SanReno Therapeutics(Shanghai)Co.,Ltd

点击蓝字 关注我们 声 明 | 欢迎个人转发，谢绝媒体、公众号或网站未经授权转载。 近年来，中国创新药企业加速走向国际市场，跨境交易日益活跃。根据NextPharma数据库统计，2025年中国医药领域共完成336笔跨境交易，占全球交易总数的32%；交易总金额达1,388亿美元，占全球总额的50.5%。其中，License-out（技术许可授权输出）交易是推动交易规模增长的主要动力，也体现了中国创新药研发成果获得国际市场认可。 在医药企业跨境交易中，除了License-out模式外，还包括股权合作、投资并购和联合研发等形式，不同模式在知识产权安排、风险分担、商业化权益及监管要求方面各有特点。  中国相关医药交易数量及金额统计，2016-2025（亿美元） 数据来源：NextPharma数据库 一、技术许可授权模式 技术许可授权（Licensing）是当前国内外医药跨境交易中最主流、最成熟的交易模式。在中国创新药“出海”浪潮中，主要表现为 License-out，即国内创新药企业（许可方）将自研管线或技术平台的特定权益，在约定区域内授予海外制药企业（被许可方）。 01.核心特点 1. 核心特点 技术许可授权的核心逻辑是“所有权与使用权分离”以及“风险与收益阶段性分摊”。 该模式并不转让底层知识产权（IP）的所有权，而是对研发、生产、商业化等权利进行拆分授权。授权范围通常围绕地域、适应症以及授权期限等维度进行约定。 交易对价通常由三部分构成： 首付款：在协议签署后支付，金额通常反映管线当前阶段的市场价值和稀缺程度。 里程碑款：根据研发或商业化进展分阶段支付，包括研发里程碑（如进入临床Ⅲ期、获得FDA批准）和商业化里程碑（如销售额达到约定目标）。 销售提成：产品上市后，被许可方按照净销售额的一定比例向许可方持续支付提成，比例通常为个位数至双位数。 02.优劣势 2. 优劣势 多数创新药企业通过首付款能够迅速改善现金流，海外临床开发、注册申报及市场推广所需的资金通常由被许可方承担，有助于减轻企业财务压力。借助跨国药企成熟的研发经验和商业网络，国内企业能够以较低成本进入海外市场，加快产品国际化进程。此外，授权模式还可以将后续临床失败和海外经营风险部分转移给被许可方。 但该模式也有局限。一旦产品成为全球重磅药物，许可方获得的主要是约定销售提成，长期商业收益有限。若被许可方因研发失败、经营困难或战略调整终止合作，管线回归可能错失关键研发窗口，同时影响资产估值和后续交易机会。 二、股权合作模式 01. 合资公司（JV）架构 1. 合资公司（JV）架构 合资公司（Joint Venture，JV）是指境内创新药企与海外药企共同出资设立独立法人实体，共同推进特定产品管线或技术平台的研发与商业化。实践中，海外药企通常以技术、知识产权或产品权益出资，本土企业则提供资金、生产能力以及本地市场资源。 该模式能够实现双方资源整合和利益绑定，将技术优势与本土研发、生产及商业化能力结合，共同分担研发投入和市场风险。同时，对于部分海外企业而言，合资架构也有助于更高效地进入目标市场。 但由于涉及多个股东共同决策，合资公司的治理和管理难度相对较高。在研发方向、资源投入和商业化策略等关键事项上，双方可能存在分歧。此外，跨境合作中的文化差异和知识产权管理，也对合作稳定性提出了更高要求。 02. “股权+授权”复合架构 2. “股权+授权”复合架构 “股权+授权”是近年来医药跨境交易中较为常见的复合模式，即在产品或技术授权交易基础上，双方进一步通过交叉持股或新设合资公司等股权安排形成长期利益绑定，强化合作稳定性。 相比单纯的License-out，该模式不仅能够为企业带来首付款和里程碑收入，还能引入长期资本支持。海外药企的战略入股通常有助于提升企业市场认可度，并进一步强化双方在研发、注册及商业化层面的合作关系。 不过，该模式涉及技术授权和股权投资两层交易安排，结构更加复杂，谈判和执行周期通常较长。同时，股权价值受资本市场波动影响较大，一旦合作出现分歧，退出安排和利益协调也会更加复杂。 案例：恒瑞医药与Kailera Therapeutics（原Hercules）开展“股权+授权”合作 2024年5月，恒瑞医药将其GLP-1产品组合在大中华区以外的全球独家权益授权给美国Kailera Therapeutics，获得首付款及后续里程碑付款，并取得Kailera 19.9%的股权。