Formation Biologics Corp.

目前，全球仅有Rakuten Medical开发的EGFR ADC药物Akalux在日本上市，且此药物不是传统意义上的ADC药物，该ADC是一种光敏ADC，治疗时需要利用光敏剂被690nm的红光照射激活，会导致在靶细胞中产生活性氧(ROS)的特性，可用于消耗肿瘤浸润性调节性T细胞，杀死肿瘤细胞，同时刺激抗癌免疫反应。 EGFR ADC这条路不好走 EGFR属于人表皮生长因子受体家族，在多种实体瘤中高表达，EGFR的过度激活与肿瘤生长和分级的关键过程有关，包括增殖、血管生成、浸润和转移。 艾伯维终止2项EGFR ADC临床 ABT-414（Depatuxizumab Mafodotin）采用Seagen的ADC技术，由 EGFR人源化抗体（ABT-806）、不可切割的马来酰亚胺卡洛（mc）Linker和MMAF组成，可抑制细胞微管组装。 2019年5月，艾伯维公布了ABBV-414一线治疗EGFR阳性GBM的III期INTELLANCE-1研究的中期分析结果。然而，相比于安慰剂+标准治疗（放疗+替莫唑胺），接受ABBV-414+标准治疗的患者没有获得生存期方面的获益。因此，独立数据监测委员会建议该研究提前终止，艾伯维也随即终止了ABBV-414的临床开发计划。 艾伯维公司独立研发的新一代EGFR抗体药物偶联物（ADC）ABBV-221，在与前代产品ABBV-414相比时，对其抗体、毒素和连接子三个关键组成部分进行了显著的改进。首先，ABBV-221的抗体部分AM1能够非特异性地靶向EGFRvIII，并且能够与野生型EGFR（EGFRwt）以及EGFRvIII结合，从而增强了对EGFR靶点的结合力。其次，为了减少眼部毒性的风险，ABBV-221的毒素部分采用了MMAE作为替代。此外，ABBV-221的抗体药物比（DAR）值被调整至3，以期达到更佳的疗效和安全性平衡。然而，在针对实体瘤的I期临床研究中，ABBV-221并未展现出预期的治疗效果和安全性，导致艾伯维公司决定停止该项目的进一步开发。 Forbius的AVID100 Forbius公司的AVID100由高亲和力抗体MAB100，通过可剪切连接子与微管抑制剂 DM1偶联。MAB100结合EGFR的KD值为2 nM（和西妥昔单抗在一个数量级），采用了能够阻断EGFR功能的抗体，在临床前研究中有效降低了眼部不良反应。 然而，由于缺乏疗效（NCT03094169），Forbius在美国终止了实体瘤（晚期疾病、转移性疾病、二线治疗或更高级别）的Ia/IIa 期试验（IV）。 国产ADC正在进攻EGFR这座堡垒 乐普生物MRG003 2024年8月5日，乐普生物发布公告，在研EGFR ADC新药MRG003获得FDA的突破疗法认证，用于治疗复发性或转移性非角质化鼻咽癌（NPC）成人患者。 2023 ESMO会议上，乐普生物公布了MG003治疗鼻咽癌的IIa期临床最新数据，共计入组61例鼻咽癌患者。截至2023年3月15日，对57位已经接受过PD-(L)1抑制剂和含铂化疗的鼻咽癌患者进行了疗效评估。结果显示，整体的客观反应率（ORR）为47.4%，疾病控制率（DCR）为79.0%。在2.0mg/kg剂量组中，28位患者的ORR为39.3%，DCR为71.4%；而在2.3mg/kg剂量组中，29位患者的ORR为55.2%，DCR为86.2%。 MRG003 在2024 ASCO公布的临床数据 2024 ASCO会议上，乐普生物公布了PD-1抗体普特利单抗+MRG003联合治疗的1/2期临床最新数据。截至2024年1月30日，该试验共纳入了33位患者，其中1期临床部分涵盖了9位鼻咽癌患者、1位头颈癌患者以及3位其他实体瘤患者；2期临床部分则包括了14位鼻咽癌患者和6位头颈癌患者。在27位可评估疗效的患者中，ORR为63.0%（17/27），DCR为88.9%（24/27）。 复宏汉霖HLX4 2023年12月27日，复宏汉霖宣布，基于与宜联生物的合作，公司开发的EGFR ADC注射用HLX42获得FDA授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变的晚期/转移性非小细胞肺癌。 2023 ESMO上，复宏汉霖公布了HLX42的临床前研究数据。 体外评估证明，HLX42具有与原抗体相似的亲和力和内吞效率。此外，HLX42在大鼠和食蟹猴血浆中保持稳定。在体内药效学研究中，HLX42在对西妥昔单抗或EGFR TKI耐药的多种CDX/PDX模型中展现出强大的肿瘤抑制活性。早期毒理研究中，HLX42在大鼠和食蟹猴中展现出良好的安全性。 百力司康BB-1705 BB-1705自主知识产权的定点偶联技术，细胞毒性药物则引自卫材（Eisai），一种已上市的抗肿瘤小分子药物eribulin，通过抑制微管动力学的生长阶段来起作用，阻止细胞分裂。 BB-1705临床试验 2021年12月，BB-1705获FDA批准临床。2022年3月15日，百力司康生物医药的“注射用BB-1705”获批临床，用于治疗EGFR表达的局部晚期/转移性实体瘤。 目前，BB-1705在中美处于1临床试验，Ia 期是一项剂量递增研究，旨在评估安全性和耐受性，并确定 BB-1705 的 MTD 或 MAD 和 RP2D。Ib 期是一项队列扩展研究，旨在探索一种或多种 RP2D，以进一步评估安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。 84亿美元刷新对外授权，双抗ADC正火热 百利天恒BL-B01D1 2023年12月12日，百利天恒子公司SystImmune和百时美施贵宝就BL-B01D1达成独家许可与合作协议。后者支付8亿美元预付款，5亿美元近期或有付款，以及71亿美元里程碑金额，总潜在价值高达84亿美元。 BL-B01D1的3期临床 BL-B01D1（伦康依隆妥单抗）是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的 ADC，可同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体 3（EGFR×HER3）。 目前，BL-B01D1已启动多项3期临床。