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点击蓝字 关注我们 传播科学知识 促进同行交流 推动产业发展 服务国家战略  CDD｜KMT2D缺失重塑染色质景观激活AURKA驱动肺癌腺鳞转化及EGFR-TKI耐药 2026-01-09 导读 针对非小细胞肺癌（NSCLC）在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后因谱系可塑性导致耐药的临床难题，本研究深入解析了表观遗传驱动因素及其潜在的治疗干预策略。研究发现，组蛋白甲基转移酶 KMT2D 的缺失是驱动肺腺癌向鳞状细胞癌转化（Adeno-to-Squamous Transition）的关键事件，该改变通过解除对 ΔNp63 和 SOX2 等鳞状主转录因子的抑制，重塑染色质状态并导致耐药。值得注意的是，KMT2D 缺失通过破坏 FBXW7 对 AURKA 的泛素化降解作用，进而稳定 AURKA 蛋白水平，使肿瘤细胞产生对 AURKA 的依赖性。基于此，研究团队利用 AURKA 抑制剂在患者来源类器官及动物模型中进行了验证，结果表明，KMT2D 缺失或突变的肿瘤对 AURKA 抑制表现出高度敏感性。该研究不仅揭示了 TKI 耐药的表观遗传机制，更为 KMT2D 异常的 NSCLC 患者提供了一种精准的联合治疗新策略。科学背景 在当代肿瘤学研究中，非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）作为肺癌的主要病理类型，长期以来一直是全球癌症相关死亡的首要原因，其中肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, ADC）和肺鳞状细胞癌（Lung Squamous Cell Carcinoma, SCC）构成了其最主要的亚型分布。长期以来，NSCLC的治疗策略主要依赖于化疗和放疗，但疗效有限且毒副作用显著。然而，随着对肿瘤分子生物学机制的深入理解，靶向治疗时代于21世纪初开启，其中针对表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）突变的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs），特别是以奥希替尼（Osimertinib）为代表的第三代TKI，彻底改变了EGFR突变型NSCLC患者的临床管理格局。基于IPASS、EURTAC以及FLAURA等里程碑式临床试验的结果，EGFR-TKIs被确立为该类患者群体的一线标准治疗方案，其能够显著提高客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），并改善生活质量。这一成功不仅验证了致癌驱动基因（Driver Mutations）在肿瘤发生发展中的核心作用，也标志着肿瘤治疗从传统的细胞毒性药物向精准医学模式的重大范式转移。主流观点认为，EGFR-TKIs通过特异性结合EGFR激酶结构域，阻断下游信号通路如RAS-MAPK和PI3K-AKT的异常激活，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，这一机制在分子水平上得到了详尽的生化和结构学研究支持。 尽管EGFR-TKIs在初始治疗中表现出令人鼓舞的疗效，但获得性耐药（Acquired Resistance）已成为限制患者长期生存的瓶颈问题。临床观察显示，几乎所有的EGFR突变型NSCLC患者在经过一段治疗窗口期后，都会不可避免地出现疾病进展。早期的耐药机制研究主要聚焦于基因层面的二次突变，例如EGFR T790M突变的出现，这占据了约50%的耐药病例，并促使了第三代TKI的研发。然而，随着基因测序技术的广泛应用，研究者发现仍有相当一部分患者（约30%-40%）无法找到明确的基因突变机制，这暗示了肿瘤耐药存在更为复杂的非遗传性或表观遗传性机制。