双方合作推进相关产品的海外研发和商业化。 该交易同时包含技术授权与股权合作安排。恒瑞医药在实现产品出海和商业化收益的同时，通过持有合作方股权分享项目后续增值收益，实现了技术价值与资本价值的深度绑定。 三、投资并购模式 投资并购模式是指境内药企通过股权收购或资产买断的方式，实现对境外目标资产的彻底所有权转移与全面控制。 这一模式的优势在于速度和完整性。企业能够跨越漫长的自研周期，迅速进入特定疾病领域，并掌握研发和商业化的主导权。 但投资并购属于重资产运作，对现金流要求高，财务压力大。同时，跨境整合存在文化冲突、团队流失等风险，若后续临床开发失败，巨额投入可能面临全额减值。此外，多国的国家安全审查和反垄断监管也可能对交易进程和结果产生重大影响。 案例：诺华（Novartis）收购信瑞诺医药（SanReno Therapeutics） 2024年1月5日，瑞士制药巨头诺华完成对中国临床阶段生物技术公司信瑞诺医药的收购。信瑞诺是一家专注于肾脏疾病创新疗法研发的企业，成立于2021年，并持有针对免疫球蛋白A肾病（IgAN）等领域的在研资产及中国‑新加坡区域的独家权益。收购完成后，信瑞诺医药成为诺华的间接全资子公司，其管理团队和核心在研资产整体纳入诺华中国架构。 该交易属于跨国制药巨头直接并购中国创新药企业的典型例子，通过整体吸收目标公司股权与资产，增强了诺华在肾脏疾病领域的布局和产品管线。 四、联合研发模式 该模式通常不设立新的独立法人实体，而是由合作双方通过协议约定共同开展研发和商业化活动。其核心在于“风险共担、利益共享”，双方会明确研发费用分摊比例以及未来商业化收益分配机制，例如按地域划分市场权益或按约定比例分享全球利润。 该模式能够帮助合作双方共同分担早期研发风险，实现技术、研发和商业化资源的优势互补。同时，由于无需设立合资公司，组织形式更加灵活，设立和退出成本相对较低。 但该模式对双方的协同能力要求较高，跨境沟通和管理成本较大。一旦在研发方向或资源投入上出现分歧，容易影响决策效率。此外，合作过程中涉及核心技术和研发数据的共享，也会增加商业秘密泄露和知识产权归属争议的风险。 案例：百利天恒与百时美施贵宝合作开发双抗ADC药物 2023年12月，百利天恒全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就双抗ADC药物BL-B01D1达成独家许可与合作协议，并于2024年2月正式生效。根据协议，双方共同推动该产品的全球开发。百利天恒负责中国大陆地区的研发、商业化及生产，并承担部分海外市场供药；百时美施贵宝则负责中国大陆以外地区的研发和商业化工作。 该交易兼具授权与联合开发特征，双方按照区域划分权责，共同推进产品全球化进程，是中国创新药企业借助跨国药企资源开展国际合作的典型案例。 五、结语 医药跨境交易涉及知识产权、数据、资金和监管等多个维度，交易架构越复杂，合规要求越高。实践中，企业应重点关注以下三方面问题。 数据与生物安全合规：临床试验数据、基因信息等敏感数据跨境流动受到严格监管，企业需依法履行相关审批或备案程序，避免违规出境风险。 技术进出口合规：对于涉及限制出口的生物医药技术，应提前核查相关监管要求，并按规定办理技术出口许可等手续。 税务与资金安排合规：跨境交易往往涉及许可费、股权投资、里程碑付款等多种资金流动，企业应合理规划税务架构，并确保关联交易符合独立交易原则，降低转让定价和跨境税务风险。 相关阅读 跨境并购合规指南（上篇）：ODI备案要点与目标国审查解析 跨境并购合规指南（下篇）：并购架构与融资路径选择 国务院对外投资新规！境内个人纳入监管、新增海外投资保护、处罚具体清晰…… 红筹趋严，生物医药企业如何选择上市路径？ 公司介绍 两仪跨境投资团队成立于2015年，深耕各大自贸区的跨境创新业务领域，在跨境投融资活动的咨询与落地服务方面，拥有同行业领先的经验；目前已在境内12个城市和境外5个地区或国家设立全资子公司，服务超千家企业的跨境投融资和落地业务。 业务涵盖跨境投资及资产管理，跨境项目融资策划，跨境投资架构搭建全球企业落地业务服务，企业出海战略路径咨询，企业跨境转型方案设计，国际贸易架构规划以服务等。紧跟国家"一带一路"政策导向，聚焦于国际矿产并购，生物医药，半导体和港股 IPO等前沿领域，致力于为企业跨境落地提供全方位的支持与服务。 END 商务合作｜咨询服务｜报告研究｜文章转载

