Alisertib

一、MYC 生物学背景与"不可成药"性1.1 MYC 家族三成员 成员 常用名 染色体定位 主要关联瘤种 MYC c-MYC 8q24.21 泛癌种（乳腺、卵巢、食管、肺、结直肠、胰腺、肝癌等） MYCN N-Myc 2p24.3 神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、SCLC、髓母细胞瘤、部分儿童脑瘤 MYCL L-Myc 1p34.2 肺（尤其 SCLC） 三者均为 b-HLH-LZ（碱性区-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链） 转录因子，C 端 bHLH-LZ 介导与 MAX 形成异二聚体，结合基因组 E-box  motif（CACGTG）启动靶基因转录（Eur J Med Chem 综述；ScienceDirect / Targeting MYC: From understanding its biology to drug discovery）。 MYC 自身不能形成同源二聚体；MAX 可与 MYC、MXD1/MNT/MGA（拮抗型）或自身（MAX/MAX 同源二聚体）结合，形成竞争性调控网络。 N 端含 MYC Box 0–IV（MB0–IV），负责招募辅助因子。 MYC 蛋白极不稳定，半衰期 <30 分钟（MYCN 亦约 30 min），依赖 FBXW7、SKP2、HectH9 等 E3 泛素连接酶降解；降解失控是 MYC 激活的机制之一。 关键磷酸化开关：T58（GSK3β）促降解；S62（CDK1/Cyclin A/B1，ERK）稳定蛋白。Aurora-A 通过结合 MYCN 阻止 FBXW7 介导降解（这是 alisertib 间接策略的机制基础）。1.2 MYC 在人类肿瘤中的失调/扩增比例 指标 数值 来源 MYC 异常调控的癌症比例（常被引述） >50% Eur J Med Chem 综述（aberrant activation in more than 50% of human cancers） MYC 家族失调比例（近年高频引用） ~70% Arch Pharm 2026 综述（DOI 10.1002/ardp.70196）；Peptomyc 官方表述 TCGA：至少一个 MYC 旁系同源物扩增 28%（pan-cancer） Pan-cancer Alterations of the MYC Oncogene and Its Proximal Network across TCGA（PMID 29596783） TCGA：MYC 扩增 21% 全部肿瘤样本（MYCN/MYCL 明显更低） Cancers 综述引 TCGA（PMC8431116） cBioportal TCGA Pan-Cancer Atlas 分析 MYC 扩增 9% 全部肿瘤；卵巢浆液性癌最高 32% PMC10253825（cBioportal，2022-12 访问） 8q24（MYC 位点）拷贝数增加 TCGA 18.02%（2,821/15,241）；Progenetix 18.8%（5,836/30,681） Nature 2014 PVT1 论文 MYC 局灶扩增最高瘤种 卵巢浆液性囊腺癌 64.8% > 食管癌 45.3% > 肺鳞癌 37.2% > 子宫癌肉瘤、膀胱尿路上皮癌 PMC8431116 引 TCGA 其他瘤种 MYC 扩增 食管癌 40%；卵巢癌 20–30%；乳腺癌 ~20%（有报道高达 48%）；宫颈癌 25–50%；SCLC 15–20%；头颈癌 7–10%；骨肉瘤高达 78% 维基百科汇总表 + PMC8431116（骨肉瘤 78% 来自后者） MYCN 扩增 神经母细胞瘤 20–25%（约 25%） J Exp Clin Cancer Res 2022（PMC9055702）；维基百科 20–25% HCC ~70% 存在 MYC 过表达（与侵袭性疾病相关） Omega Therapeutics AACR 2022 / Nat Commun 2024 ⚠️ 注意：不同数据集（TCGA 局灶扩增 vs. 拷贝数增加 vs. 蛋白过表达 vs. 通路激活）口径差异巨大，从 9% 到 70% 不等。引用时应明确口径："基因扩增 ~20%（TCGA）"、"通路/蛋白层面失调 ~50–70%"。1.3 为何 MYC 被视为"不可成药"固有无序（intrinsically disordered） ：游离状态下无稳定二级/三级结构，缺乏可供小分子结合的经典疏水口袋（Arch Pharm 2026；Nat Med 2024 OMO-103 论文）。无酶活性 ：不是激酶/蛋白酶，没有活性位点可占据，无法用传统 ATP 竞争性抑制剂思路。依赖大界面蛋白-蛋白相互作用（PPI） ：MYC-MAX 异二聚化界面大而扁平，且亲和力高（MYC/MAX 高亲和力是抑制剂设计的重大障碍）。核内定位 ：主要位于细胞核，抗体药物难以触及；小分子/polypeptide 需跨膜 + 入核。家族冗余与结构保守 ：MYC/MYCN/MYCL 高度同源，选择性抑制单一成员困难（泛 MYC 抑制反而可能是优势——Peptomyc 主打 "pan-MYC"）。正常组织毒性担忧 ：MYC 在肠道、皮肤、造血等正常增殖组织中表达；c-MYC 敲除小鼠 E10.5 胚胎致死。但 Omomyc 可逆抑制成年小鼠内源 MYC 未见明显毒性（Soucek 等），提示存在治疗窗——这是整个领域最重要的"可行性"证据。自身调控紧密 ：MYC 表达受严格自调控，抑制后易反弹（Omega 的表观遗传策略正是为绕开这一点）。蛋白半衰期极短（<30 min） ：曾被认为"降解 MYC 无额外优势"，WBC100 的临床数据部分改变了这一看法。二、直接靶向 MYC 的药物管线2.1 管线总表 药物 公司 / 机构 机制 阶段 关键数据 来源 OMO-103（Omomyc 迷你蛋白） Peptomyc S.L.（巴塞罗那，VHIO/ICREA spin-off） 91-aa 细胞穿透迷你蛋白（Omomyc 衍生），pan-MYC 显性负性体：隔离 MYC、阻断 MYC-MAX 二聚化与 E-box 结合 Ph1 完成 → Ph1b + Ph2 进行中 见 2.2 Nat Med 2024（PMID 38321218；NCT04808362） WBC100 杭州卫本药业有限公司（Hangzhou Weben Pharma） 口服分子胶，选择性降解 c-Myc 蛋白 Ph1（实体瘤 NCT05100251；AML NCT07014449） 见 2.3 ASCO 2025 abstr 3120；智慧芽；ClinicalTrials.gov Misetionamide（GP-2250） Persevere Therapeutics（2026-03 成立；源自 Geistlich Pharma AG / Panavance Therapeutics） 小分子，抑制 c-MYC + NFκB（临床前亦抑制 HIFα）；经 c-MYC 选择性破坏癌细胞能量代谢（↓GAPDH、↓hexokinase → ATP 耗竭） Ph1 完成（胰腺癌）→ Ph2a 进行中（卵巢癌） 见 2.4 ASCO 2025 abstr 4177（NCT03854110）；公司官网；GlobeNewswire 2026-09-24 IDP-121 IDP Discovery Pharma S.L.（西班牙） 直接靶向 c-Myc 蛋白的新化学实体（肽类）；干扰 MYC-MAX 并促降解 Ph1/2（CASSANDRA，R/R 血液肿瘤） 尚无公开疗效数据【证据待核实】 NCT05908409；EudraCT 2021-003993-30；EU CTIS 2024-519194-19-00 OTX-2002 Omega Therapeutics（美国剑桥） 表观遗传 mRNA 药：LNP 包裹双顺反子 mRNA（Omega Epigenomic Controller），靶向 MYC 绝缘基因组域（IGD），转录前沉默 MYC Ph1/2（HCC 及 MYC 相关实体瘤） 见 2.5 NCT05497453；Nat Commun 2024;15:7875；AACR 2022 abstr 2629 MYCi361 / MYCi975（NUCC-0200975） Northwestern University（Abdulkadir / Chakravarti 实验室） 小分子直接结合 MYC（Kd 2.5–3.2 μM），破坏 MYC/MAX 异二聚化，促进 GSK3β 介导 T58 磷酸化 → 蛋白酶体降解；上调 PD-L1、增加免疫浸润 临床前 见 2.6 Cancer Cell 2019;36:483-97；Cancer Res 2020（PMID 33087323）；Northwestern 学位论文 2026 KI-MS2-008 MIT / Stanford（Koehler 实验室） MAX 同源二聚体稳定剂（非直接结合 MYC）：结合 MAX、稳定 MAX/MAX 同源二聚体，减少可用于 MYC/MAX 异二聚化的 MAX 池 临床前（化学探针） P493-6 细胞中 10 μM 处理转录组表型模拟 MYC 失活；Myc 依赖异种移植模型抑制肿瘤生长 Cell Chem Biol 2019;26:711-723（PMID 31006622 附近）；MIT 学位论文 2019 BGA002 BIOGENERA SpA（意大利博洛尼亚） MYCN 特异性反基因肽核酸（agPNA） + 核定位信号肽，阻断 MYCN 转录 临床前（文献称"正推进至 Ph1"） 见 2.7 J Exp Clin Cancer Res 2022（PMC9055702）；Cancer Res 2019;79:6166；Nucleic Acid Ther 2024（PMID 38957973） APTO-253 Aptose Biosciences G-四链体稳定剂：结合并稳定 MYC 基因 P1/P2 启动子区 G4 结构，抑制 MYC 转录 已终止 见 2.8 NCT02267863；Mol Cancer Ther 2018;17(6)；Aptose 公告2.2 OMO-103（Peptomyc）—— 领域最领先资产 机制：基于 1998 年设计的 MYC 显性负性体 Omomyc；91 个氨基酸的迷你蛋白，具备细胞穿透特性并可入核。