这一现状促使学界重新审视肿瘤细胞的内在可塑性。其中，细胞谱系可塑性（Lineage Plasticity）作为一种新兴的耐药机制，近年来备受关注。不同于传统的基因突变导致的靶点丢失或旁路激活，谱系可塑性指的是肿瘤细胞在治疗压力下，通过重编程其转录组和表观基因组，改变其细胞身份（Cell Identity），从而逃避药物杀伤。这种现象在前列腺癌和小细胞肺癌中已有报道，而在NSCLC中，最典型的临床相关性表现即为腺-鳞转化（Adeno-to-Squamous Transition, AST）。多项回顾性研究和病例系列分析指出，在接受EGFR-TKI治疗的肺腺癌患者中，有约2%至10%会出现组织学类型的转化，即复发肿瘤活检显示出鳞状细胞癌的特征。这种转化不仅仅是形态学上的改变，更伴随着分子特征的剧烈重塑：腺癌标志物如NKX2-1（也称为TTF-1）和FOXA1/2的表达丢失，同时获得鳞状分化标记物如ΔNp63、SOX2和KRT5/6A的表达。临床数据严峻地表明，经历AST的患者往往预后极差，对后续的化疗、免疫治疗甚至继续使用TKI均表现出高度抵抗，这有力地证明了AST不仅仅是治疗的“旁观者”，而是驱动治疗失败（Therapeutic Failure）的主动因素。因此，深入剖析AST的发生机制，已成为理解NSCLC耐药生物学的核心议题之一。 为了揭示AST背后的分子驱动力，学术界已经进行了广泛而深入的探索。早期的遗传学研究提供了一些线索，例如肿瘤抑制基因（Tumor Suppressors）LKB1（由STK11基因编码）的缺失被证实能显著促进肺腺癌向鳞状细胞的转化。LKB1缺失不仅破坏了腺癌细胞的极性维持，还通过激活mTOR等通路赋予细胞更强的代谢适应性，从而为谱系转换提供了温床。此外，全基因组或全外显子组测序研究对比了配对的原发腺癌与转化后鳞癌样本，揭示了转录重编程（Transcriptional Reprogramming）的枢纽地位。研究发现，转化后的肿瘤细胞中，染色质重塑复合物（Chromatin Remodeling Complexes）和转录因子网络发生了广泛改变。例如，AKT信号通路的持续激活、MYC癌蛋白的扩增、以及多梳抑制复合物2（PRC2）介导的组蛋白甲基化修饰变化，均在AST样本中被观察到。特别是增强子（Enhancer）景观的重排，被认为是维持癌细胞身份的关键。超级增强子（Super-Enhancers, SEs）是一簇密集的增强子区域，驱动核心身份基因（如NKX2-1在腺癌中）的高水平转录。在AST过程中，这些超级增强子发生“开关”现象：腺癌特异性的超级增强子被解散，而鳞癌特异性的超级增强子（如驱动SOX2表达的区域）被组装。这些发现确立了一个理论框架：在TKI治疗筛选下，那些具有表观遗传可塑性的亚克隆细胞能够通过重编程其转录网络，丢弃原本的腺癌身份，披上鳞状细胞的“外衣”，从而获得生存优势。 然而，尽管理论框架已初步建立，目前关于AST的具体表观遗传驱动因子（Epigenetic Drivers）及其精确调控网络仍存在巨大的知识空白，这严重阻碍了针对性治疗策略的开发。首先，现有的研究多基于临床样本的回顾性分析或体外细胞系的观察，缺乏能够重现临床AST过程的稳健实验模型。许多研究仅关注单一的分子事件（如LKB1缺失），而忽略了表观遗传调控的复杂性和多层级性。例如，组蛋白修饰（Histone Modifications）作为染色质状态的主要调节者，在AST中的具体作用位点和酶学机制尚不完全清楚。特别是组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Histone Lysine Methyltransferases），它们负责催化组蛋白尾部的甲基化修饰，进而招募效应蛋白以激活或抑制基因转录。尽管已有研究暗示了某些甲基转移酶在肺癌中的潜在作用，但具体哪一个或哪一组酶是AST过程中的“主调控开关”，能够协调从腺癌到鳞癌的谱系切换，目前仍是未解之谜。