最新报道的潜在成药分子

2024-03-28

临床2期临床结果ASCO会议

2024年2月，国外Biotech公司公布活性分子1. NivasorexantNivasorexant（ACT-539313）是 Actelion 公司生产的一种口服选择性 OX1 受体拮抗剂，是首个进入临床开发阶段的产品，最近完成了针对暴食症的概念验证 II 期临床试验。图片来源：February 2024 (drughunter.com)Jodi T. Williams等人报告了从双重奥曲肽受体拮抗剂开始的发现工作，并描述了一个偶然的发现引发的药物化学计划，最终确定了强效的 SO1RA ACT-539313。该化合物在大鼠日程表诱发的多尿症模型中的疗效支持了将其作为临床前候选药物的决定。对 DORA 系列进行先导化合物优化的过程中，研究者发现了一种结构修饰，这种修饰导致了从双重拮抗作用到 OX1 选择性拮抗作用的转变，原始吡咯烷系列的主要缺点，即在人类肝脏微粒体中的稳定性和 CYP3A4 抑制作用，也可以通过将中心环改为吗啉来解决。对 OX1 的效力、选择性和溶解性进行微调后，一些化合物被优先用于评估其在中枢神经系统中的分布。化合物 20（ACT-539313）成为最有希望进行体内研究的候选化合物。4-Acyl-3-triazolobenzylmorpholines 的 hOX1/OX2 IC50、选择性和人体微粒体稳定性在吗啉核心（20）的合成中，首先使用市售的 N-叔丁氧羰基-3-碘-二苯基丙氨酸，对其进行叔丁氧羰基脱保护，然后还原成相应的氨基醇。先用氯乙酰氯酰化，然后环化，得到吗啉酮 I-3。随后用 1,2,3-三唑进行芳基化、酰胺还原，再与所需的羧酸进行酰胺偶联，就得到了目标化合物。合成 4-酰基-3-苄基吗啉（20）基于可溶性和易于合成的考虑，化合物 20（ACT-539313）被优先用于药物开发。化合物 20（ACT-539313，nivasorexant）已经完成了 I 期临床试验，最近又完成了针对暴食症的 II 期临床试验，但未达到主要终点。2. ACT-1016-0707Cyrille Lescop等人发现新型、口服活性和选择性 LPA1 受体拮抗剂 ACT-1016-0707，可作为治疗纤维化疾病的临床前候选药物。图片来源：February 2024 (drughunter.com)ACT-1016-0707是来自 Idorsia 的一种强效口服活性 LPAR1 拮抗剂，在小鼠血管渗漏靶点接合模型中显示出疗效，被选定用于治疗纤维化疾病的临床前开发。值得注意的是，ACT-1016-0707 在结构上有别于之前公开的 LPAR1 拮抗剂，这可能有助于将其与其他因肝胆毒性问题而受阻的临床候选药物区分开来。哌啶 3 是一种强效、选择性溶血磷脂酸受体亚型 1 受体（LPAR1）拮抗剂，在小鼠皮肤血管渗漏靶点参与模型中显示出疗效。然而，化合物 3 与人体血浆蛋白结合率很高，在大鼠体内的清除率也很高，这可能会严重阻碍其临床开发。经过不断的先导优化，最终开发出了药效强、蛋白结合率低、代谢稳定、口服活性高的氮杂环丁烷 17。大鼠药代动力学（PK）研究显示，17 在肝脏中蓄积。体外研究表明，17 是有机阴离子共转运多肽 1B1 （OATP1B1）的底物。虽然类似物 24 不再是 OATP1B1 的底物，但 PK 研究表明该化合物会进行肠肝再循环。将羧酸侧链替换为非酸性的硫酰胺分子并进一步微调支架后，产生了强效、口服活性的 LPAR1 拮抗剂 49，并将其用于治疗纤维化疾病的临床前开发。从 Boc 保护的氮杂环丁烷-3-羧酸 73（方案 3）开始制备磺酰胺 48。在吡啶中用 POCl3 活化酸 73，然后与 6-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺偶联，得到酰胺 96，产率中等。将溴吡啶分子与异丙烯基硼酸频哪醇酯进行铃木偶联，可以得到产率较高的烯烃 97。在 Pt2O 催化下，右侧吡啶上的异丙基被氢化，而左侧的 2-氯吡啶基没有被还原（98）。通过 Boc 脱保护，得到氮杂环丁烷 99，在碱存在下用硫酰胺处理 99，将其转化为所需的硫酰胺 48。同样，氮杂环丁烷 63与磺酰胺反应也可得到磺酰胺 49。制备氨基磺酸 48 和 49a体外数据表明，化合物 49 是一种强效、选择性 LPAR1 拮抗剂，在 LPA 诱导的皮肤血管渗漏小鼠模型中具有口服活性。基于上述特性，硫酰胺 49 被选为治疗纤维化疾病的临床前开发候选药物，目前正在进行首次人体试验研究。3. CT1812CT1812是Cognition Therapeutics 公司生产的一种具有口服活性和脑渗透性的 sigma-2 受体拮抗剂，目前正处于治疗阿尔茨海默病的 II 期临床7研究阶段。图片来源：February 2024 (drughunter.com)Gilbert M. Rishton等人开发了一种无偏见的表型神经元测定法来测量可溶性 Aβ 寡聚体的突触毒性效应。