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中山大学
再发文:发现
肿瘤
药物治疗新靶点
2024-03-25
·
今日头条
基因疗法
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: AURKA是
肿瘤
治疗的既定靶点; 然而,其抑制剂在临床试验中的疗效受到不同
肿瘤
亚型缓解率差异的阻碍。 3月23日,
中山大学
研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文,题为“AURKA emerges as a vulnerable target for KEAP1-deficient non-small cell lung cancer by activation of
asparagine
synthesis”。本研究中,研究人员证明了AURKA调节氨基酸合成,使其成为
KEAP1缺陷非小细胞肺癌(NSCLC)
KEAP1
缺陷非小细胞肺癌(NSCLC)的脆弱靶点。从机制上讲,
AURKA
与eIF2α激酶GCN2相互作用,并保持其磷酸化,以调节
eIF2α-ATF4
介导的氨基酸生物合成。
AURKA
抑制抑制了
天冬酰胺合成酶(ASNS)
的表达,使得KEAP1-缺陷的
NSCLC
细胞易受
AURKA
抑制剂的影响,其中
ASNS
高表达。 本研究揭示了
AURKA
在氨基酸代谢中的关键作用,并确定了
AURKA
抑制剂的特定代谢适应症。这些发现还为
KEAP1
-突变/缺陷NSCLC提供了新的临床治疗靶点,该疾病的特点是对放疗、化疗和靶向治疗具有耐药性。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06577-x#Sec9 研究背景 01
Aurora kinase A (AURKA)
是一种重要的有丝分裂激酶,它的激活在多种
癌症
中发挥重要作用。前期研究发现,
AURKA
在
乳腺癌
中的高表达促进了细胞增殖、侵袭、干性及化疗耐药。此外,AURKA在
非小细胞肺癌(NSCLC)
中也显著上调,并与不良预后相关。抑制AURKA会导致纺锤体形成异常和有丝分裂缺陷,最终导致
肿瘤
细胞死亡。目前已有几种
AURKA
抑制剂,包括
阿立塞替(MLN8237)
、达努塞替和
ENMD-2076
,在多种
肿瘤
类型中均有一定的抗
肿瘤
效果。然而,
MLN8237
在
复发性外周T细胞淋巴瘤
中的III期临床试验被宣告失败,与对照化疗药物相比未显示出生存优势。因此,
AURKA
抑制剂的临床应用面临停滞。 研究进展 02 为了确定
AURKA
抑制剂的代谢适应性,研究人员使用代谢文库在
肺癌
和
乳腺癌
细胞中进行了CRISPR/Cas9筛选。为了验证
KEAP1
突变或缺陷对
AURKA
抑制剂的增敏作用,研究人员首先在
癌症
药物敏感性基因组学数据库GDSC中分析了具有野生型或突变型
KEAP1
的
NSCLC
细胞系对
AURKA
抑制剂的敏感性。随后,研究人员选择了
KEAP1
野生型NSCLC细胞株H1975、H3122、H1650和
KEAP1
突变型NSCLC细胞株H2122(F211C)、HCC44(
A170
-R204del)进行进一步验证,使用CCK8实验检测这些细胞株在不同浓度MLN8237下的细胞活力,也证实了
KEAP1
突变使
NSCLC
细胞对MLN8237敏感。此外,研究人员在
KEAP1
野生型NSCLC细胞株H1975和H3122中敲低
KEAP1
后进行了克隆形成实验,观察到这两个细胞株对
AURKA
抑制剂的敏感性显著增强。在MDA-MB-231细胞中也获得了类似的结果。 最后,使用H1975野生型和KEAP1-敲低细胞在裸鼠皮下成瘤实验中进一步证实了KEAP1敲低后
NSCLC
细胞对
AURKA
抑制剂MLN8237的敏感性显著增强。 为了研究
NRF2
的激活是否介导了
KEAP1
的敲低对
AURKA
抑制剂的增敏作用,我们在
KEAP1
缺陷细胞中敲低了
NRF2
。克隆形成结果证实了
NRF2
的敲低对
KEAP1
的敲低对
AURKA
抑制剂的增敏作用的缓解作用。此外,在
KEAP1
突变细胞系HCC44(KEAP1-F211C)中敲低NRF2显著降低了细胞对
AURKA
抑制剂的敏感性。 总之,KEAP1缺陷增强了
NSCLC
细胞对AURKA抑制的敏感性,并且这种作用依赖于
NRF2
通路的激活。
KEAP1
缺陷通过NRF2激活使
NSCLC
细胞对AURKA抑制敏感 研究结论 03 在本研究中,研究人员采用CRISPR代谢筛选技术,发现了携带代谢相关基因突变的特定
肿瘤
亚型对
AURKA
抑制剂MLN8237表现出敏感性。研究结果表明,
MLN8237
对
KEAP1突变或缺陷的肿瘤
KEAP1
突变或缺陷的肿瘤细胞的生长抑制效果尤为显著。此外,研究人员阐明了AURKA的抑制下调了天冬酰胺的合成,从而增强了
KEAP1
缺陷的
NSCLC
对
MLN8237
的敏感性。 因此,本研究揭示了KEAP1突变
或缺陷肿瘤
的一个有前途的药物靶点,并探索了
AURKA
抑制剂的新型临床应用。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41419-024-06577-x#Sec9 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
中山大学
适应症
肿瘤
非小细胞肺癌
乳腺癌
[+2]
靶点
KEAP1
Aurora A
eIF2α
[+4]
药物
门冬酰胺
Alisertib
ENMD-2076
标准版
¥
16800
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