分别是： BL-B01D1-301：局部晚期或转移性非小细胞肺癌，EGFR-TKI后线，对比铂类化疗； BL-B01D1-302：局部晚期或转移性EGFR野生型非小细胞肺癌，PD-1/PD-L1和铂类化疗后线，对比多西他赛； BL-B01D1-303：复发性或转移性鼻咽癌，至少经过二线治疗，PD-1/PD-L1和铂类化疗后线，对比化疗（多西他赛、卡培他滨、吉西他滨）； BL-B01D1-305：复发性或转移性食管癌，PD-1/PD-L1+铂类化疗后线，对比化疗（伊立替康、紫杉醇、多西他赛）； BL-B01D1-306：局部晚期复发性或转移性HR+/HER2-乳腺癌，至少经过一种化疗治疗，对比化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨）； BL-B01D1-307：局部晚期获复发性三阴乳腺癌，紫杉醇后线，对比化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨）。 BL-B01D1的早期临床研究数据（NCT05194982）已在2023年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲医学肿瘤学会年会（ESMO）以及圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上被公布。 2023ASCO上BL-B01D1的数据 截至 2022年12月31日，有144例入组，其中鼻咽癌27例。BL-B01D1剂量在2.5mg/kg D1、D8 Q3W耐受性最好。BL-B01D1治疗3线经治的EGFR突变阳性NSCLC的总有效率（ORR）为63.2%，且对于不同耐药突变均有效，各瘤种的ORR为45.3%。 最常见的TRAEs（>10%，所有等级/≥G3）是白细胞减少（60%/30%）、中性粒细胞减少（51%/34%）、贫血（45%/15%）、血小板减少（44%/19%）等。在24例可有效评估的病例中，统计发现ORR达45.8%。 百利天恒预计BL-B01D1将于2026年或之前向中国NMPA提交首个适应症的NDA申请，最早于2028年向美国FDA提出首个BLA申请。 阿斯利康AZD9592 AZD9592是阿斯利康开发的一款靶向EGFR x c-Met的双抗ADC（BsAb），通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，旨在将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞。 2023年5月15日，AZD9592获得临床试验默示许可，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。 AZD9592介绍 在2023 AACR上，阿斯利康介绍了AZD9592的机制和临床前数据，结果显示AZD9592抗体采用了经临床验证的DuetMab单价双特异性IgG技术，可选择性地结合EGFR和c-Met，但相较于EGFR对c-Met具有更高的亲和力（>15倍），旨在减少正常组织中EGFR驱动的毒性。 AZD9592在2023 AACR上公布的数据 AZD9592单药疗法在多种携带EGFR和c-Met表达的肿瘤患者（包括EGFR突变体 (m) 和野生型 NSCLC以及头颈鳞状细胞癌）PDX模型中显示出体内活性。在临床相关剂量水平的广泛范围内观察到治疗客观响应，包括以2 mg/kg的最低测试剂量治疗的EGFRm NSCLC肿瘤的反应率为41%。 研究认为，AZD9592在临床前模型中具有良好的疗效和安全性，在多种临床试验中均具有不同的治疗潜力。 附录：EGDR靶向双抗ADC汇总 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

NEW YORK, Dec. 5, 2023 /PRNewswire/ -- TrialSpark, a tech-driven drug developer with its own portfolio of clinical stage drug assets, is rebranding to Formation Bio. The new name is a reflection of the company's evolution and its progress toward building a pharma company designed to achieve their founding mission: to bring new treatments to patients faster and more efficiently. Continue Reading Ben Liu, Formation Bio's co-founder and CEO shared more about the change, "Our decision to rebrand as Formation Bio is a significant milestone in our journey to redefine the way new treatments are developed and delivered to patients. Over the past few years, we have operated as a clinical stage pharmaceutical company, growing our drug pipeline and advancing our in-house drug development capabilities. Now, our brand reflects that identity. We are seeing a strong appetite among large pharma and biotech companies alike to partner with us to advance promising therapies, especially as they discover more drugs than they have the