ADC市场发展及有效载荷的开发

2023-02-21

抗体药物偶联物

01ADC发展及市场规模ADC药物在过去十多年间已取得了长足的进展，自2000年第一款药物Mylotarg上市，ADC已历经了三代。第一代代表药物为Mylotarg，第二代代表药物为2013年上市的Kadcyla，第三代则是2019年上市的Enhertu。在前代基础上对核心组件不断进行迭代优化，使得药物治疗窗口进一步拓宽，疗效也有长足强化：截止目前，全球ADC药物已上市16款（13款FDA获批，1款国内获批，1款日本获批，1款印度获批），其中11款药物于2019年获批，这些药物带动了ADC的新一轮增长，市场规模逐渐扩增。2021年市场规模约54亿美元，2022年据不完全统计（部分企业年报未公布），市场规模已超76亿美元。上图为FDA及国内获批的14款药物02ADC有效载荷ADC的组成部分包括抗体、连接子和有效载荷，有效载荷是具有细胞毒性的关键部分。广义上讲，ADC的有效载荷可以是小分子（细胞毒素）、蛋白质毒素、蛋白质、酶和放射性核素。其中有无数的天然或合成的细胞毒素，但只有少数可用于ADC研发。可用作有效载荷的毒素应该是可溶性的，易于结合的，并且稳定。为了引发细胞毒作用，有效载荷应具有某些特性：具有极高的细胞毒效力；目标必须位于细胞内部；分子结构必须体积小，减少免疫原性的风险。根据作用方式，临床试验中的细胞毒素有效载荷可分为三类：微管蛋白抑制剂、DNA损伤药物或转录抑制剂。微管破坏药物如Auristatins、美登素衍生物（DM1, DM4）、Dolastatins、Tubulysins等微管溶素、Cryptophycins和Eribulin（艾日布林）。DNA损伤药物：如PBD、卡奇霉素、杜卡霉素、拓扑异构酶I抑制剂。‍转录抑制剂如鹅膏毒素，α-鹅膏蕈碱是 RNA 聚合酶 II 最有效和特异性的抑制剂，可导致细胞凋亡。不同的毒素具有不同的效果，如DXd比DM1具有更好的旁观者效应。03药代动力学研究ADC 药物的吸收、分布、代谢和消除对其PK 和PK / PD 关系的理解至关重要，在药物研发过程中会影响候选分子的选择。ADC 药物最重要的特征之一是其多样性。因抗体上所偶联的小分子毒素数量和/或结合位点的不同，导致ADC 是由多种不同分子组成的混合物，而当ADC 进入体内后，小分子毒素通过酶解或化学反应从ADC 药物上逐渐解离下来，进一步增加了ADC 药物在体内的多样性。这种不断变化的多样性是ADC 药物的PK 研究的重要挑战之一。ADC药物的PK 研究主要内容包括ADC药物的稳定性、血药浓度－时间曲线、分布、代谢及排泄过程等。体内ADC药物浓度的降低存在两种清除途径:抗体部分通过酶降解等方式解体; 小分子毒素从抗体上完全解离( 即DAＲ变为0) 。而影响总抗体的浓度的途径仅有抗体部分通过酶降解等方式解体。所以通常会观察到ADC药物具有更快的清除率，与总抗体浓度清除速度的差异即为效应分子从ADC药物上完全解离的速度，侧面反映ADC药物在血液中稳定性，即对比ADC给药后总抗体与结合型抗体的清除速度，观察到的差异反映的是效应分子从ADC药物上完全解离的速度。偶联药物对抗体代谢的影响可以通过给予裸抗体和ADC药物测得的总抗体PK 进行比较，从而评价小分子药物连接到抗体后对抗体清除速率的影响。在一些ADC药物的研究中发现，与小分子毒素结合后，可能会加快抗体的清除速度，DAＲ高的ADC药物清除更快。参考：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7https://doi.org/10.3390/cancers15030713中国临床药理学杂志扫码查询现货细胞系吉满生物另新推出多款抗毒素抗体，可用于PK特征研究，充分满足药物研发需求，助力ADC药物申报（联系电话：18916119826）。往期推荐克服癌症耐药，PROTAC先驱的新技术：RIPTAC2022年HER2 ADC HER2 ADC营收发布，HER2靶向药如何破局科伦药业回答与默沙东合作 ADC 详情及博泰上市计划点击下方“药研网”，关注更多精彩内容