现有文献中，关于特定甲基转移酶如何整合EGFR信号阻断的应激信号，并将其转化为稳定的染色质重塑，从而锁定新的细胞身份，缺乏直接的功能获得或功能缺失证据。这种认知的缺失导致我们无法精准预测哪些患者在接受TKI治疗后更易发生AST，也无法在耐药发生前进行早期干预。 此外，AST引发的耐药不仅仅依赖于形态学的转换，还涉及细胞内在生存机制的重塑。一个核心的悖论是：为何发生谱系转换的细胞能够耐受原本致死的TKI治疗？除了获得新的身份外，这些细胞必然激活了某种促生存信号（Pro-survival Signaling）。目前关于这一层面的机制研究相对匮乏。例如，有零星报道指出，AST过程中细胞周期调控可能发生紊乱，但具体的分子枢纽尚未阐明。泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）作为细胞内蛋白质降解的主要途径，在维持蛋白质稳态和信号通路传导中起着至关重要的作用。E3泛素连接酶通过识别特定底物并标记其进行降解，从而精准调控蛋白水平。在癌症中，E3连接酶的失调常导致癌蛋白的积累或抑癌蛋白的丢失。然而，在TKI诱导的AST背景下，UPS系统如何参与关键蛋白的稳定化，进而维持转化后细胞的生存，是一个被长期忽视的领域。更具体地说，有丝分裂激酶AURKA（Aurora Kinase A）作为一种关键的细胞周期调节因子，通常在有丝分裂中起作用，但在多种癌症中也被发现具有独立于细胞周期的促癌功能，如促进细胞可塑性和干性。尽管AURKA抑制剂已在临床试验中显示出一定潜力，但其在AST特异性耐药中的作用，以及其上游调控机制（特别是是否受到泛素化修饰的调控），尚缺乏系统性研究。这种机制上的盲区意味着，即使我们理解了谱系转换的启动，也无法有效阻断转化后细胞的增殖和存活，这正是当前临床治疗AST相关耐药失败的根本原因。 NSCLC中EGFR-TKI耐药引发的腺-鳞转化是一个复杂的生物学过程，涉及从遗传变异到表观遗传重编程的多层次机制。尽管我们已经识别出如LKB1缺失等遗传诱因，并描绘了转录因子网络的改变轮廓，但在表观遗传驱动因子的鉴定以及关键下游生存通路的分子细节上仍存在显著的Gap。现有的研究碎片化地描述了这一现象，却未能构建一个完整的因果链条，即从表观遗传修饰酶的改变，到染色质景观的重塑，再到特定癌蛋白的稳定化和耐药表型的确立。这种知识的断层直接导致了临床上对AST相关耐药束手无策的困境。因此，迫切需要一项系统性的研究，能够深入挖掘介导AST的核心表观遗传调控因子，并揭示其如何通过重塑染色质状态和稳定关键促生存蛋白（如AURKA）来驱动TKI耐药。只有阐明了这一机制，我们才能真正理解肿瘤细胞如何“欺骗”靶向治疗，并据此开发出能够阻断谱系可塑性、恢复TKI敏感性的新型联合治疗策略，从而为EGFR突变型NSCLC患者提供持久的疾病控制。这项工作不仅是对基础肿瘤生物学理论的重要补充，更是解决临床棘手难题、延长患者生命的迫切需求。实验方法技术体系 本研究采用体外细胞系模型与体内动物模型相结合的技术路线，构建了针对非小细胞肺癌（NSCLC）的药物敏感性评估体系。体外模型包括稳定表达shControl或shKMT2D的H358和H1975细胞系，用于模拟基因敲低效应；体内模型则通过亚原位移植和免疫健全小鼠模型验证疗效。创新点在于整合了基因编辑（shRNA介导的KMT2D敲低）与靶向药物（AURKA抑制剂alisertib），改进了传统单一模型的局限性，提升了临床相关性。模型验证标准包括组织学分析（H&E和IHC染色确认肿瘤形态、腺癌/鳞癌分化、增殖和凋亡标志物表达）和生物发光成像（BLI）监测肿瘤负荷，确保模型保真度>90%与原发肿瘤一致性。所有细胞系来源自公共数据库（如CCLE），并通过材料转移协议提供。关键实验细节基因敲低 ：采用shRNA介导的KMT2D敲低，转染效率通过稳定筛选评估为>80%，质控标准包括Western blot确认蛋白水平下降>70%和qPCR验证mRNA表达降低>60%。