Omomyc 将 MYC 隔离在无法结合 DNA 的二聚体中，同时与 MAX 形成同源/异源二聚体占据 E-box，形成转录失活复合物。泛 MYC（pan-MYC）抑制（对 MYC/MYCN/MYCL 均有效）。 Ph1 关键数据（Nature Medicine 2024，NCT04808362） 设计：3+3 剂量递增，每周一次静脉给药，21 天为一周期，6 个剂量水平（0.48 – 9.72 mg/kg） 入组 22 例晚期实体瘤（胰腺癌、结直肠癌、NSCLC、肉瘤、唾液腺癌等），既往接受过 3–13 线治疗 疗效可评估 19 例；12 例达到预设的 9 周 CT 评估时点8 例最佳疗效为疾病稳定（SD） （DL2–DL6），疾病稳定持续 35 – 765 天 瘤种分布：胰腺癌 2、结直肠癌 3、NSCLC 1、梭形细胞肉瘤 1、唾液腺癌 1ORR = 0%（无 CR/PR） ，DCR（SD 及以上，9 周时点）= 8/12 = 66.7%；按 19 例可评估计 42.1% 突出病例： 唾液腺癌（DL3→DL4）：同情用药持续稳定约 26 个月，无不良事件 梭形细胞肉瘤（DL4，五线后）：在组约 8 个月 胰腺癌（DL3，四线）：RECIST 靶病灶缩小 8%，Guardant360 ctDNA 降低 83%（11 周）；总肿瘤体积最佳缩小 49%；在组约 7 个月 安全性：最常见 AE 为 1 级输液相关反应（IRR），10 例；仅 1 例 DLT（DL5，胰腺炎）；长期治疗（最长至第 12 周期）未检出抗药抗体（ADA） PK：非线性，DL5 出现组织饱和迹象；血清终末半衰期 40 h；小鼠数据显示肿瘤内浓度至少为血液的 4 倍RP2D = DL5，6.48 mg/kg 转录组学证实肿瘤活检中的靶点结合（target engagement）；鉴定出可溶性 PD/预测标志物 当前进展（2026 年 9 月最新）三项在研临床研究 ：Window-of-Opportunity ：美国 OHSU Knight Cancer Institute，胰腺癌（2024-12-09 研究性 IND 获批）Ph2 ：复发/难治骨肉瘤（儿童及成人；2025-01-16 获批，2025-03-11 首例给药）Ph1b ：一线转移性胰腺癌（mPDAC）+ 标准化疗（吉西他滨/白紫等）联合预计 2026 年底前报告 Ph1b 一线 mPDAC 数据 （公司 2026-09-29 公告） 融资：2026-02/03 首轮交割 €5M（领投：Alta Life Sciences / Aurora Science；跟投：EIC Fund、Laudecum、CDTI Innvierte）；2026-09-29 最终交割 €5.7M（加泰罗尼亚公共投资机构 ICF 出资 €0.7M，为其 "Lidera Transferència en Salut" 基金首笔投资） 人事：2025-07 CEO Jesús Martín García（原 CSO 为共同创始人 Laura Soucek，Omomyc 设计者）；2026-07-03 任命 Stephan Braun, MD, PhD 为 CMO 公司正与潜在药企伙伴洽谈（strategic partnering） 专利：10 个专利族；WO2014180889 A8（VHIO 持有，授权 Peptomyc）2.3 WBC100（杭州卫本药业）—— 唯一进入临床的小分子 MYC 降解剂 属性确认： 药物类型：降解型分子胶（molecular glue degrader）；靶点 c-Myc；作用方式：降解剂原研机构 / 在研机构：杭州卫本药业有限公司 （智慧芽 Synapse，更新 2026-02-17） ⚠️ 关于"Salubris（信立泰）/ 海正"：本次调研未找到 WBC100 与信立泰或海正药业的关联证据。归属为杭州卫本药业；与信立泰/海正的关系【证据待核实，倾向否定】。 Ph1 数据（ASCO 2025，摘要号 3120；NCT05100251） FIH，中国，剂量递增，3+3，口服隔日一次（QOD），7 个剂量水平 0.5 – 3.5 mg 截至 2024-12-09 入组 28 例；中位年龄 59（45–71）岁；男 15 / 女 13；ECOG 0（11%）/ 1（89%）；中位既往系统治疗线数 3（1–6） 安全性：DL7 出现 1 例 DLT（QT 间期延长）；MTD 未达到 常见 G1/2：AST 升高、血小板减少、蛋白尿、ALT 升高、乏力、恶心、贫血、低白蛋白血症 ≥G3 TRAE：6 例（21%）——中性粒细胞减少 5 例（17.9%）、白细胞减少 2 例（7.1%）、QT 延长 1 例（3.6%） 疗效可评估 19 例： SD 病种：肝细胞癌 2、十二指肠腺癌 1、胰腺癌 3PR 1 例（5.3%） ；SD 6 例（31.6%） → ORR 5.3%，DCR 36.8%胰腺癌亚组亮点 ：DL6/DL7 入组 8 例 PDAC，6 例可评估 → PR 1 例（16.7%），SD 2 例（33.3%） 结论：耐受性良好，尤其在 PDAC 显示初步抗肿瘤活性；剂量递增进行中，计划进入剂量扩展 作者：Qi Zhang, ..., Tingbo Liang（梁廷波）, Rongzhen Xu 等（浙江大学体系） 其他试验NCT07014449 ：Ph1，WBC100 胶囊 每日一次（QD），28 天周期，R/R AML，计划 36 例，浙江（浙大一院等），2024-11-03 启动，主要完成预计 2026-12，仍在招募（2026-10-16 更新） 关键词标注：c-Myc、分子胶、复发难治 AML 意义：这是首个进入临床开发的小分子 c-Myc 降解剂（作者自述 "the first study of a small-molecule c-Myc degrader"）。2.4 Misetionamide（GP-2250，Persevere Therapeutics） 机制（公司口径）：广谱小分子，双机制——抑制致癌转录因子 c-MYC 和 NFκB（临床前还抑制 HIFα）。经 c-MYC 选择性破坏癌细胞能量代谢：下调 GAPDH 和 hexokinase（有氧糖酵解关键酶）→ ATP 显著下降 → 氧化/代谢/缺氧应激 → 癌细胞死亡。因正常细胞与癌细胞产能方式不同，具肿瘤选择性。NFκB 抑制带来抗炎、抗血管生成、免疫许可效应。 注：该分子早期被描述为 GAPDH 抑制剂；2024-11-19 Panavance 公布"直接抑制 c-MYC"的新发现。其"MYC 抑制剂"定位相对较新，机制独立于 Omomyc/MYCi 系列，属"多转录因子抑制 + 代谢干预"。 Ph1（NCT03854110）—— GP-2250 + 吉西他滨，二线胰腺癌 开放标签剂量递增（BOIN 转 3+3），11 个剂量队列，250 mg 递增至 40 g，IV，每周一次；1 周导入期后进入 3 周用药/1 周停药周期 入组人群：5-FU 为基础化疗后进展的晚期胰腺腺癌 截至公布：52 例入组 安全性：5 例 SAE 见于 3 例患者（2 例 CVA、肺炎、腹痛/腰痛），均判定与 GP-2250 无关；3 例停药（1 例疾病超进展 @11 g，2 例中性粒细胞减少 @21 g，仅 1 例 G3 中性粒细胞减少"可能"相关） 疗效：SD 17 例（33%）；PR 6 例（12%）→ ORR 12%1 例接受治疗存活 >2 年 7 例（13%）PFS 24 周；4 例（8%）PFS 32 周12 例（23%）PFS ≥16 周 （为历史吉西他滨单药的两倍） PK：血液半衰期 ~5 h，但 mTOR/AKT 生物标志物提示生物学半衰期 4–5 天 资助方：Geistlich Pharma AG 来源：ASCO 2025，JCO 43:16_suppl, 4177 Ph2a（MIROC-1）—— 铂耐药卵巢癌（PROC）2026-09-24 宣布首例患者给药 （宾夕法尼亚大学 Abramson Cancer Center） 开放标签、单臂 Ph2a，单药，计划 18 例，4 家美国中心： Beth Israel Deaconess / Harvard（波士顿）、University of Kansas Cancer Center——即将启动 Rush University / MD Anderson（芝加哥）——筛查中 Penn Abramson（费城）——首例给药 公司持有卵巢癌与胰腺癌两项有效 FDA IND；胰腺癌获 FDA 孤儿药资格 公司背景：Persevere Therapeutics 于 2026 年 3 月以临床阶段肿瘤公司身份成立并完成种子轮首轮交割2.5 OTX-2002（Omega Therapeutics）—— 表观遗传 mRNA 路线 机制：MYC 基因及其调控元件位于由 CTCF 锚定的绝缘基因组域（IGD）内。