同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球合作—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。 本次大会将设置“NewCo的进化与超越会议”，邀请众多国内外投资机构和创新公司负责人，共同讨论研NewCo的进化与机遇。敬请期待！ 2023年12月，一笔41亿美元全现金收购，把IPO不到四个月的核药新贵RayzeBio和它的掌舵人Ken Song再次推到聚光灯下。 作为一位连续创业者，Ken Song不打算功成身退。2024年9月，他成立了NewCo公司Candid Therapeutics，将方向瞄准T细胞衔接器（TCE）这种创新资产，并从蓬勃发展的中国创新药市场引进了核心资产。 2026年3月2日，Candid与纳斯达克上市公司Rallybio达成合并协议进入二级市场，到5月3日，UCB宣布以最高22亿美元将其收购。 剧本不仅可以复制，甚至在中国资产和NewCo模式的加成下，从IPO到并购的周期可以更短。 Ken Song并非唯一看到这种红利的人。事实上，带有中国元素的创新成果正被全世界追捧。国家药监局发布的最新数据显示，2026年一季度，中国创新药对外授权交易总额已突破600亿美元，接近2025年全年1356.55亿美元的一半，增长不可谓不强劲。 问题是，真正落袋为安的，能有多少？ 不止一位业内人士向同写意指出，包括NewCo形式的对外授权并非中国创新药的终局。而纵观巨头主导的生物制药行业，随着专利悬崖的迫近，并购或将成为中国资产全球化的最新篇章。 某种程度上说，Candid与UCB的交易，正是这股暗流的一次涌现。 TONACEA 01 UCB，图什么？ UCB首席执行官Jean-Christophe Tellier表示，此次收购展示其创新战略，标志着UCB的关键时刻。因为Cizutamig的加入，UCB得以抓住TCE这股免疫疗法的重要机遇。 但手握Cizutamig的Candid，并非真正的造物者。 Candid的历史可以追溯到两笔平行的中国NewCo交易——TRC 2004这家由Two River孵化成立的NewCo，从岸迈生物手中拿到了BCMA/CD3双抗的全球权益；另一家Vignette Bio则由Vida Ventures孵化，从嘉和生物手中得到了CD3/CD20双抗。 2024年9月，Candid同时收购TRC 2004和Vignette Bio，由此整合了两条TCE管线，在浆细胞和B细胞两个方向上形成互补。 同年12月，Candid转头与诺纳生物达成合作，基于后者的技术平台共同开发用于自身免疫性疾病的下一代TCE分子，首付款及里程碑付款总计最高可达3.2亿美元。 到了今年1月，药明生物也出现在Candid的合作名单上。根据协议，药明生物将利用其专有的双抗技术平台，帮助Candid开发三特异性TCE，交易对价包括高达9.25亿美元的潜在首付款、研发和销售里程碑付款。 如此一来，Candid完成了从单枪匹马到“多人成行”的资产组合升级。 参与Candid创建的Two River，其创始合伙人Joshua Kazam事后这样解释这套玩法：“Candid专注于在多个项目中积累数据，并以临床证据为决策依据，而这些都得益于在中国快速且经济高效的执行。” 目前，Candid这两款TCE已在近200例患者中完成给药，展现出深度的B细胞清除能力和优异的安全性，且对难治性患者具有显著疗效。 Ken Song形容，2025年是Candid的创新概念在临床得以验证的一年，而“步入2026年，我们的核心战略是制定最优开发计划，以最大化TCE疗法的商业潜力，巩固Candid在TCE治疗自身免疫性疾病领域的行业领导地位”。 IPO显然是实现这条进阶路径的一环。 3月，Candid与Rallybio签署反向合并协议。Rallybio原本做罕见病和母胎药品，手中资产几乎耗尽，市值跌到谷底。这笔交易本质，是Rallybio的壳资源被Candid吞并。 合并完成后，Candid原股东持有约96.35%股权，Rallybio旧股东仅留3.65%。同时，Candid完成了5.05亿美元私募融资，合并后公司现金约7亿美元。 