筛选了一系列通过条件提取法制备的中枢神经系统类药物小分子。发现了能防止和逆转神经元中 Aβ 寡聚体的突触毒性效应的化合物，首款口服小分子研究药物 7（CT1812）正在进行治疗阿尔茨海默病的研究。异吲哚啉抗 AβO 化合物的一般合成方法已经开发出来。通过钯介导的芳基碘化物 14 和 15与 2-甲基-3-丁炔-2-胺的偶联，得到了 gem-二甲基取代的丙炔胺 16 和 17（17 的收率为 74%），从而可以直接获得 gem-二甲基取代的异吲哚啉。这些化合物随后被氢化为中间胺 19 和 20（20 的产率为 100%）。现有的手性 α-甲基胺 12 和 18以及 gem-二甲基取代胺 19 和 20 与相应的双苄基溴 21-23 缩合，得到异吲哚啉抗 AβO 化合物 4-7（7 的收率为 63%）。制备异吲哚啉化合物 4-7化合物 7（CT1812）是口服治疗阿尔茨海默病的第一类小分子候选药物。与安慰剂相比，CT1812 能显著提高 AD 患者 CSF 中 Aβ 寡聚体的浓度，降低突触蛋白和磷酸化 tau 片段的浓度，并逆转 CSF 中许多表达失调的 AD 相关蛋白。4. AZD1390AZD1390 是AstraZeneca公司生产的一种强效、选择性共济失调毛细血管扩张症突变激酶（ATM）抑制剂调毛细血管扩张症突变激酶（ATM）抑制剂，具有良好的临床前 PK 和 NHP PET 研究中显著的脑暴露，被选中用于临床开发，以探索 ATM 对颅内恶性肿瘤的放射增敏作用。图片来源：February 2024 (drughunter.com)从临床候选药物 AZD0156 （4 ）开始，Kurt G. Pike等人对咪唑喹啉-2-酮支架进行了研究，目的是改善其在人体中的中枢神经系统暴露。除了调节亲脂性，他们还探索了旨在减少氢键、碱性和分子灵活性的策略。这些研究发现化合物 24（AZD1390）是一种非常有效的 ATM 选择性抑制剂，具有良好的临床前药代动力学特征。化合物 24 作为临床候选药物被开发，以探索 ATM 对颅内恶性肿瘤的放射增敏作用。通过对咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮系列进行优化，在提高 BBB 穿透性的同时，保持了 4 所固有的出色药效、选择性和特性，最终确定了首个据报道适合临床开发的脑穿透性 ATM 抑制剂 24（AZD1390）。目前，AZD1390（24）正处于与放疗联合治疗颅内恶性肿瘤的 1 期临床研究中探索无环碱性取代基。碱性中心和芳香核心之间的四原子连接物（丙氧基）似乎是提高药效的最佳选择，在 24 号喹啉上引入一个氟后，化合物的各种性质达到了令人满意的平衡，符合我们的进展标准。无环碱性取代基的 SARa从6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯 37 开始，制备了一系列 7-氟喹啉类似物。溴化物 38 与 6-氟吡啶-3-基)硼酸反应生成中间体 39，中间体 39 随后与一系列环胺发生 SNAr 反应，生成化合物 12 和 16。O 键类似物（21 和 24）是39 与适当的醇（用氢化钠预处理以形成烷氧化物）进行处理而制备的。在这些情况下，对反应条件和亲核剂化学计量的控制足以防止喹啉的 C-7 氟发生位移。含碱性侧链的 7-氟-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成5. TYA-108TYA-018 是 Tenaya Therapeutics 公司的一种临床前小分子 HDAC6 抑制剂，在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）雄性小鼠模型中显示出临床前疗效。值得注意的是，TYA-018 在与 SGLT2 抑制剂联用时显示出更强的疗效，治疗 HFpEF 的一个有前途的靶点。此外，TYA-018 还能抑制人心脏成纤维细胞的活化，增强心肌细胞的线粒体呼吸能力。图片来源：February 2024 (drughunter.com)中间体化合物3的合成目标化合物TYA-108的合成参考文献https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01894https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01827https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.1c00048https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02277声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