OTX-2002 为 Omega Epigenomic Controller（OEC）——脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双顺反子 mRNA，编码表观遗传调控蛋白，在转录前对 MYC IGD 进行编程，实现 MYC 的持续沉默，从而绕开 MYC 的紧密自调控。 临床前数据 HCC 细胞中：MYC mRNA 抑制 EC50 <0.001 ng/mL；细胞活力 EC50 120 ng/mL；MYC mRNA 抑制持续 >2 周（另一综述称效应维持至 15 天），对正常细胞无影响 Hep3B 皮下异种移植：IV 3 mg/kg 和 6 mg/kg Q5D → 第 23 天 TGI 分别为 54% 和 63%，无体重下降；原位模型 3 mg/kg Q5D 的 BLI 降低与索拉非尼 50 mg/kg QD 相当，且无体重下降 IHC：MYC 显著下调，Ki67 降低（增殖↓），Caspase 3 升高（凋亡↑）NHP ：肝脏活检 MYC mRNA 较基线给药后 24 h 下降 71.9%，7 天下降 75.4% 联合：与索拉非尼/仑伐替尼体外体内呈相加/协同；降低 PD-L1 表面表达（支持与检查点抑制剂联用） 蛋白组学提示可协同通路：ERK1/2、NF-κB、自噬 小鼠替代物 muMYC-OEC：Hepa1-6 同系模型中 70% 小鼠完全缓解，且治愈后再次接种不生长（诱导免疫记忆）；联合抗 PD-1/PD-L1 进一步增强 TGI，活化 T 细胞↑、Treg↓（依赖 CD4+ 和 CD8+ T 细胞） 来源：AACR 2022 abstr 2629；Nat Commun 2024;15:7875；ASCO abstr（Omega） 临床NCT05497453 ，Ph1/2，开放标签，多国多中心 适应症：HCC 及已知与 MYC 相关的其他实体瘤（乳腺、膀胱、肺、胰腺、卵巢、子宫、子宫内膜、胃、食管、肝胆、结直肠、神经母细胞瘤） 设计：单药（Part 1）+ 联合索拉非尼（2A）/仑伐替尼（2B）/帕博利珠单抗（2C） 台湾站点：台大医院（主持人：鄭安理等）、成大医院（顏家瑞），截至 2026-06-01 仍在招募 ⚠️ Omega Therapeutics 公司近期战略/财务状态【证据待核实】2.6 MYCi361 / MYCi975（Northwestern） 机制 通过大规模计算机虚拟筛选 + 快速体内筛选发现（Han H et al., Cancer Cell 2019;36:483-497.e15） 直接结合 MYC（Kd 2.5–3.2 μM），破坏 MYC/MAX 异二聚化 促进 MYC T58 磷酸化（体外激酶实验中直接上调 GSK3β 介导的 pT58）→ 增强蛋白酶体介导的 MYC 降解 抑制 MYC 驱动的基因表达与增殖 免疫维度：上调肿瘤 PD-L1、增加免疫细胞浸润 → 与抗 PD-1 联合增效 MYCi361 MYCi975（NUCC-0200975） 来源 初代先导物 361 的改进类似物 体内 抑制肿瘤生长、增加免疫浸润、上调 PD-L1、增敏抗 PD-1 同左，且耐受性显著改善 治疗指数 窄（急性毒性研究中治疗指数窄） 宽（100 mg/kg/day i.p. ×14 天小鼠可耐受） PK — 口服生物利用，t½ 7–12 h，Cmax 可达 96 μM，组织穿透好 分子式 — C25H16Cl2F6N2O2，MW 561.3，CAS 2289691-01-4 细胞 IC50 — 14 株乳腺癌细胞系 2.49–7.73 μM（MTT）；HBEC 0.6 μM 2025–2026 最新进展（Northwestern，仍为临床前）全基因组 CRISPR 筛选 （MycCaP 前列腺癌细胞 + MYCi975）发现：MYC 抑制与线粒体复合物 I（Complex I）缺失存在合成致死（其他电子传递链复合物无此效应）。机制：MYC 抑制降低 OXPHOS 和糖酵解 → 代偿性上调复合物 I 基因 → 用 二甲双胍（metformin） 药理抑制复合物 I 可增敏 MYCi975（MycCaP 与 LLC1 模型），伴随嘌呤分解代谢增加、CD8+ T 细胞和巨噬细胞浸润增加。→ 复合物 I 基因低表达可作为预测标志物。（Sci Adv；Northwestern 2026 学位论文 Zhuolin Yang）MYCi975 + 放疗 ：MYC 转录激活 DNA 修复通路；DepMap 泛癌分析（~1700 细胞系）显示 MYC 特征与 DNA 修复通路表达强相关；MYCi975 急性抑制 HR/MMR/BER 基因程序；体外 Chou-Talalay 显示强协同；体内免疫健全小鼠模型中联合优于单药，伴免疫原性细胞死亡标志（钙网蛋白外露、HMGB1 释放）、MHC-I 上调、CCR6+ 巨噬细胞扩增。选择性机制 ：MYCi975 对 MYC 靶基因呈三类差异调控——Type 1 下调、Type 2 上调、Type 3 不变。细胞周期与信号转导通路被显著抑制，而 RNA 生物合成和核心转录通路基因被"放过"（这解释了为何毒性可控）。改变 MYC 染色质结合及 MAX 网络；H3K27ac 与染色质可及性改变；富集 AR/ARv7、FOXA1、FOXM1 等谱系因子motif。联合增敏 ：MYCi975 使耐药前列腺癌细胞对 恩扎卢胺 增敏，ER+ 乳腺癌细胞对 4-羟基他莫昔芬增敏；乳腺癌中与紫杉醇/多柔比星联合增效；肝癌中与其他靶向药协同。 MYCi975 诱导 ATF4 蛋白稳定及 ATF4 下游信号促凋亡（依赖 MYC 表达水平）。 ⚠️ 阶段判断：检索未发现 MYCi975/MYCi361 的临床试验注册记录，判定为临床前阶段。西北大学方面表述为"as MYC inhibitors advance through clinical development"（即自身尚未进入临床）。商业供应商（Selleck、BenchChem、InvivoChem）仅作为研究工具化合物销售。2.7 BGA002（BIOGENERA SpA）—— MYCN 特异性机制 ：反基因肽核酸（agPNA），序列互补于人（及小鼠）MYCN 基因独特靶序列，共价连接核定位信号肽，在 DNA/转录水平持久阻断 MYCN 表达监管 ：已获 EMA 孤儿药资格（EU/3/12/1016） 和 FDA 孤儿药资格（DRU-2017-6085）临床前 ： 还能恢复 NK 细胞对 NB 的杀伤PK（2024） ：小鼠单次/重复给药后血浆 PK 线性、剂量比例增加、无蓄积；[14C] 标记显示广泛组织分布（肾、肝、脾、淋巴结、肾上腺、骨髓浓度高）；在 神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、SCLC 三种 MYCN 扩增模型中重复给药后肿瘤内富集并显著降低瘤重（Nucleic Acid Ther 2024;34(4):173-187，PMID 38957973）联合维甲酸（RA） ：BGA002 恢复 MNA-NB 对 RA 的应答（克服 RA 耐药），协同抑制 mTOR 通路、恢复自噬，诱导分化或凋亡，抑制侵袭，体内消除肿瘤血管化并显著延长生存 体内：MNA-NB 异种移植，皮下给药每日 ×15 天：2.5 mg/kg/天 → 瘤重 ↓25%；5 mg/kg/天 → ↓>70%；10 mg/kg/天 → 肿瘤消除；血管化显著减少、N-Myc 与 Ki-67 IHC 降低 机制：下调线粒体分子伴侣 TRAP1 → 严重线粒体损伤、ROS 增加、线粒体自噬（mitophagy）恢复（通过上调 OPTN） 20 株 MYCN 表达神经母细胞瘤细胞系中剂量依赖性抑制 MYCN 转录与活力；对 MYCN 扩增（MNA）细胞比 p53 突变或 MYCN 单拷贝细胞更有效阶段 ：2022 年综述称"正推进至 Ph1 临床试验"；2024 年 PK 论文称"支持在 MYCN 阳性肿瘤患者中进一步评估"。当前是否已启动 Ph1【证据待核实】2.8 APTO-253 —— 已终止（重要负面案例）机制 ：最初为抑制 KIT 启动子而开发，后发现其结合并稳定 MYC 基因 P1/P2 启动子区的 G-四链体（G4）结构，抑制 MYC 表达，在 AML 细胞中诱导 DNA 损伤。