到5月，UCB下场，支付20亿美元预付款以及最高2亿美元里程碑金额，将拼盘者Candid收入囊中。 在UCB看来，这次收购不仅在于获得被重点提及的Cizutamig，更得到了一系列后续具有协同效应的管线矩阵，以及支撑这个管线运转的引擎。换言之，这是一个增长潜力巨大的标的，而增长，正是UCB所继续实现的。 不久前的2024年8月，UCB宣布了一项在中国的战略撤资交易。该公司以6.8亿美元的价格，将其在中国的成熟业务（神经病学和过敏疾病）出售、撤资和许可给CBC和Mubadala。 2023年，这些药物在中国的总净销售额为1.31亿欧元。但对于转型的UCB来说，它需要精力集中在创新和合作伙伴关系上，买下Candid便属于水到渠成。 TONACEA 02 NewCo上岸 UCB出价是一回事，但Candid愿意卖又是另一回事。 对于投资方，IPO已经是走在退出的路上。而纵观近期的趋势，一些中国资产催生的NewCo正通过二级市场迎来变现时刻。 2025年12月，金赛药业将SHR拮抗体授权给Yarrow Bioscience，潜在交易规模可达到13.65亿美元。仅数天后，Yarrow便与VYNE Therapeutics反向合并，成为一家纳斯达克上市公司。 尽管金赛药业在与Yarrow的交易中并未披露股权权益，但部分从业者认为，由投资机构RTW Investments发起设立的Yarrow，其“引进资产、快速包装上市、由外部专业团队在海外运作”的节奏与NewCo模式——利用新公司作为承接和融资平台——高度吻合。 今年3月，Candid接棒，成功借壳上市。 次月，由恒瑞医药资产支持的减肥药NewCo公司Kailera，也在海外实现IPO，定价每股16美元，募资6.25亿美元，创下2021年以来美国生物科技行业规模最大的IPO的记录。 上市首日，Kailera股价暴涨63%，市值超过30亿美元，一时风头无两。 可IPO却并非表面看起来的光鲜亮丽。自上市以来，Candid的股价并没有高开，反而跌去近15%，这种多少说明了二级市场的阴晴不定。 IPO固然解决提供了研发资金，提升了公众市场影响力，并且为早期投资者提供一个常规的退出通道。问题是，它只是把不确定性的风险延后，没有回答缺乏收入的Biotech的可能终局是什么。 明星如Kailera，2025年净亏损1.49亿美元。招股书写道，随着管线推进临床开发并最终获得监管批准，Kailera预计至少在未来几年内，仍会持续产生巨额支出，处于亏损运营。 简言之，新药开发的风险不会因为IPO而消失。双抗也好，GLP-1也好，任何一款候选药物在完成关键性注册试验之前，乃至于进入上市后的市场开发，都面临巨大的不确定性。一旦表现不及预期，项目随时可能崩盘。 2026年启动全球II期临床的Candid，需要更稳固的依傍。相比于IPO，并购意味着，在临床数据彻底揭晓之前就锁定退出，把所有后续风险转移给买家。 基于这个逻辑下，Candid的借壳上市，更像是为了并购而准备的后手，正如Ken Song在操盘RayzeBio与BMS的交易之前那样。IPO提供了公司在二级市场的清晰定价，为后续的收购谈判提供底价参考。 Ouro Medicines作为同样由中国资产参与的NewCo，展现了一个平行样本。 3月，吉利德以21.75亿美元的对价收购Ouro。这家公司的核心资产，也就是一款BCMA/CD3双特异性TCE抗体，自中国公司康诺亚。为此，康诺亚从吉利德的并购中分得约2.5亿美元首付款。 这是中国参与设立的NewCo首次被跨国药企全资收购，从康诺亚授权CM336给Ouro到被吉利德收购，其间不过一年多。 TONACEA 03 “二手”价更高 与3C数码领域的折旧效应不同，UCB并购Candid进一步证明着，中国创新药的含金量在一次次转手交易中不断展现。 恒瑞医药TSLP单抗SHR-1905的故事便属于代表之一。 2023年8月，SHR-1905被授权给OneBio（后更名为Aiolos），换得的首付款仅有2500万美元首付。五个月后，GSK以10亿美元预付款从Aiolos手中收购了这款药物的独家权利。从2500万美元到10亿美元，中间是40倍的差价。 GSK溢价买下的中国资产，还有一款预防食物过敏的IIb期抗体新药ozureprubart。 2024年12月，济煜医药以3500万美元首付款将ozureprubart的海外权益授权给RAPT Therapeutics；到2026年1月，GSK买下RAPT却花了22亿美元。 