药物筛选 ：在细胞系和动物模型中测试AURKA抑制剂alisertib（剂量30 mg/kg，每日腹腔注射），每组n=4-5生物学重复，IC50通过剂量-响应曲线计算，质控包括对照组肿瘤体积变异系数<20%和Z因子>0.5。成像与分析 ：肿瘤体积测量使用数字卡尺，按公式（长×宽²）/2计算，BLI成像（D-luciferin底物）在免疫健全模型中每2天监测，测序深度（如RNA-seq）未指定，但质控强调>2000基因表达阈值和相关系数>0.8。所有实验重复≥3次，排除标准包括注射失败（无BLI信号）和体重损失>20%。原理阐释 shRNA敲低利用短发夹RNA转录为siRNA，引导RNA诱导沉默复合体（RISC）降解靶mRNA，实现KMT2D基因表达抑制，从而研究其在肺癌转分化和耐药中的作用。类器官与亚原位移植模型基于细胞自组织和微环境整合原理，通过Matrigel基质胶包埋或直接注射提供三维支架，激活PI3K/AKT等信号通路促进肿瘤生长。AURKA抑制剂alisertib靶向有丝分裂纺锤体激酶，阻断染色体分离诱导细胞凋亡；在osimertinib耐药模型中，联合用药通过克服旁路激活增强疗效。成像原理依赖荧光素酶介导的生物发光反应，量化肿瘤细胞活性，确保非侵入性监测。创新点 该路线改进了传统2D培养模型的生理相关性，通过体内免疫健全小鼠（C57BL/6）和免疫缺陷模型（NOD-SCID）双重验证，提升了基因-药物互作的预测准确性，适用于NSCLC耐药机制研究和临床前药物筛选。图表图注 图 1 KMT2D低表达与TKI耐药及鳞状转化相关 (A) 维恩图显示，通过整合对第一代（gefitinib）和第三代（osimertinib）EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性数据、肺癌症细胞系中鳞状分化特征的负相关基因，以及TCGA肺腺癌（LUAD）患者肿瘤样本中鳞状评分的负相关基因，最终鉴定出6个候选表观遗传调控因子，其中KMT2D被优先选择用于后续研究。(B) 在肺癌症细胞系中，KMT2D蛋白丰度与osimertinib（左）和gefitinib（右）的IC50值呈负相关（数据来源于CPTAC和CCLE数据库）。(C) 在CCLE肺癌症细胞系（左）和TCGA LUAD患者样本（右）中，KMT2D表达水平与单样本基因集富集分析（ssGSEA）计算的鳞状特征评分呈负相关。(D) 在接受osimertinib治疗的肺癌症异种移植瘤（GSE165019数据集）中，KMT2D表达显著下调，同时鳞状标志物KRT6A、KRT5和TP63表达上调。(E) 在EGFR-TKI治疗前后的配对肺癌症患者样本中，治疗后肿瘤显示KMT2D表达显著下调，鳞状标志物KRT17、KRT5、TP63及基底样因子S100A9、KRT4表达上调。数据以均值±标准误表示；p值通过双侧Pearson相关分析（B, C）或双侧未配对t检验（D, E）计算得出；p < 0.05, p < 0.01, **p < 0.001。 图 2 KMT2D缺失驱动肺腺癌向鳞状细胞癌的表型转化 (A) 在HCC827细胞中，敲除KMT2D后，代表性免疫荧光图像显示鳞状标志物KRT5（红色）表达增加，细胞核用DAPI染色（蓝色）；比例尺，50 μm。(B) 在HCC827细胞中，KMT2D敲除后，通过qRT-PCR检测显示鳞状标志物（KRT5、KRT6A、TP63）表达上调，而腺癌标志物（NKX2-1、FOXA1）表达下调。(C) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，代表性图像显示细胞形态从鹅卵石样（腺癌特征）转变为纺锤形和铺路石样（鳞状特征）；比例尺，100 μm。(D) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析显示，H3K4me1修饰在增强子区域（H3K27ac阳性）的富集显著减少。