是当时"唯一能直接靶向 MYC 基因并抑制其表达的临床阶段分子"临床 ：Aptose Biosciences，Ph1a/b，R/R AML 或高危 MDS（NCT02267863），2014 年启动，每周一次给药，28 天周期ASh 2020 数据 ：20/40/66/100 mg/m² 剂量下 10 例患者，6 例中 5 例在 C1D1 给药后 24 h 观察到 MYC 表达下降（机制验证 POC）；无 DLT、无 SAE终止原因 ：2018 年因静脉输液泵操作困难/制剂问题暂停；暂停三年后公司宣布终止 APTO-253 项目 FDA 曾授予 AML 孤儿药资格同类 ：quarfloxin（CX-3543）在 2011 年完成神经内分泌肿瘤 Ph2 后停止开发（高白蛋白结合）2.9 其他"直接 MYC"化合物 —— 均为化学生物学工具，非临床候选 化合物 机制 状态 备注 10058-F4 MYC-MAX 二聚化抑制剂 工具化合物 体内几乎无效 10074-G5 / JY-3-094（JY3094） 结合 MYC 疏水结构域，抑制 MYC-MAX，IC50 33 μM 试剂（MCE/TargetMol/MedKoo 有售） ⚠️ 部分市场报告将其列为"管线"，实为科研试剂 MYCMI-6 结合 bHLHZ 结构域，IC50 低至 0.5 μM；乳腺癌细胞 IC50 0.3–>10 μM 临床前工具 2021 年数据 3JC48-3 "第二代 SMI"，PDX 前列腺癌模型体内有效 临床前 — B13 HT29 IC50 0.29 μM、HCT116 0.64 μM；抑制 MYC-MAX 与 DNA 结合；40 mg/kg 抑制 HT29 异种移植 临床前 — DCRM-1711 MYC-MAX 抑制剂 工具化合物 常被市场报告误列为管线 EP12、m-Se3、a9、姜黄类似物、7-氮杂吲哚 PARP-1 衍生物 MYC 启动子 G4 稳定剂（新一代） 临床前（2023 报道） 均需进一步表征2.10 MYC PROTAC / 分子胶降解剂（学术临床前） 名称 设计 状态 来源 ProMyc 以 microwell-SELEX 筛得的 c-Myc 适配体 MA9C1 为弹头的 PROTAC；经泛素-蛋白酶体系统降解 c-Myc，同时降低 MAX 水平、抑制 c-Myc 转录活性；进一步做环化并用抗 PD-L1 适配体 PA1 递送（环状 PA1-ProMyc 嵌合体）→ 异种移植模型肿瘤消退 临床前 PMC11864318 综述引 Zhao 团队 TEP（TNA-E-box-pomalidomide） 硫代核酸（TNA）适配体 + E-box DNA 序列 + 泊马度胺的三价 PROTAC，靶向 c-Myc/Max 异二聚体；体外降解内源 c-Myc/Max，抑制 TNBC 增殖；与 palbociclib 联合抑制小鼠 TNBC 肿瘤生长 临床前 Guan 团队，同上综述 ANM-PROTAC AS1411（NCL 适配体）锚定 MDM2 E3 + 高分子量配体，可降解 STAT3、c-Myc、p53-R175H、AR-V7 等"不可成药"靶点 临床前 Liang 团队 光控 dNCL#T1（opto-dNCL#T1） 靶向核仁素（NCL）的光控 PROTAC（相关技术平台） 临床前 Xie 团队 WBC100 口服分子胶 c-Myc 降解剂 Ph1（唯一临床阶段） 见 2.3 小结：WBC100 是目前唯一进入临床的小分子 c-Myc 降解剂/分子胶；经典 PROTAC（双功能降解剂）路线的 MYC 降解剂全部停留在临床前/学术阶段，且多为适配体或寡核苷酸弹头（分子量大、递送困难），成药性挑战显著。三、间接 / 合成致死策略3.1 策略总表 策略 靶点 机制 代表药物 公司 最高阶段 关键数据 / 状态 表观沉默 MYC 转录 BET/BRD4 置换超级增强子上的 BET 蛋白，抑制 MYC 转录 pelabresib（CPI-0610） Constellation（Novartis） Ph3（骨髓纤维化） MANIFEST-2：Arm3（JAKi 初治，+芦可替尼）24 周 SVR35 67%（42/63），脾脏体积中位缩小 50%；EHA 2025 72 周更新显示脾脏体积与症状负担持续改善，安全性良好；早期白血病转化不平衡（随时间与 MF 人群预期发生率一致）。体外 MF 患者 CD34+ 细胞中下调 MYC 与 BCL2 molibresib（GSK525762） GSK Ph1 NUT 中线癌、AML 有部分缓解；血小板减少/中性粒细胞减少限制剂量 BAY 1238097 Bayer Ph1 有 MYC 降低的靶点生物标志证据，但严重胃肠道毒性 → 终止 INCB054329 Incyte Ph1/2 少数患者部分缓解；血小板减少、乏力可控 OTX-015（MK-8628） Merck Ph1/2 白血病/淋巴瘤有 CR/PR 转录延伸（MYC 等短半衰期转录本高度依赖） CDK9 / PTEFb 抑制转录延伸，快速耗竭 MYC、MCL-1 等短半衰期蛋白 VIP152 / enitociclib（BAY 1251152） Vincerx（授权自 Bayer） Ph1 完成 / Ph1b 见 3.2 AZD4573 AstraZeneca Ph1 （MYC 关联性【证据待核实】） 转录起始 / 超级增强子 CDK7 优先下调超级增强子相关基因（含 MYCN） THZ1（共价）、YKL-5-124（共价） 学术 临床前 THZ1 在 TH-MYCN 小鼠中显著肿瘤消退、无系统毒性；YKL-5-124 + JQ1 在 NB PDX 中协同、显著肿瘤消退 samuraciclib（CT7001） Carrick Therapeutics Ph2 已进入临床（MYC 相关适应症【证据待核实】） 稳定 MYCN 蛋白 AURKA（Aurora-A） AURKA 结合 MYCN 阻止 FBXW7 介导降解；alisertib 变构破坏 AURKA-MYCN 互作 alisertib（MLN8237） Takeda / Millennium Ph2（NB，多方案） 见 3.3 谷氨酰胺成瘾 GLS1（谷氨酰胺酶） MYC 驱动谷氨酰胺依赖；抑制 GLS 阻断谷氨酰胺进入 TCA telaglenastat（CB-839） Calithera Ph2（已终止开发） 见 3.4 BPTES Elan 临床前终止 代谢稳定性差、溶解度低；但可抑制 MYC 驱动肿瘤生长、促 M1 极化、上调 PD-L1 PIM 激酶（MYC 协同 / 下游） PIM1/2/3 PIM 与 MYC 协同驱动翻译与增殖；PIM447 降低 c-Myc 水平与稳定性 PIM447（LGH447） Novartis Ph1/2（多适应症，多数已停） 见 3.5 AZD1208 AstraZeneca Ph1（终止） AML 23 例严重 AE、8 例停药、5 例 DLT，无临床应答；实体瘤/淋巴瘤 ORR 0% SGI-1776 Astex Ph1（撤回/终止） QTc 延长 MYCN 转录复合体成员 WDR5（WBM / WIN 位点） WDR5 促进 N-Myc 招募至保守结合位点 WBM 位点 6 个筛选化合物 + OICR-9429（WIN 抑制剂） 学术 临床前 抑制 IMR32、LAN5（MYCN 扩增）生长，与 OICR-9429 协同 降解 MYCN（上游磷酸化调控） CDK1/Cyclin A-B1、GSK3β、FBXW7 调节 S62/T58 磷酸化平衡 — 学术 临床前 — CDK2 MYCN 过表达细胞中 CDK2 沉默为合成致死 AT7519（CDK2 抑制剂） 学术 临床前 抑制患者来源 MYCN 扩增 NB 异种移植及 TH-MYCN 小鼠肿瘤生长 PI3K/AKT/mTOR 抑制后 GSK3β 活性↑ → MYCN 磷酸化↑ → 降解 perifosine 学术 Ph1/Ib 完成 年轻成人晚期实体瘤 + R/R NB 扩展队列，耐受良好，9/24 例 PFS，中位 54 个月（该数字来源较旧，【证据待核实】） ROCK HA1077（法舒地尔）→ GSK3β 介导 MYCN 下调、NB 分化 法舒地尔 学术 临床前 — MYCN 下游代谢 ODC1 / 多胺合成 MYCN 下游关键靶点；抑制多胺合成 DFMO（依氟鸟氨酸 / eflornithine） 多家 Ph1–Ph2（儿童 NB，多项进行中） MYCN 扩增 NB 细胞中降低 MYCN 蛋白；与 SAM486 联合在 TH-MYCN 小鼠中抑制生长；儿童 Ph1 无 DLT。