全球首款灵活给药的口服GnRH拮抗剂解决3千万女性痛经问题

2023-07-26

临床3期临床结果临床成功

如果你是一位子宫内膜异位症（后简称“内异症”）患者，你可能会经历严重的痛经、慢性盆腔疼痛，甚至不孕、抑郁、焦虑。更痛苦的是，这样的症状可能会伴随你从第一次月经开始（月经初潮）直到绝经。根据WHO数据，子宫内膜异位症影响到全球大约10%（1.9亿）的育龄妇女。目前尚无治愈方法，俗称“不死的癌症”，现有治疗手段通常以控制症状为目标，包括手术和长期药物管理。术后复发率逐年上升趋势，术后5年复发率可达50%。如果你是一位子宫肌瘤患者，你也可能会经历痛经、月经改变，导致继发性贫血和不孕。根据《子宫肌瘤的诊治中国专家共识（2017）》，育龄期妇女的患病率可达到25%，尸体解剖统计发病率可达50%。子宫肌瘤和内异症占据了中国育龄女性疾病负担的前两位。但与此同时，针对子宫肌瘤和内异症的医药市场却持续遇冷。常规治疗药物有非甾体抗炎药、激素类药物、复方口服避孕药（COC）、GnRH激动剂等。疗效不佳、影响日常生活、难以根据个体调节剂量、长期服用副反应等问题常使患者停止治疗，导致病情反复、生活质量下降。2022年12月16日和2023年7月14日，葆正医药独家引进的GnRH受体拮抗剂Linzagolix完成了子宫肌瘤和子宫内膜异位症III期临床的首例患者入组，用于治疗成年育龄女性中至重度症状的子宫肌瘤和内异症相关疼痛。作为首款口服可灵活给药的GnRH拮抗剂，Linzagolix将提供全新的子宫肌瘤和内异症长期管理方案。GnRH药物进入口服时代，Linzagolix提供灵活剂量给药的长期治疗方案促性腺激素释放激素（GnRH）GnRH）是下丘脑分泌的肽类物质，作用于GnRH受体，促使垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。继而诱导性腺产生多种激素，在生殖调节中起重要作用, 构成下丘脑-垂体-卵巢调节系统。近年，高活性的GnRH类似物实现大量人工合成并转入临床应用，主要分为注射用GnRH激动剂和GnRH拮抗剂。■ 新一代GnRH拮抗剂注射用GnRH激动剂被《子宫膜异位症长期管理中国专家共识》视为内异症药物治疗的“金标准”。当GnRH激动剂起效，外源性GnRH-a占据GnRH受体，垂体就不再对GnRH起反应，卵巢功能被抑制，雌激素分泌减少至绝经后水平。临床应用中，GnRH激动剂可以强效减轻内异症相关疼痛症状，一定程度缩小病灶。虽然是一款可行性极高的激素替代药物，但GnRH激动剂在临床应用上问题不少：1-给药方式目前为皮下注射或肌内注射，每4周一针，患者便利性和可及性差。2-GnRH激动剂与GnRH受体结合后，首先造成FSH和LH短暂的大量释放，进而导致雌激素快速升高，引起患者短期内症状加重，被称为“点火效应”。因此患者使用GnRH激动剂需要忍受初始使用的病症加重、耐心等待数周后才能起效。3-持续给药2-3周后，受体因被全部占满或耗尽，对GnRH激动剂不再敏感，即垂体受体脱敏，使FSH 和LH 大幅下降，雌激素水平受抑制。但具有正常月经周期的女性停药后约3个月才能恢复排卵。备孕患者需要长时间等待垂体功能恢复，同时极低状态的雌激素水平将导致患者出现显著的围绝经期症状，如潮热、阴道干燥、情绪不稳定、睡眠障碍等副作用。无点火效应、起效快、垂体功能恢复快的GnRH拮抗剂很快闯入这一赛道，成为有力竞争者，解决临床困境。GnRH拮抗剂与GnRH受体竞争性结合，直接抑制垂体性腺轴，给药后FSH和LH快速降低。与激动剂不同，GnRH拮抗剂可在卵泡期的任一时间给药，并即时产生抑制效应，且停药后垂体功能在2到4天内即可恢复。葆正医药引进的非肽类GnRH受体拮抗剂Linzagolix，是全球首款可调整剂量的口服小分子GnRH拮抗剂。■ 首个可调整剂量的口服GnRH拮抗剂根据抑制效果的剂量依赖特点，Linzagolix开创了可调整的给药剂量，包括100mg和200mg，可分别单用或联合雌孕激素反向添加治疗（ABT）。