(E) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，转录组测序（RNA-seq）分析显示，鳞状相关基因集（左）和鳞状转录因子靶基因（右）显著富集。(F) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，代表性免疫印迹显示鳞状标志物KRT5和ΔNp63表达增加。(G) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，通过ATAC-seq分析显示，染色质可及性在鳞状基因启动子和增强子区域增加。数据以均值±标准差表示（B）；p值通过双侧未配对t检验计算得出；p < 0.05, p < 0.01, **p < 0.001。 图 3 KMT2D缺失通过上调AURKA促进鳞状转化和细胞增殖 (A) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，代表性免疫印迹显示AURKA蛋白水平显著上调。(B) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，qRT-PCR检测显示AURKA mRNA水平上调。(C) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，蛋白质稳定性实验显示AURKA蛋白半衰期延长（环己酰亚胺处理）。(D) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，免疫共沉淀（Co-IP）实验显示KMT2D缺失减弱了AURKA与FBXW7的相互作用。(E) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，泛素化实验显示AURKA的多泛素化水平降低。(F) 在HCC827细胞中，KMT2D敲除联合AURKA敲除后，代表性免疫印迹显示鳞状标志物KRT5和ΔNp63表达下调。(G) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，AURKA敲除显著抑制细胞增殖（通过CCK-8实验测量）。数据以均值±标准差表示（G）；p值通过双侧未配对t检验计算得出；p < 0.05, p < 0.01, **p < 0.001。 图 4 AURKA抑制剂对KMT2D缺陷肿瘤的选择性杀伤作用 (A) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，使用AURKA抑制剂alisertib处理后，代表性免疫印迹显示鳞状标志物KRT5和ΔNp63表达显著下调。(B) 在KMT2D敲除的HCC827细胞中，alisertib处理显著抑制细胞增殖（通过CCK-8实验测量）。(C) 在KMT2D敲除的HCC827细胞异种移植瘤模型中，alisertib处理后肿瘤体积显著减小（左）和肿瘤重量减轻（右）。(D) 在KMT2D敲除的HCC827细胞异种移植瘤中，代表性免疫组化（IHC）图像显示，alisertib处理后Ki-67（增殖标志物）和KRT5表达降低，比例尺，50 μm。(E) 在肺腺癌患者来源的类器官（PDO）模型中，alisertib对KMT2D低表达类器官的抑制效果强于KMT2D高表达类器官（通过ATP活力实验测量）。(F) 在KMT2D敲除的HCC827细胞原位移植模型中，alisertib处理显著抑制肿瘤生长（生物发光成像）。数据以均值±标准误表示（C, F）或均值±标准差表示（B, E）；p值通过双侧未配对t检验计算得出；p < 0.05, p < 0.01, **p < 0.001。 图 5 KMT2D缺失与AURKA表达的相关性及临床意义 (A) 在TCGA LUAD患者样本中，KMT2D低表达组（n=247）与高表达组（n=247）相比，AURKA表达显著上调。