进行中试验：NCT01059071、NCT02559778、NCT02030964、NCT02139397、NCT01586260、NCT02679144、NCT02395666 ALK（与 MYCN 协同） ALK ALK F1174L 激活突变常与 MYCN 扩增共现 crizotinib（NCT00939770）、lorlatinib（NCT03107988 确定 Ph2 剂量） Pfizer Ph3（ANBL1531，NCT03126916） 高危 NB 一线，进行中（Weiss 等，2021） 新发现合成致死 线粒体复合物 I MYC 抑制 → OXPHOS 与糖酵解↓ → 代偿性上调复合物 I 基因 → 复合物 I 抑制为合成致死 二甲双胍（metformin） + MYCi975 Northwestern 临床前 MycCaP 与 LLC1 模型增敏；CD8+ T 细胞与巨噬细胞浸润↑；复合物 I 低表达可作预测标志 新发现联合 DNA 修复（HR/MMR/BER）+ 放疗 MYC 转录激活 DNA 修复；MYC 抑制急性下调修复基因 MYCi975 + 放疗 Northwestern 临床前 Chou-Talalay 强协同；免疫健全小鼠模型肿瘤控制优于单药；钙网蛋白外露、HMGB1 释放、MHC-I↑、CCR6+ 巨噬细胞扩增 BET + AURKA 双打 BRD4 + AURKA 双重促 N-Myc 降解 JQ1 + alisertib 学术 临床前 协同增强 N-Myc 降解、抑制肿瘤生长、延长生存（尚未进入临床） BET + CDK7 BRD4 + CDK7 — JQ1 + YKL-5-124 学术 临床前 NB PDX 中显著肿瘤消退3.2 VIP152 / enitociclib（CDK9，Vincerx Pharma） 来源：Bayer BAY 1251152，Vincerx 通过独家许可协议获得（同时获得生物偶联平台） Ph1（NCT02635672）：37 例接受 ≥1 剂；IV 30 分钟，每周一次，剂量 5 / 10 / 15 / 22.5 / 30 mg（MTD） 安全性：DLT 为 G3/4 中性粒细胞减少；恶心 75.7%、呕吐 56.8%（均为 G1/2）；G3/4（>1 例）：中性粒细胞减少 22%、贫血 11%、腹痛 8%、ALP 升高 8%、低钠血症 8% PK/PD：MTD 第 1 天暴露超过预测最低治疗暴露，可重复达到最大通路调控，多次给药无蓄积；所有患者 MYC、PCNA、MCL-1 mRNA 显著降低，持续至少 4 小时 疗效： DHL 队列：中位年龄 70 岁，均接受过 ≥2 线治疗高级别 B 细胞淋巴瘤伴 MYC 及 BCL2/BCL6 易位（HGL / 双打击淋巴瘤 DHL）：2/7（29%）达到持久代谢完全缓解（CMR） ，分别持续 3.7 年和 2.3 年（因 COVID 退出研究时仍处于 CMR） 实体瘤 7/30 SD（胰腺癌 1 例 9.5 个月、唾液腺癌 1 例 16.8 个月） 计划：Ph1b 扩展于 MYC 驱动晚期癌症（最多 30 例复发难治侵袭性淋巴瘤 + 40 例晚期实体瘤） ⚠️ Vincerx Pharma 后续公司/项目状态【证据待核实】3.3 Alisertib（AURKA）在 MYCN 扩增神经母细胞瘤 —— 重要负面/ mixed 数据 研究 设计 关键结果 来源 NANT Ph1（NCT01601535） alisertib + 伊立替康 + 替莫唑胺，R/R 神经母细胞瘤，22 例可评估 ORR 31.8%（7/22），CR 22.7%；仅 2 例 PD 为最佳疗效；MTD 时 3/6 应答（2 例 CR）；所有应答者均为伊立替康初治（初治组 41.2% vs 经治组 0%，P=.14）；MYCN 非扩增 35.7% vs MYCN 扩增 16.7%（P=.61）；中位 8 个周期（2–32），68.2% 接受 ≥6 周期；2 年 PFS 52.4%（95% CI 29.2–71.4%） JCO 2015（ascopubs linkout） COG Ph1（单药） 儿童复发/难治实体瘤含 NB 11 例 NB 中 4 例 SD（≥6 周期）；0/11 客观应答；DLT：黏膜炎、中性粒细胞减少、情绪改变 Front Oncol 2015;5:189 COG Ph2（NCT01154816） alisertib 单药，复发/难治 NB ORR <5%；13% 患者出现 DLT；最常见 G3/4 毒性：中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少 PMC12069344（MYCN in pediatric brain tumors） 国际 Ph2（伊立替康+替莫唑胺联合） R/R NB ORR 19% DuBois 等 2018；Frontiers 2025 综述 PPTP 临床前 7 个 NB 异种移植模型 3/7 维持完全缓解（优于该平台测试的其他药物） Front Oncol 2015 关键判读：alisertib 作为"间接靶向 MYCN"的范式在单药 Ph2 中失败（ORR<5%）；联合化疗有一定活性（ORR 19–31.8%），但MYCN 扩增亚组的应答率反而低于非扩增亚组（16.7% vs 35.7%，虽未达统计学显著），提示"MYCN 扩增 = AURKA 抑制剂敏感"的假设未获临床验证。这一点对整个"间接 MYC 策略"的生物标志物驱动开发具有重要警示意义。3.4 Telaglenastat（CB-839，GLS1）—— 已终止CANTATA （Ph2，mRCC，telaglenastat + 卡博替尼 vs 安慰剂 + 卡博替尼）：中位 PFS 9.2 vs 9.3 个月，未达主要终点（2020 年公布，ASCO 2021 最终数据）。亚组分析中既往接受过免疫治疗者联合组中位 PFS 更长KEAPSAKE （Ph2，NSCLC）：失败【细节待核实】ENTRATA （Ph2，复发胶质母细胞瘤）：未形成注册路径Ph1/2 + 纳武利尤单抗 （ESMO Open 2025;10:104536）：118 例（黑色素瘤、RCC、NSCLC）；RP2D 800 mg BID；最常见 AE：乏力 42.4%、恶心 39%、畏光 32.2% 结论：耐受性可，但未显示一致的疗效模式 ccRCC 纳武利尤单抗后 5.9%（17 例）；ccRCC 其他抗 PD-1/PD-L1 后 0%（9 例）；黑色素瘤抗 PD-1 后 5.4%（37 例）；NSCLC 抗 PD-1 后 0%（19 例） ccRCC 且检查点抑制剂初治：ORR 24%（25 例） 可评估应答人群（107 例）ORR 8.4%（9 例）结局 ：Calithera 于 2021 年起逐步终止开发，2022–2023 年停止研发活动并寻求战略替代方案；无 FDA 提交、无商业上市教训 ：MYC 驱动的"谷氨酰胺成瘾"在复杂人体肿瘤微环境中未转化为临床获益；且 CB-839 在 STK11/Lkb1 缺陷型肺腺癌中反而损害 CD8+ T 细胞活化，与 PD-1 抗体联用无增效甚至阻断 T 细胞活化与克隆扩增（与部分早期研究矛盾）3.5 PIM447（LGH447，Novartis） 试验 人群 结果 NCT01456689（Ph1，R/R MM） 79 例，中位 4 线既往治疗；口服 70–700 mg QD MTD 500 mg QD；RD 300 mg QD；97.5% 发生疑似治疗相关 AE（G3/4 主要为血液学）；DCR 72.2%，CBR 25.3%，ORR 8.9%；RD 剂量下中位 PFS 10.9 个月 NCT02160951（Ph1，日本 R/R MM） 13 例（250 mg 7 例 / 300 mg 6 例） DLT：1 例 G3 QTc 延长（300 mg 组）；血小板减少 76.9%、贫血 53.8%、白细胞减少 53.8%；ORR 15.4%，DCR 69.2%，CBR 23.1%；2 例 PR；2 例（250 mg）PFS >6 个月 NCT02144038（Ph1/2，R/R MM） — 未确定 MTD，Ph2 部分未启动 NCT02078609（Ph1，AML / 高危 MDS） 含 + midostaurin 抗肿瘤活性极小；PK 显示 PIM447 与 midostaurin 存在复杂药物相互作用 NCT02370706（Ph1，骨髓纤维化） — 因血液学毒性终止 机制（MM）：PIM447 强效抑制 TSC2 磷酸化，降低 mTORC1 下游（4EBP1 T37/46、P70S6K T389、S6BP S235/236），并降低总 c-Myc 水平与稳定性；与泊马度胺+地塞米松协同，通过收敛性抑制 c-Myc 与 mTORC1 阻断蛋白质翻译（eIF4E 功能受损），下调 IRF4判读 ：PIM 抑制作为 MYC 间接策略临床活性有限（ORR ~9–15%，主要价值为疾病稳定），且血液学毒性（血小板减少）突出，多个适应症已终止四、临床阶段关键疗效 / 安全性数据汇总 药物 试验 / 阶段 N ORR DCR / SD PFS / 其他 ≥G3 安全性 OMO-103 Ph1 实体瘤（NCT04808362） 22 入组 / 19 可评估 0%（无 CR/PR） 8/12（66.7%）在 9 周时点 SD（按 19 例计 42.1%）；SD 持续 35–765 天；1 例 PDAC 总肿瘤体积 ↓49%、ctDNA ↓83% — 1 例 DLT（DL5 胰腺炎）；G1 IRR 10 例；无 ADA WBC100 Ph1 实体瘤（NCT05100251） 28 入组 / 19 可评估 5.3%（1 PR）；PDAC 亚组 16.7% 36.8%（6 SD）；PDAC 亚组 SD 33.3% — 21% ≥G3 TRAE：中性粒细胞减少 17.9%、白细胞减少 7.1%、QT 延长 3.6%；MTD 未达 Misetionamide（GP-2250）+ 吉西他滨 Ph1 二线胰腺癌（NCT03854110） 52 12%（6 PR） 33%（17 SD） 23% PFS ≥16 周（历史吉西他滨 2 倍）；13% PFS 24 周；8% PFS 32 周；1 例生存 >2 年 5 例 SAE 均判定与药物无关；3 例停药（1 超进展、2 中性粒细胞减少） VIP152（CDK9） Ph1（NCT02635672） 37 实体瘤 0%；DHL 队列 2/7（29%）代谢 CR，持续 3.7 / 2.3 年 实体瘤 7/30 SD 