数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
“三联疗法”抗
肿瘤
效果最强!华中科技大学同济医学院附属协和医院徐双兵、陈静发布
肺癌
治疗新策略
2024-03-25
·
今日头条
免疫疗法
放射疗法
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
肿瘤
细胞通过程序性死亡配体 1 (
PD-L1)
逃避免疫反应已被确定为导致
肺癌
患者对放射免疫治疗产生耐药性的一个因素。然而,
PD-L1
调控的确切分子机制仍不完全清楚。 2024年3月22日,华中科技大学同济医学院附属协和医院徐双兵教授和陈静教授共同通讯在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“CDKL1 potentiates the antitumor efficacy of radioimmunotherapy by binding to transcription factor YBX1 and blocking PD-L1 expression in lung cancer”的研究论文, 研究发现,
CDKL1
下调并抑制
肺癌
细胞的生长和增殖,并增加体外和体内的放射敏感性。从机制上讲,
CDKL1
与转录因子 YBX1 相互作用,降低
YBX1
对
PD-L1
基因启动子的结合亲和力,从而抑制
PD-L1
的表达,最终导致
CD8
T 细胞的活化和
肺癌
免疫逃逸的抑制。此外,
CDKL1
过表达、放疗和抗
PD-L1
抗体疗法的组合对
肺癌
表现出最有效的抗
肿瘤
功效。 总之,本研究结果表明,
CDKL1
在调节
PD-L1
表达中起着至关重要的作用,从而增强了放射免疫疗法的抗
肿瘤
作用。这些结果表明,
CDKL1
可能是治疗
肺癌
的一个有前途的治疗靶点。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03007-w 研究背景 01
肺癌
是全球公认的
癌症
相关死亡的主要原因,也是
癌症
中死亡率最高的
癌症
。
肺癌
的主要治疗选择包括手术干预、放疗(RT)、化疗、靶向治疗和免疫治疗。在这些方式中,检查点阻断免疫疗法,特别是针对
程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)
和
程序性细胞死亡蛋白 1 配体 1 (PD-L1)
的疗法,已被证明可为
非小细胞肺癌(NSCLC)
患者提供长期临床益处。此外,局部放疗有可能诱导从免疫冷
肿瘤
表型转变为热
肿瘤
表型,从而增加免疫治疗的影响。然而,免疫治疗与放疗联合的临床结果仍然不尽如人意。
帕博利珠单抗
联合放疗治疗的
转移性非小细胞肺癌
患者的远隔缓解率为 41.7%。大量证据表明 ,
肿瘤
PD-L1
的表达水平是评估
肺癌
患者对抗
PD-1
/
PD-L1
治疗临床反应的关键生物标志物。因此,探索
PD-L1
调控机制对于改善
肺癌
免疫治疗的反应非常重要。 研究进展 02
肿瘤
细胞上高水平的
PD-L1
的存在阻碍了
CD8
T 细胞的活化,从而促进了
肿瘤
细胞的免疫逃避。因此,我们认为
CDKL1
介导的
PD-L1
调节可能会影响
CD8
T 细胞的活化。为了验证这一假设,我们培养了具有
CDKL1
过表达的Lewis细胞和从小鼠脾脏中提取的
CD8
T细胞。流式细胞术清楚地表明,当
CD8
T细胞与过表达
CDKL1
的细胞一起培养时,细胞毒性标志物IFN-γ和GZMB的表达显著增加(图6A)。随后,我们将过表达
CDKL1
的稳定Lewis细胞系接种到C57BL / 6J小鼠中,以建立皮下
肿瘤
模型。结果显示, 在
CDKL1
过表达后,移植
肿瘤
的生长速度显著减慢,同时
肿瘤
的湿重降低(图6B,C)。 为了阐明
CDKL1
在免疫逃逸中的作用,我们将
肿瘤
移植到单细胞悬浮液中,随后进行流式细胞术染色以评估
CD8
T 细胞的比例及其在
肿瘤
内分泌因子的水平。如图6D所示,在
CDKL1过表达的肿瘤
CDKL1
过表达的肿瘤中,
CD45
+细胞中
CD8
T细胞的比例增加,伴有IFN-γ和GZMB分泌的增加。这一发现表明,
CDKL1
具有刺激
CD8
T细胞活化的潜力。总之,我们的研究结果表明,
CDKL1
诱导
CD8
T细胞的活化,从而增强抗
肿瘤
免疫反应。
CDKL1
过表达在体内和体外抑制免疫逃避,三联疗法在
肺癌
中产生最有效的抗
肿瘤
结果。 鉴于裸鼠中
CDKL1
过表达与放疗的联合治疗效果增加,
CDKL1
过表达抑制
PD-L1
表达同时刺激
CD8
T细胞活化,我们假设
CDKL1
过表达、放疗和免疫疗法(抗
PD-L1
抗体)的组合可能协同增强抗
肿瘤
反应。我们进行了一项研究,其中我们实施了单药治疗、双药治疗和三药治疗,涉及
CDKL1
、
RT
和抗
PD-L1
免疫疗法的过表达(图 6E)。为了评估这些治疗的疗效,我们建立了9组皮下移植
肿瘤
的C57BL / 6J小鼠,并评估了这些组的抗
肿瘤
作用。我们的研究结果表明,单独使用任何一种疗法治疗都能有效抑制
肿瘤
生长(图6F)。与对照组相比,其中两种疗法的组合具有更强的阻挠
肿瘤
生长的能力,而 三联疗法对
肿瘤
生长的影响最大(图6F) 。此外,单药组和双药组
CD8
T细胞比例和细胞毒性IFN-γ
CD8
T细胞比例均有所增加, 三联疗法组的效果最为明显(图6G,H) 。值得注意的是, 当
CD8
T细胞耗尽时,三联疗法的有效性显著降低(图6F-H),这表明
CD8
T细胞在针对
肿瘤
的免疫反应中不可或缺。 总的来说,这些发现表明,
CDKL1
过表达、放疗和抗
PD-L1
抗体治疗的联合给药对
肺癌
的抗
肿瘤
作用最强。 研究结论 03 综上所述, 我们的研究全面了解了
CDKL1
在增强
肺癌
细胞的放射敏感性和抑制免疫逃逸方面的作用。此外,我们证明了
CDKL1
与
YBX1
相互作用,通过减少
YBX1
与
PD-L1
启动子的结合导致抑制
PD-L1
表达,从而激活
CD8
T 细胞反应并最终导致放射免疫治疗致敏(图 7)。 这些发现为开发治疗
肺癌
的放射免疫增敏策略提供了新的分子靶点和临床前证据。
CDKL1
参与
肺癌
免疫逃逸的机制模型。 (A)
CDKL1
的缺失促进
YBX1
与
PD-L1
启动子的结合,从而上调
PD-L1
的表达。这反过来又导致
CD8
T细胞失活和随后的免疫逃逸,最终赋予对放射免疫治疗的耐药性。(B)
CDKL1
与
YBX1
结合并抑制
YBX1
在
PD-L1
启动子上的积累,从而下调
PD-L1
的表达。
PD-L1
表达的降低促进了
CD8
T 细胞的活化,最终使
肺癌
对放射免疫治疗敏感。 参考资料: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03007-w 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
瘤研究与诊治多模态! 🕓 北京|09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与! 点击对应文字 查看详情
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
-
适应症
肿瘤
肺癌
非小细胞肺癌
[+1]
靶点
PDL1
CDKL1
Yb-1
[+4]
药物
帕博利珠单抗
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
2024年3月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告
智慧芽生物医药
2024年2月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务