来自普米斯的PD-L1/VEGF双抗PM8002（BNT327），更是“一鱼多吃”的典型。 起初，普米斯选择将这款药物的海外权益授权给BioNTech，首付款5500万美元，加上里程碑付款总计超过10亿美元。彼时普米斯是“卖方”，BioNTech是“买方”。 仅仅一年后，BioNTech以不到10亿美元的总对价（含后续里程碑）全资收购普米斯。又过了半年后，BioNTech成为“卖方”，把这款双抗的部分权益高价转手给BMS——15亿美元首付款，并在2028年前支付总计20亿美元的非或有性周年付款，以及高达76亿美元的额外开发、监管和商业里程碑付款。 按此计算，BioNTech从与BMS的交易中有望拿到的总金额超过111亿美元，远高于它给普米斯的付款。 同一个资产，从普米斯的5500万美元首付卖断，到BioNTech用不到10亿美元收购全公司，再到BMS以百亿美元级别的合作协议拆账，这中间的差价巨大得让人惊叹。 BMS、GSK这些大金主，当然不是冤大头。以BNT327为例，BioNTech在获得授权后，将这款新药推到III期临床阶段，叠加PD-(L)1/VEGF双抗赛道在康方生物的依沃西（ivonescimab）III期临床的出色表现，使得这款竞品的潜力得到折现。 管中窥豹，可见一斑。 中国创新药正越来越多地被架在国际资本市场的倒卖链条上，几乎每一次被转手，价格都被抬升到前所未有的高度。 这背后，是临床数据积累推动的含金量跃升——PD-(L)1/VEGF双抗赛道的集体引爆、TCE双抗在自免领域的初步验证、GLP-1赛道的高歌猛进——国内创新药企已经证明了自己足以有资格站在国际前沿。 随着而来的挑战是，作为创新者，中国如何从这些充满潜力的资产中分到更大的蛋糕？ 一种正在被实践的路径是Co-Co（联合开发、共享收益）。2025年10月，信达生物与武田达成的总额114亿美元合作，清晰反映了这个趋势。 这项合作基于三款核心资产：其中，IBI-363是信达自主研发的PD-1/IL-2双抗融合蛋白；IBI-343是一款靶向CLDN18.2的ADC；IBI-3001则是一款B7-H3/EGFR双抗ADC。双方按40/60比例分担成本、共享利润，显示了中国创新药企更大的雄心。 回到并购可能性上，今年第一季度，属于中国资产的高光再次显现。 除了康诺亚站台的Ouro之外，创立于2017年、由华人科学家钟伟东联合其他产业人士发起的拓臻生物，也被另一家巨头默沙东以67亿美元全现金收购。 2023年底至2024年初，中国Biotech迎来了一波罕见的跨境收购潮：亘喜生物、信瑞诺、葆元医药、普方生物、普米斯生物——五家Biotech先后被海外药企收入囊中。2026年，属于中国资产的并购时刻，或将重新到来。 参考资料： UCB to acquire Candid Therapeutics, building upon its existing immunology pipeline with novel T-cell engagers 全球TCE疗法破局自身免疫病！Candid双药临床数据惊艳，2期全球研究2026启航 RTW Biotech: New investment in Yarrow Bioscience 中国新药，重回并购场 NewCo迎来变现时刻 两天内80亿并购：中国创新药，正成为全球“硬通货” 《大国新药》栏目介绍 《大国新药》专题栏目由同写意出品，聚焦中国新药崛起的核心逻辑，研讨创新药全球化战略，致力于构建可持续发展的中国创新药生态。栏目记录全球化浪潮中的中国故事，见证从跟跑到领跑的关键突破，解读国家战略，追踪前瞻技术，在标杆事件与案例复盘中，彰显中国医药的大国担当。