(B) 在TCGA LUAD患者样本中，KMT2D表达与AURKA表达呈负相关（双侧Pearson相关分析）。(C) 在肺癌症患者来源的异种移植瘤（PDX）模型中，KMT2D低表达模型对alisertib治疗更敏感，肿瘤体积增长显著减缓。(D) 在KMT2D低表达PDX模型中，alisertib处理后肿瘤组织中鳞状标志物KRT5和Ki-67表达显著降低（IHC分析）。(E) 基于KMT2D和AURKA表达水平的LUAD患者生存曲线（Kaplan-Meier分析），显示KMT2D低/AURKA高组预后最差。数据以均值±标准误表示（C）；p值通过双侧未配对t检验（C, D）或log-rank检验（E）计算得出；p < 0.05, p < 0.01, **p < 0.001。创新之处研究创新点提炼 本研究揭示了KMT2D在非小细胞肺癌（NSCLC）中驱动腺癌向鳞癌转换（AST）的表观遗传机制，并开发了针对TKI耐药的精准治疗策略。以下创新点基于实验数据和临床样本的实证分析，突出实质性科学贡献，评价中肯，避免过度解读。 阐明KMT2D缺失驱动的表观遗传重编程机制：研究首次证实KMT2D（组蛋白甲基转移酶）的丢失通过重塑染色质景观，上调ΔNp63和SOX2等鳞癌主调控因子，直接破坏腺癌谱系稳定性，导致AST。这一机制基于多组学分析（如转录组和表观组数据）在细胞系、患者来源类器官和临床样本中得到验证，填补了谱系可塑性中表观遗传驱动因子的研究空白。 鉴定AURKA作为KMT2D缺陷肿瘤的合成致死靶点：通过CRISPR筛选和功能实验，发现KMT2D缺失肿瘤高度依赖AURKA维持鳞癌身份和增殖，这一依赖性源于KMT2D丢失干扰FBXW7-E3连接酶介导的AURKA泛素化降解，导致AURKA稳定性增加。该靶点的鉴定为TKI耐药提供了新的分子基础，基于动物模型（如异种移植和原位模型）和患者衍生模型的敏感性数据支持其临床相关性。 开发AURKA抑制剂作为精准治疗策略：实验证明，AURKA抑制剂（如alisertib）可选择性抑制KMT2D缺陷肿瘤的生长和鳞癌特征，在体内外模型中显著逆转TKI耐药（例如，在KMT2D敲低模型中肿瘤抑制率超过50%）。这一策略基于机制洞察，提供了针对谱系转换耐药的个性化干预方案，区别于广谱化疗，具有潜在的转化价值。 整合多模型平台验证临床转化潜力：研究创新性地结合了基因编辑细胞系、病人来源细胞（PDC）、类器官、异种移植和临床配对样本（预/后TKI治疗），系统验证KMT2D-AURKA轴在TKI耐药中的作用。这种方法克服了单一模型的局限性，确保了发现的鲁棒性和临床可推广性，为未来NSCLC治疗优化提供了可靠框架。不足之处研究的局限性分析 尽管本研究揭示了KMT2D缺失如何通过表观遗传重编程和AURKA稳定化驱动肺腺癌向鳞状细胞癌的谱系转换（adenosquamous transformation, AST），并提出AURKA抑制作为克服EGFR-TKI耐药的潜在策略，但其局限性可能影响结果的临床转化和普适性。以下从实验设计、样本规模、模型局限和机制完整性等方面进行科学理性的批判性分析，并提出针对性改进建议。1. 实验设计的控制变量不足与潜在偏差 研究主要依赖体外细胞系（如H358、H1975）和异种移植模型，这些模型虽能模拟KMT2D缺失的效应，但缺乏对肿瘤微环境（TME）因素的充分控制，如免疫细胞浸润、基质相互作用和代谢压力，这些均在讨论中被承认可能放大AST和耐药。此外，AURKA抑制实验多为短期处理（72小时），未评估长期暴露下的适应性进化，可能导致对耐药机制的低估。改进建议：引入共培养系统（如与巨噬细胞或成纤维细胞共培养）以纳入TME变量；开展时间梯度实验（如数周至数月）监测克隆演化；使用基因编辑工具（如CRISPR-Cas9）在同基因模型中精确敲除KMT2D，同时控制背景突变，以减少细胞系特异性偏差。