resources to advance themselves." TrialSpark, a tech-driven drug developer with a portfolio of clinical stage drug assets, is rebranding to Formation Bio. Post this Despite sweeping advancements in biotechnology, bringing a new drug to market remains a decade-long, billion-dollar endeavor. While AI is making drug discovery more efficient than ever, the biopharma industry can't develop all the drugs it discovers. Many promising drugs that could help patients don't get developed, as the high costs of clinical trials limit the number of pipeline assets companies can advance. Formation Bio in-licenses or acquires promising clinical stage drug assets from biotech and pharma companies that can't develop the assets themselves for financial or strategic reasons. The company leverages its proprietary tech-driven development engine to progress its pipeline faster and more efficiently than industry norms, ultimately striving to create value for its partners and increase the throughput for patients. Their model, which brings together technical depth and pharma acumen, is laying the foundation for the pharma company of the future which will be characterized by speed, operational excellence, and first principles thinking. The new name - Formation Bio - embodies a number of relevant motifs. "We formulate new treatments. We form new types of teams, technology, and operational processes," explained Lily Mintz, Formation Bio's Director of Brand Strategy and Communications. "The name will anchor us as we grow, staying the course through every stage of innovation as we form the pharma company of the future." TrialSpark was founded in 2016 with the goal of creating this generation's tech-driven pharma company differentiated by radically more efficient clinical trials. Before acquiring its own pipeline, the company spent its early years focused on sparking innovation within all aspects of clinical trials and drug development, building clinical trial technology tools for drug developers, including software and platforms for digital patient recruitment and site management. With this rebrand, Formation Bio marks the next phase of its journey to create this generation's pharma company, by building upon its early success in acquiring and developing a portfolio of assets across numerous therapeutic areas. "Our proprietary technology platforms, and our culture of innovation, have enabled us to optimize all aspects of clinical stage drug development, leading to more efficient development strategy design, faster decision making, and expedited clinical program completion," said Formation Bio's Chief Development Officer, Gavin Corcoran, MD. "At several companies in my