2026年3月19日，罗氏旗下基因泰克（Genentech）官网一则简短的更新，为本已寒风凛冽的RIPK1靶点领域，再添一抹冰冷的注脚：其RIPK1抑制剂flizasertib，在一项旨在预防心脏手术相关急性肾损伤（AKI）的II期临床试验中，因中期分析显示"不可能成功"而被提前终止。 这已不是第一家倒下的巨头。自2018年以来，GSK、赛诺菲、BMS等全球顶尖药企，如同遭遇了同一道魔咒，其RIPK1管线在II期临床阶段接连溃败。据不完全统计，全球药企在这一靶点上投入的研发资金总额已高达14亿美元。 一个曾被誉为"下一个重磅炸弹"的明星靶点，为何演变成一场横跨近十二年的系统性研发灾难？当完美的临床前数据与残酷的临床失败形成鲜明反差，我们必须拷问：这场豪赌，究竟是靶点本身存在致命缺陷，还是我们赖以决策的临床前模型，从一开始就"说谎"了？ 十二年、五家巨头、全军覆没：这场溃败有多惨烈？ 图1：RIPK1抑制剂全球临床试验全景图（2014–2026）。各大药企管线布局、试验周期及最终失败状态，揭示了该靶点开发的系统性困境。数据来源：各公司公开披露及FierceBiotech。 ▌GSK：三项II期全线溃败，开创"先例" GSK是RIPK1领域的先行者，也是这场溃败风暴的开端。其候选药物GSK2982772在三项关键的II期临床试验中均宣告失败。在类风湿关节炎（RA）研究中，GSK2982772在DAS28-CRP、ACR20等核心疗效指标上与安慰剂相比均无显著差异，MRI评估的关节炎症指标（Synovitis、Bone Erosion、Osteitis）两组患者的改善趋势几乎完全重叠。在溃疡性结肠炎（UC）研究中，临床缓解率、内镜改善率等关键指标同样未能击败安慰剂。在斑块型银屑病研究中，PASI75应答率也未达标。三个截然不同的适应症，一致性的失败，直接导致GSK在2021年清空了其全部RIPK1管线。 图2A：GSK2982772（60mg，n=33）vs 安慰剂（n=18）在RA II期试验中的关节炎症MRI指标，三项指标均无统计学差异。来源：Weisel et al. (2021) Arthritis Research & Therapy 23:79, CC BY 4.0。 图2B：五大药厂RIPK1抑制剂研发年限与失败阶段对比（左），及GSK2982772 RA II期五项主要终点疗效数据（右）。数据来源：各公司公开披露及已发表文献。 ▌赛诺菲/Denali：七年合作，一场空 2018年，赛诺菲以1.25亿美元首付款+超10亿美元里程碑的总价，与Denali Therapeutics达成重磅合作，核心是开发能够穿透血脑屏障（BBB）的RIPK1抑制剂，攻克ALS、阿尔茨海默病等神经退行性疾病。这场合作历经七年，以三个候选药物的相继失败告终：第一代DNL747因毒性在I期被迫降低剂量；第二代DNL758（SAR443122）在皮肤和肠道炎症适应症中未展现足够疗效；第三代DNL788（SAR443820）在ALS和多发性硬化症中同样失败。2026年1月29日，赛诺菲正式宣布终止整个合作。 ▌罗氏：最新的失败者，最深刻的教训 罗氏的flizasertib选择了急性肾损伤（AKI）这个理论上最"对口"的适应症——其核心病理机制正是RIPK1介导的肾小管上皮细胞坏死性凋亡。然而，2026年3月，II期临床被提前终止。AKI的失败，是RIPK1故事中最触目惊心的一笔。 如果连这个理论上最完美的适应症都失败了，那么第一代RIPK1抑制剂的命运几乎已经注定。这几乎宣告了整整一代药物的死刑。 动物模型"说谎"了吗？三道被系统性忽视的转化之墙 面对如此全面的溃败，一个尖锐的问题摆在所有人面前：究竟是RIPK1这个靶点本身"不可成药"，还是我们的研发工具和策略出了根本性问题？答案，藏在三道被系统性忽视的"转化之墙"之中。 图3：RIPK1参与的复杂信号通路，揭示了其在细胞存活、凋亡和坏死性凋亡中的核心调控作用，以及其"双面刃"特性的分子基础。来源：Pajulas et al. (2025) Front. Immunol. 16:1642593, CC BY 4.0。 ▌第一道墙：致命的"双面刃"——被忽视的支架功能 RIPK1是一个典型的"双面刃"蛋白。它既有促进细胞死亡的激酶活性（通过激活下游的RIPK3-MLKL通路，诱导坏死性凋亡），又有维持细胞存活的支架功能（通过组装"死亡平台复合物"Complex I，激活NF-κB促炎信号，同时拴住Caspase-8，抑制细胞凋亡）。 第一代抑制剂的设计思路非常直接：抑制其激酶活性，从而阻断下游的坏死性凋亡。但这种设计忽略了一个致命问题：过度抑制RIPK1的激酶活性，可能会意外破坏其支架功能对Caspase-8的抑制，从而激活另一条死亡通路——Caspase-8依赖的细胞凋亡。这意味着，RIPK1抑制剂的"治疗窗"极窄：剂量稍低，无法有效抑制坏死性凋亡；剂量稍高，又可能触发凋亡，导致毒性。