根据《柳叶刀》上发表的子宫肌瘤全球III期临床试验（PRIMROSE 1和2）结果，Linzagolix的四种给药方案（100mg、200mg单用及分别联合ABT）均对降低患者月经出血量有显著效果，其中200mg联合ABT组的达成率最高，分别达75.5%和93.9%。其次，200mg单用组可显著缩小子宫和肌瘤的体积。在两项关键3期研究中，受试者平均子宫体积较基线相比可减少31%和43%，平均肌瘤体积可缩小45%和49%。对于不适用激素反向添加疗法的患者，选择200mg或100mg单用的给药方案也可满足治疗需求。这意味着，Linzagolix可根据子宫肌瘤患者的状况实现个体化剂量方案选择。2022年6月，Linzagolix片已在欧盟及英国获批上市，用于治疗成年育龄妇女中至重度症状的子宫肌瘤。12月16日，Linzagolix中国III期临床试验已完成首例受试者入组。除用于子宫肌瘤造成的月经出血外，Linzagolix片还为内异症提供长期药物管理方案。在内异症治疗的2期EDELWEISS临床结果显示， Linzagolix可显著改善内异症相关疼痛。75mg、100mg、200mg剂量均显著改善痛经、总体盆腔痛、排便痛及患者健康状况(Quality of life)。“作为一款口服药物，Linzagolix片的便携性、患者可及度都更好，使用场景也更多，同时也更具隐私性。这其实是对我们女性患者的一个便利。”葆正医药创始人季宝华在接受动脉网采访时表示。在欧盟，除200mg单用被批准用于小于6个月的短期治疗、以缩小子宫和肌瘤体积，Linzagolix片的其他方案没有疗程限制，患者可长期使用。深植临床痛点，葆正医药双轮驱动打造女性健康解决方案“近些年来医美、生殖健康等话题越来越热，很多女性愿意在消费医疗上买单。但当这些女性真正患上疾病，影响生活质量的时候，走进医院却没有很好的药物。这是个大困扰。”季宝华表示，全球范围内妇科疾病赛道的关注度远远不够，创新药研发断层也是一大问题。国内妇科创新药也具有同样的问题——临床需求巨大，但新型药物缺乏。季宝华讲到，“这一缺口是通过中成药、仿制药和原料药延申的激素制剂、避孕药来弥补的。但临床需求并没有被直接满足，还有很大的想象空间。”基于这一想象空间，葆正医药推动自主研发与license in的双轮驱动，搭建起药物、保健品、医疗器械研发的临床及商业化平台。季宝华强调，“真正意义上的产品是要符合临床痛点去做临床药物。”葆正医药的首个自研管线将目光投向了女性的辅助生殖领域。根据国家卫健委答复数据，2022年辅助生殖各项技术服务总周期数超过100万，出生婴儿数超过30万。同时，北京、辽宁相继将辅助生殖技术纳入医保。作为辅助生殖行业中炙手可热的细分赛道，试管婴儿技术（IVF）所受到的关注不断上涨。但回归临床，更微小的需求还未被看到。试管患者由于自身黄体酮缺乏，移植周期需要大量依赖外界激素支持黄体。传统的黄体补充方式为黄体肌肉注射，但黄体酮本身为油剂，组织吸收缓慢，常形成肌肉硬结和疼痛、红肿，给试管女性带来了很大痛苦。除肌注外，黄体酮补充的新方式是阴道凝胶给药。这一方式更便捷、更少痛苦，但也有其限制性，包括药渣易导致阴道炎、子宫出血患者无法使用、患者担心阴道给药影响胎儿等。葆正医药正在自研新型的黄体酮递送方式，可以在保证药效的前提下，提高安全性和耐受性。该项目目前正在全力推进中。“有次展会分享后，我收到了一个好友申请，上面写着‘我就是那十分之一的内异症患者’，当时真的感受到一股激励。“季宝华提到，“所以，葆正医药要为中国女性带来更多普及、优秀、便利的解决方案。”沿着妇科临床痛点需求，葆正医药的下一步将投向更年期综合症、早产综合征等疾病，动脉网也将持续关注。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台