career, I've seen how an in-licensing first approach can lead to the development of breakthrough medicines for patients, and I'm excited about combining that pipeline strategy with our differentiated tech-driven R&D engine to ultimately shorten the path to drug approvals." "Change has always taken an eternity in the pharma business, but now with the advent of a new generation of technologies and the grit and tenacity of TrialSpark's team, this will accelerate beneath the umbrella of activities housed within the newly formed, Formation Bio." — Michael Moritz, Formation Bio board member and investor. For more information about Formation Bio, please visit . About Formation Bio Formation Bio is a tech-driven pharma company differentiated by radically more efficient drug development. Founded in 2016 as TrialSpark Inc., Formation Bio has built a technology platform that optimizes critical aspects of clinical drug development, enabling more efficient trial design, faster trial completion, and higher quality trial data. The company acquires clinical-stage drugs from pharmaceutical and biotech companies with the goal to develop them faster in order to accelerate access to new treatments for patients, and to unlock greater value per program. By developing their drug assets faster than industry norms, Formation Bio can take more shots on goal, increasing the overall likelihood of success, and ultimately increasing the number of new treatments available to healthcare professionals and their patients. Formation Bio is backed by a range of technology and biosciences investors, including Sam Altman, Michael Moritz, Sequoia Capital, Thrive Capital, Section 32, John Doerr, Spark Capital, Lachy Groom, and others. "Formation Bio" and "TrialSpark" are trademarks of TrialSpark Inc.. Contact For Press inquiries, please contact [email protected]. For Business Development inquiries, please contact [email protected]. SOURCE TrialSpark

自从针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）问世以来，大大延长了肺癌患者的生存时间，已成为EGFR突变肺癌一线治疗的最佳选择。然而，其耐药问题一直是肺癌靶向治疗的难点。为克服耐药，EGFR-TKI不断更新迭代，从一代到三代，再到即将上市的四代，“打补丁”式地进行完善。然而，耐药难题仍然存在。那么如何提升药效并降低耐药性，成为药企思考的关键。除了小分子药物外，在攻克EGFR靶点的征途上，还有哪些新兴技术已经呈现？下面我们从EGFR靶点出发，来浅谈一下其研发进展。 EGFR，即表皮生长因子受体（又称ErbB-1或HER1），是HER家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用：EGFR受体激活后会发生二聚化，并启动RAS-RAF-MEK-MAPK、PI3K-PTEN-AKT、STAT多种重要信号通路，与肿瘤发生发展密切相关。基于此作用机制，科学家们开始设计酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 EGFR-TKI三代同堂，奥希替尼占市场主流 2003年，第一代EGFR-TKI吉非替尼的获批，被认为是肺癌治疗的一个里程碑式事件。第一代EGFR-TKI主要针对EGFR 21号外显子L858R点突变或19号外显子缺失exon19 del突变，除吉非替尼外，其代表药物还有厄洛替尼和埃克替尼。与接受标准化疗的患者相比，EGFR-TKI一线治疗致敏性EGFR突变可延长无进展生存期（PFS），改善与健康相关的生活质量并减少与治疗相关的严重副作用。 