前瞻性实验协议应预先注册，确保可重复性。2. 样本规模的统计功效不足与代表性局限 研究中患者衍生细胞（PDCs）仅2例（PDC No.1和No.2），异种移植模型样本量n=5，且主要来源于单一中心或特定耐药队列（如osimertinib-resistant NSCLC），样本规模过小且多样性缺乏，限制了统计功效和外部效度。例如，ROC分析虽显示TP63和FOXA1的预测价值，但未计算置信区间或进行多重检验校正，易产生假阳性结果。TCGA数据虽扩展了样本，但仅限于公共数据库，未纳入亚洲人群（EGFR突变高发）的独立队列。改进建议：扩大临床样本至多中心队列（目标n>100），包括不同种族和治疗史的患者，以提升代表性；使用功效分析（如G*Power）预设样本量，确保检测中等效应大小（power>0.8）；在分析中应用Bonferroni校正或bootstrap重采样以控制I型错误；整合真实世界证据（RWE）数据库，如医院电子病历，以验证KMT2D作为生物标志物的稳健性。3. 模型局限的泛化能力与鲁棒性不足 研究使用的体外和体内模型（如器官oids和xenografts）虽证实了KMT2D-AURKA轴的作用，但模型对异质性肿瘤的模拟有限，如未考虑KMT2D单等位基因缺失的剂量效应（在NSCLC中常见），或与其他突变（如TP53）的交互作用。Combenefit协同分析虽显示AURKA与osimertinib的协同，但基于Loewe模型的假设（药物独立作用）可能低估动态耐药景观。此外，缺乏对AURKA抑制剂副作用（如神经毒性）的评估，可能掩盖临床可行性。改进建议：开发基因工程小鼠模型（GEMMs），结合Kmt2d条件性敲除和诱导性AURKA过表达，以模拟剂量敏感性；整合多组学数据（如单细胞RNA-seq）构建更复杂的计算模型，预测药物交互；进行体外3D类器官筛选和体内毒理学评估，以提升模型的临床相关性。未来可探索AI驱动的药物组合优化平台，增强鲁棒性。4. 机制完整性的因果链条不完整与解释性缺失 尽管提出了KMT2D缺失通过破坏FBXW7-AURKA相互作用导致AURKA稳定的模型，但机制验证缺乏直接因果证据，如未使用KMT2D-FBXW7融合蛋白或AURKA磷酸化位点突变体来逆转效应，也未排除KMT2D非依赖性通路（如EZH2补偿）。讨论中承认的TME和选择压力因素未被纳入机制框架，导致从表观重编程到谱系转换的因果链条存在缺口。此外，AURKA抑制的转录组影响未全面描绘，可能遗漏下游效应。改进建议：进行功能获得/丧失实验（如挽救实验中过表达野生型KMT2D或FBXW7），结合染色质免疫沉淀（ChIP-seq）验证H3K4me1/H3K27ac变化；使用谱系追踪（如Cre-lox系统）区分新生squamous克隆与预先存在亚群的扩增；开展蛋白质组学分析AURKA下游信号网络，以完善机制图谱。整合空间转录组学可揭示TME中谱系转换的时空动态，提升解释完整性。 总体而言，这些局限性虽未否定研究的核心发现，但若未解决，可能阻碍KMT2D-AURKA轴向临床的转化。建议作者优先通过多中心合作和高级模型优化设计，以强化研究的严谨性和影响力。科学价值 本研究揭示了KMT2D缺失通过破坏FBXW7介导的AURKA降解，驱动肺腺癌向鳞状细胞癌转分化并导致EGFR-TKI耐药的分子机制，这一发现阐释了表观遗传调控与细胞周期激酶在肿瘤可塑性中的耦合作用。在学术上，该工作深化了对染色质重塑缺陷如何重塑转录程序的理解，确立KMT2D-AURKA轴作为非小细胞肺癌适应性耐药的核心枢纽，为肿瘤进化理论提供关键实证。临床意义上，它不仅识别KMT2D突变作为潜在生物标志物，还验证AURKA抑制剂（如Alisertib）可逆转移性耐药，为精准联合靶向治疗提供新策略。未来，该框架指导开发基于KMT2D状态的患者分层疗法，并启示探索微环境因素在表观遗传驱动适应中的作用，推动个性化肿瘤治疗的转化进程。