胰腺癌 SD 9.5 个月；唾液腺癌 SD 16.8 个月 MTD 30 mg（G3/4 中性粒细胞减少）；G3/4 中性粒细胞减少 22%、贫血 11% IDP-121 Ph1/2 CASSANDRA（NCT05908409） 进行中 【尚无公开数据】 【尚无公开数据】 — — OTX-2002 Ph1/2（NCT05497453） 进行中（含台湾站点） 【尚无公开数据】 — — — Alisertib + 伊立替康/替莫唑胺 NANT Ph1 R/R NB 22 31.8%（CR 22.7%） 仅 2 例 PD 2 年 PFS 52.4% 血液学毒性为主 Alisertib 单药 COG Ph2 R/R NB — <5% — — 13% DLT；G3/4 中性粒/白细胞/血小板减少 Telaglenastat + 纳武利尤单抗 Ph1/2 118（107 可评估应答） 8.4%（ccRCC CPI 初治 24%） — — 乏力 42.4%、恶心 39%、畏光 32.2% Telaglenastat + 卡博替尼 CANTATA Ph2 mRCC — — — mPFS 9.2 vs 9.3 个月（失败） 两组相似 PIM447 Ph1 R/R MM（NCT01456689） 79 8.9% DCR 72.2% 中位 PFS 10.9 个月（RD） G3/4 血液学为主；MTD 500 mg QD Pelabresib + 芦可替尼 MANIFEST-2 Ph3 MF Arm3 63 例可评估 — 24 周 SVR35 67%（42/63） 72 周持续改善 血小板减少、贫血；早期白血病转化不平衡 APTO-253 Ph1a/b AML/MDS 10（2020 数据） — — — 无 DLT/SAE；项目已终止五、市场分析5.1 患者规模与未满足需求 维度 数据 来源 MYC 失调癌症比例 ~70%（Peptomyc 官方与 2026 Arch Pharm 综述口径）；>50%（较早综述） Peptomyc；DOI 10.1002/ardp.70196 全球癌症负担 2022 年约 2000 万新发病例；WHO（2024-02）预测 2050 年 >3500 万（较 2022 年 +77%） WHO / 市场报告引用 美国卵巢癌 每年约 21,000 新诊断；多数最终进展为铂耐药；每年 12,400 死亡；铂耐药后"治疗选择有限，中位生存以月计" Persevere 新闻稿引 ACS（2026-09） HCC 中 MYC 过表达 ~70%（与侵袭性疾病相关） Omega Therapeutics / Nat Commun 2024 神经母细胞瘤 MYCN 扩增 约 25%，预后最差、治疗抵抗 PMC9055702 胰腺癌 KRAS/MYC 双驱动；PDAC 高频 MYC 异常；二线治疗选择极为有限 — 未满足需求核心逻辑 MYC 是多数致癌信号（KRAS、EGFR、PI3K、WNT、NOTCH 等）下游的非冗余汇聚节点——理论上阻断 MYC 可覆盖多种驱动基因并预防/克服耐药（Peptomyc 核心论点）。目前全球无任何获批的直接 MYC 抑制剂 （Peptomyc 表述："no drug that inhibits MYC has been approved for clinical use"；Omega 表述 HCC "no c-MYC-targeted therapies are currently available"）。 现有疗法多为"下游冗余功能"抑制 → 残留癌细胞进化代偿 → 复发耐药。5.2 竞争格局 第一梯队（直接 MYC，临床阶段） 公司 资产 差异化定位 Peptomyc（西班牙巴塞罗那） OMO-103 唯一完成 Ph1 并进入 Ph2 的直接 pan-MYC 抑制剂；迷你蛋白；临床验证的靶点结合与安全性；领先约 2–3 年 杭州卫本药业（中国） WBC100 唯一进入临床的小分子 c-Myc 降解剂（口服分子胶）；PDAC 与 AML 双线 Persevere Therapeutics（美国） Misetionamide 小分子，c-MYC + NFκB 双抑制 + 代谢干预；Ph2a 卵巢癌 + 胰腺癌孤儿药资格 IDP Discovery Pharma（西班牙） IDP-121 直接靶向 c-Myc 的肽类 NCE；聚焦 R/R 血液肿瘤 Omega Therapeutics（美国） OTX-2002 全新模态：表观遗传 mRNA / LNP，转录前沉默 MYC；HCC 为首发适应症 第二梯队（直接 MYC，临床前） Northwestern University：MYCi975（小分子，最接近临床的直接 MYC 小分子之一） BIOGENERA（意大利）：BGA002（MYCN agPNA，双孤儿药资格） MIT/Stanford（Koehler）：KI-MS2-008（MAX 同源二聚体稳定剂，工具化合物） 多家学术 PROTAC：ProMyc、TEP、ANM-PROTAC 间接策略参与者（大药企为主） Novartis：pelabresib（BET，Ph3）、PIM447（PIM，多数适应症已停） Bayer → Vincerx：VIP152（CDK9） GSK：molibresib（BET，Ph1） Incyte：INCB054329（BET） Merck：OTX-015（BET） AstraZeneca：AZD1208（PIM，终止） Calithera：telaglenastat（GLS，已退出） Carrick Therapeutics：samuraciclib（CDK7） Pfizer：lorlatinib（ALK，MYCN 协同，NB Ph3）5.3 市场规模估算 —— ⚠️ 低可信度警告 公开第三方"MYC Proto-Oncogene Protein Market"报告彼此严重矛盾，且从其产品分类（单克隆抗体、重组蛋白、检测试剂盒、基因编辑工具）判断，主要统计的是研究试剂/诊断工具市场，而非 MYC 靶向治疗药物市场。其"关键公司"列表（Dicerna、Phylogica、Sorrento、Amgen、Roche、Novartis…）与真实 MYC 管线严重脱节，部分报告甚至把科研试剂 JY-3094（JY-3-094，IC50 33 μM） 和 DCRM-1711 列为"在研管线类型"。 报告来源 2024/2025 规模 预测 CAGR DataMarketView 2025 年 $8.46 B 2033 年 >$8.46 B（内部表述矛盾） 14.15% WiseGuy Reports 2024 年 $2.0 B 2035 年 $3.5 B 5.4% The Business Research Company（healthcareresearchreports 转载） 2024 年 1.68 B** → 2025 年 **1.9 B 2029 年 $3.06 B 12.7% 结论：【证据待核实 / 不建议直接引用】 上述数字不应作为 MYC 靶向药市场规模。合理的替代锚点： MYC 直接靶向药目前 0 个上市、0 个获批，全部处于 Ph1/Ph2；尚无商业收入。 可参考的"可及市场"逻辑：MYC 失调覆盖 ~70% 癌症，但近期可触达人群应为生物标志物富集人群（如 MYC 扩增 ~20% TCGA、PDAC、PROC、MNA-NB、HCC 等）。 若未来产品定位为"泛癌种骨干用药 + 联合用药"，其商业天花板极高；但当前所有临床数据均未显示 ORR >12% 的单药活性（OMO-103 ORR 0%、WBC100 ORR 5.3%、misetionamide ORR 12%），短期内商业价值主要来自联合用药与后线维持治疗。5.4 交易 / 融资 / 并购动态 时间 主体 事件 金额 / 条款 2026-09-29 Peptomyc 融资最终交割，加泰罗尼亚公共投资机构 ICF 入局（"Lidera Transferència en Salut" 基金首笔投资；该基金 €60M，其中 €50M 来自加泰罗尼亚政府、€10M 来自 ICF） €5.7M（ICF 出资 €0.7M）；2 月首轮交割 €5M，领投 Alta Life Sciences（Asabys 管理）+ Aurora Science，跟投 EIC Fund、Laudecum、CDTI Innvierte（SICC Innvierte） 2026-09-24 Persevere Therapeutics MIROC-1 Ph2a 首例患者给药（PROC） — 2026-07-03 Peptomyc 任命 Stephan Braun, MD, PhD 为 CMO — 2026-03 Persevere Therapeutics 以临床阶段肿瘤公司身份成立，完成种子轮首轮交割 未披露 2026-03-24 Peptomyc €5M 股权融资首轮交割 €5M 2025-01-16 / 2025-03-11 Peptomyc OMO-103 骨肉瘤 Ph2 获批 / 首例给药 — 2024-12-09 Peptomyc + OHSU Knight 胰腺癌 Window-of-Opportunity 研究性 IND 获批 — — Vincerx ↔ Bayer Vincerx 从 Bayer 独家许可 VIP152 + 临床前生物偶联平台（含 VIP236 SMDC、VIP943/BAY-943、VIP924/BAY-924 ADC） 未披露 — Peptomyc ↔ VHIO Omomyc 迷你蛋白专利 WO2014180889 A8 由 VHIO 授权给 Peptomyc — ⚠️ 并购：截至 2026-10，未检索到 MYC 直接靶向领域的大型并购或授权交易公开披露。