡率为37%(95%CI 30-44),安慰剂组的死亡率为47%(40-55),见图3B。
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安全性
NCT04333420试验数据显示[2]:最常见的治疗期间出现的不良事件(TEAE)是急性肾损伤(Vilobelimab组175例中有35例[20%],安慰剂组189例中有40例[21%])、肺炎(38例[22%],vs 26例[14%])和感染性休克(24例[14%]vs 31例[16%])。Vilobelimab组175名患者中有103人(59%)报告了严重的TEAEs,而安慰剂组189名患者中有120人(63%)。
获批点评
EUA :2023年4月4日,FDA发布了一份紧急使用授权(EUA )。 FDA基于可接触到的数据,包括第2/3期临床试验(NCT04333420)数据,认为GOHIBIC已知和潜在的获益大于已知和潜在的风险,这符合法案第564(c)条下的授权标准[2] 。 EUA显示在接受有创机械通气(IMV)或体外膜肺氧合(ECMO)后48小时内的新冠肺炎成人患者,可紧急使用GOHIBIC治疗。但 尚未完全被批准用于这种治疗 [3] 。
多重认证 :Vilobelimab的适应症“坏疽性脓皮病”在2022年先后获得孤儿药(美国)、快速通道(美国)、孤儿药(欧盟)多重认证。
竞争格局
研发机构
据智慧芽新药情报库数据统计,目前全球共有7款靶向C5a的药物(Immune Disease Institute, Inc.的一款药物Olendalizumab转由AstraZeneca独立开发),中国有一家企业熠昭(北京)医药科技有限公司同样布局C5a,其开发的STSA-1002已进入临床1期。
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适应症
据智慧芽新药情报库数据统计:截止到2023年5月10日,全球共有73款COVID-19相关的药物获批上市,以预防性疫苗为主,共29款,药物类型TOP9见图4。所有防治COVID-19的药物中,靶向C5a的仅有2款,COVID-19防治药物的TOP10靶点分布见图5。
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参考文献:
1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15771587/
2. Vlaar APJ, Witzenrath M, van Paassen P, et al. Anti-C5a antibody (vilobelimab) therapy for critically ill, invasively mechanically ventilated patients with COVID-19 (PANAMO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2022 Dec;10(12):1137-1146. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00297-1. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36087611; PMCID: PMC9451499.
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