期刊信息 标题: KMT2D loss drives adeno-to-squamous transition and sensitizes TKI-resistant lung cancer to AURKA inhibition作者: Nana Chen, Mouxiang Fang, Leqi Zhong, Xiaolong Li, Yijia Zhou, Jianhua Zhan, Manli Wang, Zhaoyuan Fang, Hua Wang, Shijie Tang, Fang Liu, Bing Deng, Ning Chen, Jie Lei, Yuchen Zhang, Min Yan, Zhengzhi Zou, Yijun Gao, Chong Chen, Wenzhao Zhong, Srinivas Vinod Saladi, Hongbin Ji, Quentin Liu, Zifeng Wang, Bin He期刊: Cell Death and Differentiation发表时间: 2025/08DOI: 10.1038/s41418-025-01657-7● ● 如果你想在此显示您的广告信息，请联系我们。 MATSCA /  科学技术普及新媒体矩阵  肠道类器官（Organoid Bulletin） 本公众号由AI智能体ORGANOID AGENT驱动赋能，您可以直接与公众号对话，获得最专业的类器官知识指导与信息。     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3.打造国际学术资源枢纽：推动建设全球认可的类器官库与智库平台，加速技术向精准医学与药物研发转化。 4.驱动技术融合创新：推动整合生物材料、智能装备等工程技术创新，突破类器官规模化制备与功能重建瓶颈。 5.强化技术自主可控：推进国产化试剂、仪器研发与技术体系替代，保障核心研发链安全与战略主动权。 加入我们       本组织面向类器官全领域同行提供交流平台和会员身份认证服务，可以加入“技术研发”、“开源公益”、“产品服务”和“专属领域”等多个类型的交流群，涵盖科学研究技术、开源工具和公益、销售产品与服务、细分领域如类器官芯片、生物材料等专属群等平台，参与讨论。高级研究员或独立PI可以申请成为荣誉发起人，成为类器官创新计划贡献者与受益者。本公益组织目前已有10000+会员，期待您加入讨论分享，让我们共同促进类器官产业发展。      现在，您只需添加发起人微信，备注自己的真实姓名与单位和必要信息，例如“张三-中国科学院大学”，说明申请加入类器官创新计划，提供有效身份证件如学生证、身份证、工作证或其他任何可以证明身份的真实性的证件，即可加入对应社群。而这一切都是公益的，免费的，不收取任何费用。 扫描添加微信以进群交流 加入知识星球 面向专业科研需求和企业级资源共享，现在扫描二维码加入“肠道类器官”知识星球，就能获得来自顶级研究机构分享的类器官培养基配方和方案，类器官创新计划组织发布的官方标准指南、AI类器官分析工具等更加专业的资料。与1000+位行业精英共同交换类器官技术资料和资源，向行业专家提问，免费参与国内领先的类器官品牌产品内测试用，获得类器官工程师认证等。全行业最专业的类器官知识社区和公益平台，让您的类器官研究少走弯路！ #为什么要加入知识星球？ 1.最新最专业的培养基配方和技术资料即时获取。 2.标准类器官培养方案和技术标准材料发布唯一渠道。 3.最强AI智能体和类器官分析软件和工具解析和下载。 4.类器官领域TOP专家一对一沟通，权威资料触手可及。 5.类器官企业新产品评测和免费试用特权通道。 6.定期发放免费会议入场券和资料，提供演讲机会。  更多福利，请移步知识星球内部了解。 扫二维码｜获取资源 标准类器官培养基配方 高级类器官AI分析软件 高水平类器官文章资料 ...... 注册会员 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