Peptomyc 明确表示"正在与潜在药企伙伴洽谈（strategic partnering discussions）"。 【证据待核实】是否已有未公开/小规模交易。五·五、增补章节（经 riptac-research 交叉核对后新增，2026-10） 本章节为与队友 riptac-research 交叉验证后的增量。所有条目均经本人独立复核。8.1 WBC100 机制细节（此前缺失，重要）化学身份：WBC100 = 14-D-Valine-TPL （雷公藤甲素 triptolide 的 14 位 D-缬氨酸衍生物）结合位点 ：MYC 的 NLS1–basic–NLS2 区域（核定位信号 1 - 碱性区 - 核定位信号 2）降解机制 ：招募 E3 泛素连接酶 CHIP（而非 CRBN/VHL），经泛素-蛋白酶体系统降解 MYC临床前 ：在胰腺癌与白血病小鼠模型中显示抗肿瘤活性，在显示肿瘤消退的剂量下耐受良好 来源：Targeted Oncology 2025（DOI 10.1007/s11523-025-01169-x） 意义：这是唯一一个明确的"小分子 + E3 连接酶 CHIP"的 MYC 降解机制。与常见的 CRBN/VHL 型 PROTAC 完全不同路径——WBC100 是分子胶（单价）而非双功能 PROTAC，这解释了它为何能成药而学术界双功能 MYC PROTAC 全部失败（见 8.4）。8.2 OMO-103 后续试验的完整 NCT 编号（此前仅记录 Ph1 的 NCT04808362） NCT / 编号 阶段 设计 状态 / 时间 NCT04808362 Ph1（已完成） 剂量递增，实体瘤 2021-04-28 启动；结果发表于 Nat Med 2024 NCT06059001（OMO-103-02） Ph1b 开放标签多中心；mPDAC 一线（晚期治疗初治）+ 吉西他滨/白蛋白紫杉醇；Part 1 安全导入（RP2D 的 75% 与 100% 两个剂量，约 6 例）+ Part 2 剂量扩展。终点：安全性、ORR/PFS/DCR/TTP/TTR/DOR（RECIST v1.1）、3D 体积法肿瘤负荷变化、预测性细胞因子特征、PK、ADA、QoL（EORTC QLQ-C30 + QLQ-PAN26） 2023-08-31 启动；主要完成预计 2026-05-31；2026-01 状态 Active, not recruiting NCT06650514 Ph2 试点（IIT） 开放标签、单中心、单臂；晚期高级别骨肉瘤；RP2D 6.5 mg/kg 每周 IV；10 例可评估；≥30% 患者 <18 岁；前 3 例 12–15 岁患者额外安全监测 2024-11-30 / 2024-12-27 启动；Recruiting；申办/合作：VHIO、Harvard、MSKCC、OHSU、Osteosarcoma Institute、UAB CTIS 2023-504376-21-00 Ph1b OMO-103 IV 联合不同药物用于晚期实体瘤 2023-09-07 启动；Recruiting NCT07089940 — 由 riptac-research 提供，本人未独立核实 【证据待核实】 与 Peptomyc 官方口径一致：三项在研研究 = Ph1b mPDAC 联合化疗、Ph2 骨肉瘤、美国 Window-of-Opportunity（后者对应 OHSU）。8.3 新增管线：MRT-2359（Monte Rosa Therapeutics）—— 不结合 MYC，但利用 MYC 成瘾 机制：口服 GSPT1/GSPT2 分子胶降解剂（MGD），促进 E3 连接酶 cereblon 与翻译终止因子 GSPT1/2 相互作用 → 降解 GSPT1/2 → 蛋白质合成终止。逻辑：MYC 驱动癌症对蛋白质翻译"成瘾"（Gavory et al., AACR 2022），因而依赖 GSPT1 功能。临床前在高 MYC 表达肿瘤中活性优于低 MYC 肿瘤。MRT-2359 处理降低多种前列腺癌相关癌蛋白丰度，包括 AR、MYC、Cyclin D1-E2F。 化学类型：戊二酰亚胺-异吲哚啉酮类，与来那度胺等 IMiDs 共享 CRBN 结合的戊二酰亚胺药效团；2-氟-5-三氟甲氧基苯基片段与 GSPT1 的 G-loop 接触，决定新底物招募效率与选择性（QuEEN™ 平台设计） 临床数据（NCT05546268，Ph1/2） 单药剂量递增：59 例给药，6 个剂量水平，两种给药方案 未观察到低血压、CRS 或临床显著低钙血症 生物标志物 L-/N-MYC 高表达肿瘤样本中靶点质谱检测约 60% GSPT1 降解（2023-10 数据：21 例给药 / 15 例可评估，0.5–2.0 mg 区间 PBMC 与肿瘤活检 GSPT1 蛋白降低约 60%；6 例生物标志物阳性中 2 例 PR + 1 例 durable SD）RP2D = 0.5 mg，21 天 on / 7 天 off 21 天 on / 7 天 off：0.5 与 0.75 mg 耐受良好 5 天 on / 9 天 off：0.5 与 1 mg/天耐受良好（多为低级别 AE）；≥1.5 mg 超过 MTD，DLT 为血小板减少生物标志物阳性与阴性对比（关键） ：48 例有基线 L-/N-MYC 表达或已知扩增数据，37 例 RECIST 可评估 → MYC 高表达确实富集获益，但绝对缓解率仍低生物标志物阴性 24 例：1 例未确认 PR + 3 例 SD → DCR 17%生物标志物阳性 13 例：1 例确认 PR + 4 例 SD → DCR 38%⚠️ 重要负面决策 ：Monte Rosa 发现肿瘤高表达 L-MYC/N-MYC 的患者比例低于临床前预期（在 NSCLC、SCLC、高级别神经内分泌瘤中），导致生物标志物阳性患者识别不足，公司决定不再开展肺癌与神经内分泌瘤扩展队列。mCRPC + 恩扎卢胺联合（主攻方向） ⚠️ riptac-research 提及的 MODeFIRe-1（NCT07745361，联合阿帕他胺） 编号本人未独立核实【证据待核实】计划：2026 年 Q3 启动 Ph2 确证性研究 （MRT-2359 + 二代 AR 抑制剂，AR 突变 mCRPC，最多 25 例，两阶段设计，终点含 PSA 应答、RECIST、DOR、rPFS、安全性）疗效与基线活检的 MYC 和 AR 通路活性均相关 ；治疗后配对活检 RNAseq 显示 MYC、E2F、AR 通路均被调控 AR 突变者中 2/5 用药 ≥10 周期 2026-02 ASCO-GU 更新（数据更成熟）：23 例 mCRPC 入组，15 例 RECIST 可评估；AR 突变 5/5 全部 PSA 应答（含 2 例 PSA90）；AR 突变亚组 2 例 RECIST PR（1 确认 + 1 未确认）、DCR 100%、5/5 靶病灶缩小；总体 DCR 67%（10/15），15 例中 10 例靶病灶缩小；AR 突变患者中 4/5 循环肿瘤细胞计数显著下降AR 突变 4/4 全部 PSA 应答 （含 2 例 PSA90、2 例 PSA50）；AR 突变亚组 DCR 100%（2 例 RECIST PR + 2 例 SD） 野生型 AR 或 ARV7 阳性 5 例 SD总体 DCR 64%（9/14） AE 主要为 G1/2 胃肠道反应；无患者因 AE 停药 2025-12-16（数据截止 2025-12-03）：20 例入组均安全可评估；14 例 RECIST 可评估且确认为非神经内分泌型 mCRPC；基线 75% 用过二代 AR 抑制剂、80% 用过紫杉类、55% 用过 Pluvicto 对 MYC 领域的意义：MRT-2359 是目前唯一有"MYC 表达水平预测疗效"临床证据的资产（生物标志物阳性 DCR 38% vs 阴性 17%；mCRPC 中疗效与 MYC 通路活性相关）。同时它也是一记警钟——"MYC 成瘾"作为患者筛选标准在肺癌/神经内分泌瘤中失败（阳性率过低），Monte Rosa 因此退出该方向。8.4 新增管线与阴性结果 条目 内容 阶段 / 来源 MRT-2359 GSPT1/GSPT2 分子胶，cereblon；利用 MYC 翻译成瘾 Ph1/2（NCT05546268）；见 8.3 KB-0742 Kronos Bio，CDK9 抑制剂，下调 MYC 表达 Ph1/2（NCT04718675）；初步证据显示耐受良好；Target Oncol 2025 IDP-410 IDP Pharma，钉合肽，靶向 N-MYC（非 c-MYC）；GBM 模型有效、可穿透血脑屏障 临床前（riptac-research 提供，【本人未独立核实】） IDP-121 结合亲和力 Kd = 400 nM——目前报道的最强 MYC 结合剂 riptac-research 提供，【本人未独立核实】 EN4 来源 MYC PROTAC 阴性结果 Sippl 实验室（Martin-Luther-University Halle-Wittenberg）以 EN4 为 warhead，连接 CRBN 或 VHL E3 招募元件，采用不同连接子架构与连接位点，合成一系列 MYC PROTAC。