肺癌及卵巢癌潜力靶点：NaPi2b（SLC34A2）

2022-12-19

孤儿药抗体药物偶联物临床2期临床1期

12月14日，欧盟委员会（EC）将Mersana的NaPi2b ADC药物upifitamab rilsodotin（UpRi）指定为治疗卵巢癌的孤儿药。NaPi2b靶点在肺癌及卵巢癌中发挥了重要作用。01NaPi2b/SLC34A22b型钠依赖性磷酸盐转运体（NaPi-IIb）是一种多通道的膜蛋白，由690个氨基酸组成，是溶质载体SLC34家族的成员，该家族由NaPi-IIa（SLC34A1）、NaPi-IIb（SLC34A2）和NaPi-IIc（SLC34A3）构成。其中NaPi-IIb蛋白通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，负责维持全身的磷酸盐平衡。跨上皮磷酸盐转运NaPi-IIb包含两个保守序列的倒置重复单元，由一个大的细胞外环连接，两个末端都位于细胞膜内。人类NaPi-IIb蛋白二级拓扑结构的预测模型[1]NaPi-IIb是由基因SLC34A2编码而来，SLC34A2的cDNA于1999年首次从人类小肠和肺部cDNA文库中分离并克隆出来，虽然SLC34A2在人类的各种组织中都有表达，但在肺、小肠和肾脏中的表达量最高。在肺部，SLC34A2只在II型肺泡上皮细胞（ATII细胞）的顶端膜上表达，并在胎儿肺部发育和胚胎发育过程中起着关键作用。ATII细胞作为多功能的干细胞，在经历了外源性或内源性的因素后，可能转化为NSCLC.最近的研究发现SLC34A2的表达在NSCLC的手术样本和正常组织之间有明显的差异，并且SLC34A2在肺腺癌细胞系A549中下调，上调SLC34A2的表达可以明显抑制A549的细胞活力和体外侵袭。这些结果表明，SLC34A2可能在NSCLC的发展中发挥重要作用。除肺癌外，SLC34A2主要影响的另一疾病就是卵巢癌，其在大部分上皮性卵巢癌中过表达。此外，SLC34A2的异常表达还与肺泡微石症（PAM）、低磷血症、不孕症、睾丸微石症（TM）和其他恶性肿瘤（包括甲状腺癌、乳腺癌等）有关。02在研药物目前在研的NaPi2b靶向药以Mersana为主，且均为ADC药物。Mersana是一家专研ADC药物的公司，手握下一代ADC技术平台，与GSK、杨森、武田等药企均有合作。XMT-1536（UpRi）UpRi一种靶向NaPi2b的同类首创Dolaflexin ADC，具有高 DAR 和可控旁观者效应。Dolaflexin平台是为克服传统ADC的低DAR而设计，它采用Mersana专有的Fleximer聚合物，一种可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能够携带多种药物分子。药物分子通过一个优化的、可裂解的连接物连接到Fleximer支架上，然后再通过一个不可裂解的连接物与抗体结合。Fleximer极大地改善了药物的可溶性、药代动力学和免疫原性，并大大增加了每个ADC所携带的药物分子数量（DAR 10-12）。UpRi针对高级别浆液性卵巢癌患者的1/1b期研究中，NaPi2b阳性卵巢癌患者ORR为34%。最常报道的治疗相关不良事件是低级别的，包括疲劳、恶心等。除Mersana外，Zymworks在12月的公司文件中介绍了其临床前NaPiZb ADC药物。参考：https://doi.org/10.1186/s12929-015-0158-7https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2021.101104往期推荐重磅！Moderna/默沙东癌症疫苗IIb期达主要终点PROTAC全球布局一览最新：42家已获批新冠病毒抗原检测试剂盒点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

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