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中山大学
发现
乳腺癌
曲妥珠单抗
耐药性的调控新机制 揭示治疗新靶点
2023-07-26
·
生物制品圈
临床结果
导读:人表皮生长因子受体2靶向(
HER2
靶向)治疗是
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌的主要治疗方法。然而,
HER2
的蛋白水解裂解或
HER2
脱落会诱导外结构域(ECD)目标表位的释放和组成性活性细胞内片段(p95HER2)的产生,从而阻碍抗
HER2
治疗的有效性。近日,
中山大学
研究人员在知名期刊《Journal of Clinical Investigation》上发表了题为“Inhibition of
DPAGT1
suppresses
HER2
shedding and
trastuzumab
resistance in human breast cancer”的研究论文,该研究发现抑制
DPAGT1
可抑制人
乳腺癌
中
HER2
的脱落和
曲妥珠单抗
耐药性。在
曲妥珠单抗
治疗后,膜结合的DPAGT1蛋白通过小泡途径内吞并逆行转运到内质网,
DPAGT1
诱导脱落酶- ADAM金属肽酶结构域10 (ADAM10)的N-糖基化,以确保其表达、成熟和激活。https://www.jci.org/articles/view/164428研究背景 01 人
表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌
HER2
+)乳腺癌是指
HER2
(也称为
ERBB2
)
过表达和/或扩增的乳腺癌
肿瘤,占所有
乳腺癌
病例的20%-30%。值得注意的是,
HER2
+
乳腺癌
的特点是
HER2
信号的持续激活,这已经成功地利用单克隆抗体(如
曲妥珠单抗
)进行选择性靶向治疗。临床上,
曲妥珠单抗
治疗在
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌患者中获得显著的生存益处。然而,大约15%的
早期HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌患者在辅助
曲妥珠单抗
治疗后复发,
晚期HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌患者接受基于
曲妥珠单抗
的姑息治疗将不可避免地在大约12个月内出现疾病进展。此外,单药
曲妥珠单抗
的客观缓解率仅为12%-34%。胞外结构域(ECD)脱落诱导蛋白胞外结构域的蛋白水解裂解,在调节多种细胞表面受体的活性中起重要作用,包括
细胞因子受体-肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)
和白细胞介素6受体(IL6R) -缺口受体、
转化生长因子β (TGFβ)受体
和受体酪氨酸激酶(RTK) -HER2,
HER4
,
血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)
和
MET
原癌基因,
受体酪氨酸激酶(c-MET)
。最近,跨膜受体ECD脱落的失调被报道有助于
肿瘤
进展和耐药。特别是,HER2受体的脱落导致可溶性
HER2
- ecd的释放,其中包含
曲妥珠单抗
识别表位,但保留膜相关的致癌p95HER2片段。重要的是,
肿瘤
细胞中的
p95HER2
片段发挥更高的酪氨酸激酶活性,促进癌细胞生长和存活,这在很大程度上有助于
曲妥珠单抗
耐药。在几种
HER2
过表达的
癌症
中发现了
HER2
的脱落,包括
乳腺癌
、
胃癌
和
子宫浆液性癌
。高达30%的
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌患者肿瘤
p95HER2
或血清
HER2
- ecd升高,这与
曲妥珠单抗
反应减弱和预后不良有关。然而,
HER2
脱落的机制在很大程度上仍然是个谜。因此,确定参与
HER2
脱落的关键调节因子可能为预防或克服
曲妥珠单抗
耐药开辟新的途径。研究过程 02 在本研究中,研究人员发现
DPAGT1
上调与
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌患者
曲妥珠单抗
治疗反应差和预后差相关。研究人员进一步证明了
DPAGT1
在调节
HER2
脱落和
HER2
信号持续激活中的关键作用,从而导致
曲妥珠单抗
耐药。重要的是,使用SHRNA介导的下调或抑制剂介导的失活靶向
DPAGT1
可显著逆转
HER2
+
乳腺癌
肿瘤中的
曲妥珠单抗
耐药。因此,这些结果表明
DPAGT1
可能是抗
曲妥珠单抗
耐药的潜在治疗靶点。在本研究中,数据表明,上调糖基转移酶DPAGT1,诱导
ER
中
ADAM10
的n -糖基化,以酶依赖性方式促进
HER2
脱落和
曲妥珠单抗
耐药。重要的是,
dpagt1
介导的n -糖基化促进了
ADAM10
脱落酶的稳定和成熟,从而维持了高水平的
HER2
脱落。因此,这些发现为n -糖基化在
HER2
脱落和
曲妥珠单抗
耐药中发挥关键作用提供了重要证据。在本研究中,筛选了来自血清
HER2
- ecd水平高且对
曲妥珠单抗
反应差的患者的活检,以确定
HER2
脱落和
曲妥珠单抗
耐药的内在启动子。正如预期的那样,
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌细胞和
DPAGT1
过表达的肿瘤显示出更高水平的
HER2
脱落,并且对
曲妥珠单抗
具有难治性。
DPAGT1
在
原发性HER2+乳腺肿瘤
HER2
+乳腺肿瘤中的高表达与患者预后不良相关,表明
DPAGT1
本质上促进了
曲妥珠单抗
耐药。值得注意的是,
曲妥珠单抗
可以抑制
HER2
的脱落,这表明可能需要一种适应性机制来维持高水平的
HER2
脱落以产生耐药性。在本研究中,TM作为一种有效的糖基化抑制剂,被用于抑制
DPAGT1
活性。虽然几十年前就报道了TM在多种
癌症
中的抗癌作用,但TM治疗对几种正常细胞(如神经元和造血细胞)也显示出严重的毒性,这阻碍了其临床应用。值得注意的是,多个实验室正在努力开发具有低毒性和强
肿瘤
杀伤活性的TM类似物。重要的是,低浓度的APPB已经在多种
实体肿瘤
中表现出选择性抑制作用,对正常细胞的毒性有限,并且CPPB单独治疗可以抑制癌细胞的迁移,并在
胰腺癌
中显示出与化疗的协同作用。值得注意的是,APPB和CPPB在体内均表现出可耐受的溶血活性。因此,进一步探索APPB、CPPB或其他TM衍生类似物在
曲妥珠单抗
耐药
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌中的抗癌作用是有必要的。
DPAGT1
在
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌中诱导
HER2
脱落和
曲妥珠单抗
耐药的机制研究意义 03 TCGA数据分析显示,
DPAGT1
在多种
HER2
过表达的人类
癌症
中表达增加。进一步研究靶向
DPAGT1
对
HER2
+
癌症
类型
HER2
脱落和
曲妥珠单抗
耐药的影响具有重要意义,这可能是治疗
曲妥珠单抗
耐药
HER2
+
癌症
的一种有希望的策略。参考资料:https://www.jci.org/articles/view/164428
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机构
中山大学
适应症
实体瘤
肿瘤
子宫浆液性癌
[+4]
靶点
HER2
DPAGT1
TNFR1
[+7]
药物
曲妥珠单抗
标准版
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