在 HEK293T、Panc-1、HCT-116 中评价：仅观察到中度的细胞活力降低；在生物学相关浓度下无任何 PROTAC 显示可检测的 MYC 降解。微粒体稳定性试验显示 PROTAC 快速降解，可能是细胞内无活性的原因之一。原文结论："凸显了内在无序转录因子（如 MYC）靶向降解的重大挑战" Molecules 2026;31(6):1011（DOI 10.3390/molecules31061011） 重要判读：这条阴性结果与我在 2.10 节的观察完全一致且互为印证——双功能（bifunctional）MYC PROTAC 迄今无一成功；唯一进入临床的 MYC 降解剂 WBC100 是单价分子胶（招募 CHIP），而非双功能 PROTAC。这提示 MYC 的降解可能需要"分子胶"范式而非"PROTAC"范式：双功能分子分子量大、微粒体稳定性差、且 MYC 固有无序导致无法形成稳定的三元复合物。8.5 MYC 配体的"降解属性"陷阱（riptac-research 提出，本人认同） 现有 MYC 配体（MYCi361 / MYCi975、EN4、IDP-121、WBC100）几乎全部促进 MYC 降解或降低 MYC 总蛋白水平。 对 PROTAC / 降解剂路线：这是优点（warhead 本身已有降解倾向，与降解机制协同） 对任何占位驱动（occupancy-driven）机制（如 RIPTAC 需要靶蛋白持续占位以形成"诱饵"）：这是致命缺陷——warhead 在清空自己的靶标，无法维持占位8.6 分瘤种 MYC 扩增频率（riptac-research 提供，与本人数据互补） 瘤种 MYC 扩增频率 备注 食管癌 40% 与数据（45.3% TCGA 局灶）一致 卵巢癌 20–30%（TCGA 30.7%） 本人数据：TCGA 局灶 64.8%、cBioportal 32% 乳腺癌 20%（基底样亚型 55.6%） 新增亚型细分 宫颈癌 25–50% 一致 SCLC 15–20% 一致 NSCLC 腺癌 31% 新增 结直肠癌 ~6–9% 新增（低频率，值得注意） 前列腺癌（原发） 8% 新增 CRPC-NE（神经内分泌型去势抵抗） MYC 45% / MYCN 15% 新增，重要——CRPC-NE 中 MYC 显著富集 神经母细胞瘤 MYCN 20–25% 一致 总体口径：~70% 癌症中 MYC 失调，但仅 15–20% 是基因扩增。这与本人 1.2 节"口径差异"警示完全吻合，建议对外统一表述为： "MYC 在约 70% 的人类癌症中失调（通路/蛋白层面），其中约 15–20% 存在明确的 MYC 基因扩增。"8.7 MYC 合成致死谱补充（riptac-research 提供，来源 Dovepress OncoTargets Ther 综述 + STTT 2024） 在本人第 3 节基础上补充以下靶点：CDK1、SAE1/SAE2（SUMO 活化酶）、NAMPT、OGDH、PHGDH、SHMT2、CECR2、ARK5/NUAK1、MCL1、DR5（本人已覆盖：CDK7、CDK9、PIM1、AURKA、GLS1、线粒体复合物 I、DNA 修复通路、CDK2、ODC1） 其中值得特别标注：GLS1 依赖性在多发性骨髓瘤中被明确验证为"非致癌性依赖"（shRNA 筛选 + CCLE + 患者数据三重验证），且有临床期小分子 CB-839——但需与3.4 节的临床失败结果（CANTATA PFS 9.2 vs 9.3 个月、KEAPSAKE 失败、公司退出）并列呈现：机制验证充分 ≠ 临床获益，这是本调研反复出现的核心教训。六、关键结论与判断"不可成药 → 可成药"的转折点已确立，但疗效信号仍弱。  OMO-103 是唯一在人体中证实"直接 MYC 抑制安全可行 + 靶点结合"的资产（Nat Med 2024），但 ORR 为 0，主要价值是 SD 与疾病稳定期延长（35–765 天）。整个领域尚无任何一个 MYC 靶向药显示 >12% 的ORR。模态多元化是当前最显著特征 ：迷你蛋白（OMO-103）、小分子分子胶降解剂（WBC100）、小分子多转录因子抑制剂（misetionamide）、肽类 NCE（IDP-121）、表观遗传 mRNA/LNP（OTX-2002）、反基因 PNA（BGA002）、小分子 PPI 抑制剂（MYCi975）。尚无单一模态占据主导。降解/沉默路线可能优于单纯抑制 ：MYC 半衰期极短曾使"降解"被认为无额外价值，但 WBC100 的 Ph1 数据（尤其 PDAC 亚组 1 PR + 2 SD / 6 例可评估）提供了初步反证；OTX-2002 的 NHP 数据（MYC mRNA ↓75.4% 持续 7 天）显示表观沉默可提供持久性。间接策略的历史成功率很低，生物标志物假设未被验证 ： CDK9（VIP152）：最亮眼的是双打击淋巴瘤 2/7 代谢 CR 且持续 3.7 / 2.3 年，提示 MYC 易位驱动的血液肿瘤可能是 CDK9 抑制的最佳场景 BET：活性明确但血小板减少等剂量限制毒性普遍，唯一 Ph3 成功在骨髓纤维化（pelabresib + 芦可替尼），而非 MYC 驱动的实体瘤 AURKA（alisertib）：MYCN 扩增亚组 ORR 反而更低（16.7% vs 35.7%）→ "MYCN 扩增预测 AURKA 抑制剂敏感"未获临床支持 PIM（PIM447/AZD1208/SGI-1776）：ORR ~9–15%、血液学毒性 → 多数终止 GLS（telaglenastat）：CANTATA、KEAPSAKE 双双失败 → 公司退出联合策略是明确的下一阶段方向 ： BGA002 + 维甲酸（克服 MNA-NB 的 RA 耐药） OTX-2002 + TKI / 抗 PD-1（HCC） MYC 抑制剂 + 放疗（DNA 修复抑制，Northwestern 2026） MYC 抑制剂 + 二甲双胍（复合物 I 合成致死，Northwestern 2025） MYC 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂（MYCi975 上调 PD-L1 的机制基础） OMO-103 + 标准化疗（一线 mPDAC Ph1b，2026 年底数据）中国力量值得关注 ：杭州卫本药业的 WBC100 是全球唯一进入临床的小分子 c-Myc 降解剂，且已在实体瘤和 AML 双线推进，由梁廷波团队牵头。这在"不可成药靶点"的全球竞赛中是一个有分量的位置。证据质量提示 ：明确待核实 ：WBC100 与信立泰/海正的关系（倾向否定）；MYCi975 是否已有 IND；BGA002 是否已启动 Ph1；IDP-121 与 OTX-2002 的疗效数据；Omega Therapeutics 与 Vincerx 的公司现状；MYC 领域大型并购交易低可信度，不建议引用 ：各类"MYC Proto-Oncogene Protein Market"第三方市场报告（数字互相矛盾、产品分类指向试剂市场、管线列举错误） 中等可信度：商业试剂供应商（Selleck/BenchChem/InvivoChem/MCE）提供的 IC50/Kd/PK 参数、LeadIQ 等聚合的融资总额（~$33M） 高可信度：Nat Med 2024（OMO-103 Ph1）、ASCO/JCO 摘要（WBC100、misetionamide）、Nat Commun 2024（OTX-2002）、Cancer Cell 2019（MYCi）、ClinicalTrials.gov / EU CTIS 注册信息、公司官方新闻稿七、主要来源清单 期刊 / 会议 Garralda E, et al. MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial. Nature Medicine 2024（PMID 38321218；NCT04808362） Han H, et al. Small-molecule MYC inhibitors suppress tumor growth and enhance immunotherapy. Cancer Cell 2019;36:483-497.e15 Truica MI, et al. Turning Up the Heat on MYC: Progress in Small-Molecule Inhibitors. Cancer Res 2020（PMID 33087323） Struntz NB, et al. Stabilization of the Max Homodimer with a Small Molecule Attenuates Myc-Driven Transcription. Cell Chem Biol 2019;26:711-723 Senapedis W, et al. Targeted transcriptional downregulation of MYC using epigenomic controllers 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