随后，以阿法替尼为代表的第二代EGFR-TKI获批上市。尽管第一、二代EGFR-TKI显著改善了NSCLC患者的PFS，但与对照组相比，OS均没有显著获益。而且，几乎所有使用前两代EGFR-TKI的患者最终都会进展，并产生明显的耐药性，主要与EGFR 20号外显子T790M耐药突变有关。 于是科学家们开始探索针对T790M突变的第三代EGFR-TKI。2015年11月，奥希替尼获FDA批准用于EGFR T790M突变的NSCLC患者，它成功地创造了EGFR-TKI史上最长PFS和OS，分别达到18.9个月和38.6个月，为NSCLC治疗史上的新高峰。 2020年，奥希替尼又获FDA批准用于早期EGFR突变NSCLC患者的术后辅助治疗。在名为ADAURA的奥希替尼辅助治疗研究中，结果显示，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%，奥希替尼组显著降低了死亡风险（HR=0.49, 95%CI 0.34-0.70，P＜0.0001）。 卓越的疗效让奥希替尼成为EGFR-TKI的风向标。国内已上市三款自研第三代EGFR-TKI，分别是翰森制药的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼以及贝达药业的贝福替尼。它们均是奥希替尼的me too产品，疗效与奥希替尼相差并不大。 第四代EGFR-TKI呼之欲出 即便强如奥希替尼，依然逃不掉耐药的命运。EGFR基因20号外显子C797S的突变再次成为EGFR抑制剂所面对的新难题，如何开发新的针对性药物成为第四代EGFR-TKI研发的主要思路。目前，国内布局四代EGFR-TKI的药企主要包括贝达药业的BPI-361175、再鼎医药/BlueprintMedicines的BLU-945、正大天晴的TQB3804等。 BPI-361175 贝达药业的BPI-361175是一种强效、选择性第四代EGFR-TKI，拟开发用于治疗携带EGFR C797S突变及其他EGFR相关突变的晚期NSCLC等实体瘤。临床前研究显示，BPI-361175体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖。 BBT-176 BBT-176是一种可逆的ATP竞争性抑制剂，可靶向复杂的EGFR突变，在临床前研究中已显示出较好的抗肿瘤活性。 在2022年的世界肺癌大会上，BridgeBiotherapeutics公布了BBT-176的I期临床研究初步数据。结果显示：在18例接受BBT-176治疗的NSCLC患者中，5例患者存在EGFR耐药三重突变（外显子 19 del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S）。接受BBT-176治疗后，2例患者的肿瘤缩小，2例携带外显子19 del/T790M/C797S 三重突变的患者的靶病灶和非靶病灶均有缓解。 BLU-945 BLU-945可靶向常见的EGFR突变和T790M以及C797X耐药突变，同时对EGFR野生型(WT)具有选择性。临床前研究显示，BLU-945与奥希替尼联合使用较单用奥希替尼可增强L858R的药效，延长抗肿瘤疗效的持续性。 在今年的ASCO会议上，Blueprint Medicines公布了BLU-945单药或联合奥希替尼治疗既往接受过≥1线EGFR-TKI治疗耐药的晚期NSCLC患者。其中，既往接受过奥希替尼治理的患者，入组后接受BLU-945+奥希替尼治疗。BLU-945单药组入组了112例患者；BLU-945+奥希替尼组入组了55例患者。 结果显示，单药治疗队列中，大部分的治疗相关不良反应（TRAEs）为1-2级，共有12例患者出现剂量限制性毒性，最常见的不良反应为3级ALT和AST升高。疗效方面，4例患者部分缓解（PR）（其中2例已经确认）。 在BLU-945联合奥希替尼的队列中，≥3级TRAEs发生率为10.9%，3例患者发生剂量限制毒性。在疗效方面，10例患者达到PR，其中4例已确认。 总之，在多线治疗后的EGFR突变NSCLC患者中，BLU-945单药治疗展现出一定的疗效，安全性可耐受，不过疗效持续时间有待提高。而BLU-945联合奥希替尼在安全性良好的情况下，奥希替尼耐药患者的疗效可观。 EGFR-PROTAC：另辟蹊径 以上四代EGFR-TKI，均是靶向EGFR三磷酸腺苷 (ATP) 结合位点的类似药物设计策略，该策略既有优势又有劣势，这些化合物可能始终难以避免遭受药物诱导的EGFR突变。因此需要一种新的药物设计策略来开发具有不同作用机制的化合物。 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是一种杂合双功能小分子化合物，结构中含有两种不同配体，一个是E3泛素连接酶的配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过 Linker 相连，从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3 配体。PROTAC通过拉近靶蛋白和E3配体之间的距离，利用泛素-蛋白酶体系统同时结合靶蛋白和E3配体复合物，进而引起泛素转移并启动，最终使靶蛋白被蛋白酶体降解。其独特的降解机制可以有效避免耐药性突变的产生，而其独特的三元复合物结构形式更是可以从现有的EGFR抑制剂出发来设计相应分子结构。 近年来，PROTAC 技术在肿瘤药物开发领域深受欢迎，不过国内布局的企业还比较少，且大部分处于早期阶段。国内海思科、贝达药业、百济神州、先导药物等布局了EGFR PROTAC项目。 其中海思科药业的PROTAC药物HSK40118于今年3月15日获NMPA批准开展临床试验，拟用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。这是全球首款申报临床的EGFR靶向PROTAC药物。 临床前研究表明，HSK40118在体外对突变型EGFR蛋白具有良好的抑制以及降解活性，对EGFR L858R-T790M双突变、ex19del(或L858R)-T790M-C797S三突变体内移植瘤的生长具有显著的抑制效果，提示HSK40118对3代EGFR-TKI诱导的获得性耐药突变患者将产生显著疗效，有望延缓甚至克服由于长期使用EGFR-TKI导致的EGFR耐药突变问题。 