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Blood | 竺晓凡/张英驰团队首次解析
急性T细胞淋巴细胞白血病
克隆演化模式并揭示耐药新机制
2023-10-10
·
生物谷
临床1期
信使RNA
AACR会议
急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)
是一类侵袭性儿童血液系统
恶性肿瘤
[1]。因其独特的生物遗传学特征和复杂的分子学发病机制[2],
T-ALL
治疗靶点少,相比儿童
急性B细胞淋巴细胞白血病
总体疗效较差,复发
T-ALL
的耐药机制挖掘仍是领域内研究的重点和难点[3]。2023年10月6日,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)竺晓凡/张英驰团队在《Blood》在线发布了题为“Clonal Evolution Dissection Reveals High MSI2 Level Promotes Chemo-resistance in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia”的研究论文。此研究利用单细胞多组学技术解析了儿童
T-ALL
的
白血病
克隆演化模式,揭示了克隆演化过程中RNA结合蛋白
MSI2
通过调控癌基因MYC表达诱导化疗耐药的分子机制。该研究完成了5对初诊-复发(Dx-Rel)配对的
T-ALL
患儿
CD7
+骨髓单个核细胞单细胞转录组及T细胞抗原受体测序,结合单细胞基因靶向测序验证,揭示复发
T-ALL
白血病存在2种类型的克隆演化模式:即主克隆发生改变的克隆“更替(Shift)”和同一主克隆持续存在但转录特征改变的克隆“漂移(Drift)”。通过解析
复发白血病
主克隆特征并结合分子学实验,该研究发现并证实了
MSI2
通过转录后调控稳定MYC mRNA及蛋白水平表达。进一步队列研究发现,
MSI2
高表达与化疗耐药及化疗后偏高水平的微小残留病密切相关。推测化疗过程中
MSI2
不断上调,会进一步提高包括
MYC
在内的癌基因蛋白水平表达,导致
白血病
细胞抗凋亡机制激活和化疗耐药,进而引起
白血病
化疗缓解后复发。体外药理模型和小鼠体内实验表明,
MSI2
功能抑制剂(Ro 08-2750)与T-ALL诱导及巩固化疗中重要的细胞毒药物
柔红霉素
和阿糖胞苷具有显著的协同作用,Ro 08-2750联合化疗药物,能够延缓
白血病
细胞的体内扩增并显著延长
白血病
模型小鼠生存时间,该发现为儿童T-ALL靶向治疗联合化疗克服耐药及复发提供了新思路。中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)竺晓凡主任医师、张英驰研究员及章婧嫽主治医师为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)章婧嫽主治医师、段永娟主管技师、武鹏副研究员及
诺禾致源
原项目经理常燕霞为共同第一作者。所院生物样本库为该研究提供了重要支持。该项目获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、
中国医学科学院
医学与健康科技创新工程以及细胞生态海河实验室创新基金等基金的支持。原文链接:https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2023020490/498227/Clonal-Evolution-Dissection-Reveals-High-MSI2?redirectedFrom=fulltext
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机构
北京诺禾致源科技股份有限公司
北京平安整形外科门诊部有限责任公司
适应症
淋巴细胞白血病
肿瘤
前体T淋巴细胞白血病淋巴瘤
[+1]
靶点
MSI2
CD7
c-Myc
药物
盐酸柔红霉素
标准版
¥
16800
元/账号/年
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