JACC：比LDL更毒的脂蛋白出现了！50万人队列研究结果显示，脂蛋白(a)致动脉粥样硬化作用是低密度脂蛋白6.6倍

2024-01-23

临床结果AHA会议

*仅供医学专业人士阅读参考看到近日发表在《美国心脏病学会杂志》的这篇论文时，奇点糕心中不禁感叹：世人只知道低密度脂蛋白（LDL）“恶名”冠天下，却不知脂蛋白(a)（Lp[a]）之凶险！由于与心血管疾病的发生密切相关，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）素来有“坏”胆固醇之称。近些年来，科学家们不断举出力证，指出Lp(a)也是危害心血管的“大恶人”之一，并将Lp(a)推上与LDL争夺最“坏”血脂的擂台。于是，瑞典哥德堡大学的Elias Björnson团队进行对比，让LDL与Lp(a)之间来一场对决，看看谁在诱发动脉粥样硬化性心血管疾病上更胜一筹[1]。论文首页他们发现，LDL以量取胜，由于人群中LDL水平普遍较高，LDL仍然是对动脉粥样硬化贡献更大的血脂。但实际上，Lp(a)秉承少即是多的原则，每颗粒Lp(a)是LDL的致动脉粥样硬化性的大约6.6倍！危害起心血管来可谓是一节更比六节强。对决结果[2]Lp(a)已被证明是动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄心血管疾病独立危险因素，近些年在降脂领域有“顶流”的发展趋势。即使成功将低LDL-C水平，Lp(a)的存在也会让我们的心血管深陷危机。Lp(a)和LDL拥有一个共同的结构，叫载脂蛋白B（apoB），在每颗粒Lp(a)或LDL中仅以一个单位存在。apoB是一种重要的脂蛋白，负责将胆固醇从肝脏运往身体各处细胞。在LDL中，apoB是唯一的蛋白质成分；而在Lp(a)中，apoB与另一种蛋白质——载脂蛋白（a）（apo[a]）共价结合，apo(a)由LHA基因编码。（两者结构可以参考上图）动脉粥样硬化是冠心病的主要原因之一。在这项研究中，为了让Lp(a)和LDL来一场公平公正的对决，避免不同测定方法带来的校准问题，Elias Björnson团队基于apoB水平与冠心病之间的关系进行描述。研究共纳入来自英国生物样本库的502413名参与者的数据，54.4%为女性。LDL-C平均值为3.56mmol/L，Lp(a)平均值为44.6nmol/L，总apoB平均值为1.03g/L（1870nmol/L）。（很明显LDL-C数量占优太多啊）研究者们通过遗传分析的方法评估Lp(a)-apoB和LDL-apoB水平。（具体操作：先基于大样本识别与Lp(a)和LDL-C水平相关的单核苷酸多态性[SNP]，然后分析这俩特异性SNP对总apoB的影响程度，从而根据SNP评估某个人的Lp(a)-apoB和LDL -apoB水平）结果显示，Lp(a)-apoB每增加50nmol/L，与冠心病风险增加28%相关（OR 1.28，95%CI 1.24-1.33）。而LDL-apoB每增加50nmol/L，与冠心病风险增加4%相关（OR 1.04，95%CI 1.03-1.05）。从另一个角度来分析，每单位Lp(a)-apoB对动脉粥样硬化风险的贡献，是每单位LDL-apoB的6.6倍（95%CI 5.1-8.8）。刚才提到，两者均只由一单位apoB组成，换句话说，每颗粒Lp(a)是LDL对动脉粥样硬化风险的贡献6倍有余。Lp(a)-apoB水平提高威胁更大同期发表在《美国心脏病学会杂志》期刊上的另一项研究，由美国哈佛大学医学院附属布里根妇女医院的Nicholas A. Marston等人完成，同样探讨了每颗粒Lp(a)对动脉粥样硬化风险的贡献[3]。论文截图他们纳入来自英国生物样本库的355912名参与者数据，所有参与者既往没有动脉粥样硬化性心血管疾病，57%为女性。在标准化Lp(a)和LDL-C水平对比时，他们采用另一种方式在apoB上做文章：从总apoB数量中减去Lp(a)的颗粒量数，以作为非Lp(a)血脂的颗粒数。结果显示，Lp(a)-apoB仅占总apoB的0.9%。非Lp(a)-apoB每增加100nmol/L，主要心血管事件风险增加5%（HR 1.05，95%CI 1.04-1.06，P<0.001）；相比之下，Lp(a)- apoB每增加100nmol/L，风险增加24%（HR 1.24，95%CI 1.21-1.26，P<0.001）。每颗粒Lp(a)-apoB对患病风险的贡献比非Lp(a)-apoB高出近5倍。Lp(a)-apoB vs 非Lp(a)-apoB对于这两项研究，另外一组来自加利福尼亚大学圣迭戈分校的学者在评论文章中写道[2]，这些提供了证据表明，Lp(a)颗粒比LDL颗粒更易导致动脉粥样硬化。然而由于LDL-C高水平在人群中更加普遍，因此仍需要将LDL-C视为心血管疾病的首要危险因素，但这不意味着我们可以忽视Lp(a)等血脂的危害。此外他们根据这两项研究进行估算[2]，对于心血管风险的贡献，250nmol/L Lp(a)≈100mg/dL LDL-C。如若通过靶向Lp(a)降脂疗法实现将动脉粥样硬化性心血管疾病风险的相对降低20%，那么Lp(a)水平得降低32-101.5mg/dL（80-254nmol/L），这对于当前正处于各个临床阶段的Lp(a)降脂药并不难实现。目前靶向Lp(a)的降脂药物有多个研发方向。靶向LHA基因的短干扰RNA（siRNA）降脂药有lepodisiran、olpasiran、zerlasiran，靶向LHA的反义寡核苷酸（ASO）降脂药有pelacarsen，通过阻断apo(a)与apoB结合、抑制Lp(a)形成的小分子口服降脂药有muvalaplin。这些药物均处于不同临床阶段，当前发布的数据结果喜人，各自具备药效长、降脂幅度惊人、口服等优势。至于Lp(a)和LDL谁是最“坏”的那个血脂，奇点糕认为还得是更为精悍的Lp(a)吧。而且不同于其它血脂，Lp(a)水平很大程度上由遗传因素决定，不能靠改变生活饮食习惯来改善，着实难防。参考文献：[1]Björnson E, Adiels M, Taskinen M-R, et al. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83:385-395.[2]Tsimikas S, Bittner V. Particle number and characteristics of lipoprotein(a), LDL, and apoB: perspectives on contributions to ASCVD. J Am Coll Cardiol. 2024;83:396-400.[3]Marston NA, Melloni GEM, Murphy SA, et al. Per-particle cardiovascular risk of lipoprotein(a) vs non-Lp(a) apolipoprotein B-containing lipoproteins. J Am Coll Cardiol. 2024;83:470-472.本文作者丨张艾迪