DNL747的毒性问题，很可能正是这一机制的直接体现。 ▌第二道墙："说谎"的动物模型——最昂贵的物种差异 所有RIPK1抑制剂在小鼠模型中都展现出了惊人的疗效，但在人体内却集体失效。核心问题在于一个关键的氨基酸位点：Ser321。这个位点在人类RIPK1中存在，可以被多种激酶磷酸化，从而精细调控RIPK1的活性状态。但在小鼠RIPK1中，这个位点并不保守，导致小鼠模型从一开始就无法完全模拟人类RIPK1的调控机制。 更深层的问题是，RIPK1的功能具有高度的组织和细胞特异性。在肠道上皮细胞中，RIPK1的支架功能对于维持肠道屏障完整性至关重要；而在免疫细胞中，其激酶活性则主要参与炎症信号的放大。传统的小鼠模型无法捕捉这种细胞类型特异性的功能差异，导致临床前数据对人体反应的预测能力严重失真。我们用一把错误的尺子，量了十二年。 ▌第三道墙：生物标志物的缺位——在黑暗中开枪 在所有已失败的RIPK1临床试验中，几乎没有一项能够真正确认：药物在病灶组织中是否达到了有效浓度并成功与靶点结合（Target Engagement）。更深层的问题是，我们甚至无法确定，在这些所谓的"RIPK1相关疾病"患者体内，RIPK1通路是否真的被异常激活了。深度洞察：靶点假设本身可能是错的 这是整个RIPK1故事中最令人不安的可能性：我们花了十二年和14亿美元，试图抑制一个在大多数患者体内可能根本就没有被异常激活的靶点。RA、UC、银屑病的发病机制极为复杂，RIPK1只是众多参与者之一。在没有CDx伴随诊断工具的情况下，临床试验很可能招募了大量RIPK1通路并未异常激活的患者，疗效被大幅稀释。这不是药物的问题，也不是模型的问题，而是最根本的"靶点假设"本身就可能是错的。 一个被忽视的根本问题：Denali的BBB策略，方向本身就错了吗？ 在所有RIPK1的失败案例中，赛诺菲/Denali的故事有一个特别值得深思的维度。Denali的核心逻辑是：RIPK1在神经元内部被异常激活，是ALS和阿尔茨海默病的核心病理机制，因此需要让药物穿透血脑屏障，直接作用于神经元内的RIPK1。 这个逻辑听起来无懈可击，但它建立在一个至今仍有争议的假设上：RIPK1的病理激活究竟发生在神经元内部，还是发生在外周免疫细胞（如小胶质细胞、单核细胞）中？如果主要的病理激活发生在外周，那么Denali花费大量资源开发的BBB穿透技术，就是一个方向性的错误——不是药物不够好，而是送错了地方。这个问题，需要在患者的神经组织活检中直接检测p-RIPK1的分布，才能真正得到解答。而这，恰恰是整个RIPK1临床开发史中从未被系统性完成的工作。 下一代策略：寻找一把正确的尺子 RIPK1的溃败，并非宣告了该靶点的死刑，而是为下一代药物的开发指明了方向。 ▌PROTAC与变构抑制剂：绕过"双面刃"困境 PROTAC与变构抑制剂：绕过"双面刃"困境。 PROTAC技术通过降解整个RIPK1蛋白，彻底规避"双面刃"效应带来的治疗窗问题。变构抑制剂则通过结合RIPK1的变构位点，选择性地调节其构象，只抑制其致病功能，同时保留其维持细胞存活的生理功能。 ▌精准患者分层：从"广撒网"到"精准打击" 未来的临床试验必须基于可靠的生物标志物进行精准的患者分层。p-RIPK1 (S166)是目前最有前景的PD标志物——它是RIPK1激酶活性被激活时的自磷酸化位点，可以直接反映RIPK1通路的激活状态。只有在患者活检组织中检测到p-RIPK1 (S166)阳性，才能确认该患者的疾病确实由RIPK1通路驱动，才值得入组接受RIPK1抑制剂治疗。 中国视角：本土Biotech的弯道超车机会 中国的劲方医药（GFH312）和信瑞诺医药（SIR2446M）在早期临床中已经开始将p-RIPK1作为PD标志物，来指导剂量选择和靶点接合评估。这种更注重转化医学的策略，相比于大厂"先打再说"的方式，或许才是RIPK1正确的打开方式，也可能帮助本土Biotech在下一轮竞争中实现弯道超车。 三点行业启示 ▌靶点验证≠模型验证 在动物模型中证明一个靶点的重要性，与在人体中证明抑制该靶点能够带来临床获益，是两件完全不同的事情。RIPK1在小鼠炎症模型中的功能已经被充分验证，但这并不意味着抑制人类RIPK1能够改善人类的炎症疾病。这两者之间的鸿沟，正是转化医学最核心的挑战。 ▌物种差异是系统性风险，而非个案  Ser321位点的物种差异，只是冰山一角。