EGFR-ADC：崭露头角 抗体偶联药物（ADC）是近年来研发火热的赛道之一，对于EGFR突变NSCLC患者来说，ADC药物的出现也为奥希替尼进展后的临床需求提供了支持。 事实上，针对EGFR开发ADC药物已有很长时间，艾伯维先后开发了ABBV-221、ABT-414等多款EGFR ADC药物。尽管在临床前和早期临床研究中，ABBV-221、ABT-414具有强大的抗肿瘤活性，但在III期临床试验中两者均以失败告终。 无独有偶，Forbius公司的AVID100是一种高效力的EGFR靶向ADC，在临床前研究中，AVID100在对已上市EGFR抑制剂耐药的EGFR过表达肿瘤模型中显示出显著的抗癌活性，而且仅观察到了轻微的皮肤毒性。但在Ia / IIa期临床试验中，由于缺乏疗效，Forbius于2021年终止了AVID100的临床研究。 国内方面，虽然布局EGFR-ADC的药企较多。不过在NSCLC治疗领域进入临床阶段的仅有乐普生物、石药集团等。 乐普生物的MRG003，作为一种新型ADC药物，能特异性识别并结合肿瘤细胞表面的EGFR，然后通过EGFR介导的内吞作用而内化至肿瘤细胞中。连接子被溶酶体蛋白酶裂解后，细胞毒有效载荷释放到细胞质中，发挥抗肿瘤作用。MRG003目前正在国内进行II期临床试验。 石药集团的CPO301于今年6月12日获FDA授予快速通道资格，用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗(包括奥希替尼)无效的转移性EGFR突变NSCLC患者。临床前研究显示，CPO301在含有针对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的EGFR三重突变(Exon19Del、T790M及C797S)的人源化NSCLC PDX模型中显示出很强的抗肿瘤效果。临床前毒理学和安全药理学研究中已显示良好的安全性和耐受性。目前其I期剂量递增及剂量扩展临床研究正在美国和加拿大开展，拟评估CPO301用于治疗晚期NSCLC的安全性和疗效。 除了ADC药物外，今年的ASCO年会上，百利天恒公布了其新型EGFR/HER3双抗ADC——BL-B01D1在治疗EGFR突变NSCLC患者中的I期临床数据。BL-B01D1的载荷为新型 TOP1 抑制剂ED04（属于一种喜树碱类物质），其通过阻止肿瘤细胞的DNA复制和RNA合成，破坏DNA的结构，实现对肿瘤细胞的直接杀伤。BL-B01D1的单抗部分SI-B001针对EGFR和HER3两个不同的靶点，更强的特异性增加了药物的安全性；同时通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，提高毒素进入肿瘤细胞的效率，并进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，实现更好的治疗效果。 BL-B01D1结合双抗和小分子毒素实现了对EGFR依赖肿瘤的靶向杀伤并防止HER3引起的耐药，既精准杀伤肿瘤细胞，又减少毒素对体内正常细胞的破坏。 在今年ASCO大会上公布的I期临床数据显示，BL-B01D1治疗经治的EGFR突变NSCLC的客观缓解率（ORR）达63.2%，不同耐药突变均有疗效，治疗经治的EGFR野生型NSCLC的ORR也达44.9%，且未见间质性肺病报告。 EGFR突变作为中国NSCLC患者的第一大驱动基因，已成为NSCLC药物开发的热点。目前针对第三代EGFR-TKI耐药，已经开发出了多种类型的药物，如第四代EGFR-TKI、PROTAC、ADC、双抗（此文未涉及）、双抗ADC等，均已进入攻坚阶段。相信随着对耐药机制认识的愈加清晰，EGFR靶点将老而弥新，未来会有更加多样化形式的药物上市，为肺癌慢病化再添一臂之力。 参考资料： 1.Liu X, Wang P, Zhang C, Ma Z. Epidermal growth factor receptor (EGFR): A rising star in the era of precision medicine of lung cancer. Oncotarget. 2017 Jul 25;8(30):50209-50220. doi: 10.18632/oncotarget.16854. 2.Cantor, A. J., et al. Deep mutational analysis reveals functional trade-offs in the sequences of EGFR autophosphorylation sites. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 115, E7303-E7312(2018). 3.BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated patients with advanced EGFR-mutant NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. 4.Zhang H, Zhao HY, Xi XX, Liu YJ, Xin M, Mao S, Zhang JJ, Lu AX, Zhang SQ. Discovery of potent epidermal growth factor receptor (EGFR) degraders by proteolysis targeting chimera (PROTAC). Eur J Med Chem. 2020 Mar 1;189:112061. 5.Zhao HY, Yang XY, Lei H, Xi XX, Lu SM, Zhang JJ, Xin M, Zhang SQ. Discovery of potent small molecule PROTACs targeting mutant EGFR. Eur J Med Chem. 2020 Dec 15;208:112781. 6.2023 ASCO Abstract 3001.