在人类和小鼠之间，存在数以千计的类似差异，分布在各个信号通路的关键节点上。这意味着，任何依赖小鼠模型进行靶点验证的药物研发策略，都面临着系统性的转化失败风险。 ▌在生物标志物开发上的投入，是最高ROI的研发支出  相比于动辄数亿美元的II期临床试验，开发一个可靠的CDx伴随诊断工具的成本微乎其微。但它能够在临床前阶段就筛选出真正的响应人群，将临床试验的成功率从个位数提升到有意义的水平。RIPK1的失败，很大程度上是因为所有人都跳过了这一步。 结语 RIPK1抑制剂的系统性失败，暴露了传统临床前模型在预测人体反应上的根本缺陷。十二年、14亿美元、全军覆没，这不是个别药厂的失误，而是整个行业在转化医学工具上的系统性欠债。 Solution 泽维生物（TRiCBiO）的全息类器官平台，能够在体外高通量地构建包含多种细胞类型、高度模拟真实病灶微环境的"迷你器官"，为药物筛选和机制研究提供了一把更精准的"尺子"。 Advantage 全息类器官平台的核心优势体现在三个层面：正本清源——直接使用人类细胞，从根本上规避物种差异；精准筛选——通过体外"篮子试验"，快速验证药物在不同患者来源的类器官上的疗效差异，指导患者分层，开发CDx伴随诊断；拯救管线——为那些在动物模型中有效、但在人体内失败的"僵尸管线"提供第二次机会，找到它们真正的响应人群。 Benefit 对于药企而言，这意味着能够在临床前阶段就做出更明智的Go/No-Go决策，显著降低后期临床开发的失败风险，节约数亿美元的研发成本，并加速真正有效的新药上市进程。RIPK1的故事告诉我们：在新药研发中，最昂贵的错误，往往不是用了错误的药物，而是用了错误的尺子。 联系我们 公司名称：南京泽维生物科技有限公司 公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼 公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 1.Weisel K, et al. (2021). Efficacy and safety of the RIPK1 inhibitor GSK2982772 in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy, 23(1), 79.  doi:10.1186/s13075-021-02468-0 2.Pajulas A, Sims JT, Hanson EP, Vendel AC. (2025). RIPK1 signaling pathways: implications for autoimmune and neuroinflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 16, 1642593. doi:10.3389/fimmu.2025.1642593 3.Newton K, et al. (2019). RIPK1 inhibits ZBP1-driven necroptosis during development. Nature, 574(7776), 118-121.  doi:10.1038/s41586-019-1584-3 4.Degterev A, et al. (2019). Targeting RIPK1 for the treatment of human diseases. PNAS, 116(20), 9714-9722.  doi:10.1073/pnas.1901179116 5.Mifflin L, Ofengeim D, Yuan J. (2020). Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) as a therapeutic target. Nature Reviews Drug Discovery, 19(8), 553-571.  doi:10.1038/s41573-020-0071-y 6.FierceBiotech. (2026, March). Genentech shreds RIPK1 inhibitor pipeline after early Ph. 2 failure. fiercebiotech.com 长按扫描二维码 关注公众号