本文刊登于《肿瘤药学》2025, 15(5): 630-639. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2025.05.08.
【引用本文】廖易, 杨丹, 言欢, 等. 鞘内注射在非小细胞肺癌脑膜转移治疗中的研究进展与临床应用[J]. 肿瘤药学, 2025, 15(5): 630-639. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2025.05.08.
作者：廖易, 杨丹, 言欢, 曾亮, 张永昌
通信作者：张永昌，湖南省肿瘤医院，博士，主任医师；曾亮，湖南省肿瘤医院，博士，副主任医师。
脑膜转移是实体瘤晚期阶段的严重并发症，其中以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）最为常见［1］。NSCLC约占全部肺癌病例的85%［2］，其晚期患者中脑膜转移的发生率为3%~5%，且多见于肺腺癌［3］。脑膜转移的临床表现多样，包括颅高压、认知功能改变及神经功能缺损，严重影响患者的生存质量［4］。若不进行干预，患者的中位总生存期（median overall survival， mOS）仅6~8周，即使接受传统全身化疗、靶向治疗或放疗，mOS也仅能延长至3~6个月，总体预后极差［5］。脑膜转移主要治疗挑战在于血脑屏障（blood-brain barrier， BBB）限制了药物向脑脊液（cerebrospinal fluid， CSF）的有效扩散，导致中枢神经系统（central nervous system， CNS）中药物浓度不足。
鞘内注射是治疗实体瘤脑膜转移的重要手段，对NSCLC脑膜转移患者具有重要临床价值。该方法通过腰椎穿刺将药物直接注入蛛网膜下腔，绕过BBB，使药物在CSF中迅速达到有效浓度并直接作用于脑膜病灶，从而提高局部疗效并显著降低全身毒性［6］。
传统鞘内化疗药物［如甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和阿糖胞苷］虽可带来短期临床改善，但在NSCLC中疗效仍较有限，且长期使用可能引起神经毒性或骨髓抑制等不良反应［7］。随着新型化疗药物及治疗策略的发展，部分药物也逐渐应用于鞘内注射治疗。如培美曲塞鞘内应用为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变型NSCLC患者的脑膜转移治疗提供了新的选择［8］。
鞘内注射在NSCLC脑膜转移综合治疗中的地位日益重要。本文系统梳理其在药物递送机制、临床疗效及安全性方面的研究进展，并探讨其角色从传统化疗辅助手段逐步转向与靶向、免疫治疗等协同的精准化综合策略的演变。
1 肺癌脑膜转移的疾病特点
1.1 血脑屏障与药物渗透性
BBB是中枢神经系统内一种能够选择性控制物质从血液进入脑组织的特殊屏障结构［9］。它包含两个关键屏障：一是由紧密连接的内皮细胞构成的血浆-脑细胞屏障，可阻止大多数物质通过［10］；二是由脉络丛细胞构成的血浆-CSF屏障，主要负责调控物质从血液进入CSF系统［11］。该屏障在维持中枢神经内环境稳定的同时，也成为抗肿瘤药物有效治疗脑膜转移的主要障碍［12］。研究表明，大多数化疗药物通过BBB时会受到显著清除，导致其在脑实质中的浓度远低于有效治疗所需水平，从而使药物难以充分递送至脑膜病灶区域［13］。
BBB对药物的渗透性受分子量、脂溶性、电荷状态和主动转运机制等因素的显著影响［14］。具体而言：（1）分子量影响药物通过细胞间隙扩散的能力，通常分子量<400 Da的小分子更易穿透BBB［14］；（2）脂溶性是决定跨细胞被动扩散的关键参数，正辛醇/水分配系数（logP）>2的穿透性更佳［15］；（3）药物电荷对BBB穿透的影响因机制而异，小分子被动扩散以中性为优，而纳米载体转胞吞则依赖正电荷促进［16］；（4）主动转运系统可双向调控药物的渗透过程，部分药物可通过内源性转运体增强入脑效率［17］。这一障碍在临床中直接表现为多数药物的CSF/血浆浓度比极低。如小分子脂溶性药物（如烷化剂）较易通过被动扩散进入脑组织，而大分子或极性药物（如顺铂、卡铂）的穿透效率则显著受限［14， 18］。靶向治疗药物同样面临渗透难题，第一、二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI）（如吉非替尼、阿法替尼）的CSF/血浆浓度比极低（分别为约1.80%、0.59%）［19-20］；第三代EGFR-TKIs（如奥希替尼80 mg·d-1）的CSF渗透率（0.08%~1.12%）虽然不高，但当剂量增至160 mg·d⁻¹时其渗透率可显著提升至2.18%，其临床疗效得益于极高的药物效力与可提升的渗透性［20］。免疫治疗药物由于分子量大、极性高，穿透BBB的能力更弱，如程序性死亡受体-1（programmed death-1， PD-1）抑制剂在CSF中的浓度极低［21］。这种多层次的药物渗透障碍是导致肺癌脑膜转移治疗失败的核心机制之一。
1.2 脑膜转移的微环境特征
脑膜转移微环境呈现显著的免疫抑制特征［22］。CNS作为免疫豁免区域，其固有的免疫调节机制被肿瘤细胞利用以逃避免疫监视［23］。在脑膜转移患者的CSF中，调节性T细胞（regulatory T cells， Tregs）的比例显著高于非脑膜转移患者（3.82% vs. 0.84%），提示肿瘤微环境向免疫抑制方向倾斜［24-25］。同时，BBB的存在不仅严格限制了免疫细胞的浸润［26］，还显著阻碍了免疫治疗药物的渗透［27］。这些因素的共同作用导致免疫治疗在脑膜转移中的响应率显著降低。
脑膜转移微环境具有独特的生物学特征，这既带来治疗机遇也构成挑战。一方面，肿瘤细胞沿CSF循环播散的特点使得鞘内给药可以覆盖多发病灶［28］；另一方面，其特殊的微环境特征显著限制了药物疗效：（1）物理屏障方面，肿瘤相关成纤维细胞可被转化生长因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）等因子激活，通过合成并重塑细胞外基质（如胶原蛋白）形成阻碍药物渗透和扩散的物理屏障［29］；（2）代谢环境方面，微环境中的低氧、酸性等条件不仅影响药物活性，还可进一步诱导肿瘤细胞耐药［30-31］；（3）分子异质性方面，脑膜转移灶与原发灶之间的显著差异可导致靶向治疗效果下降，使得单一治疗方案难以取得理想效果［32］。综上，NSCLC脑膜转移的独特微环境在限制全身治疗效果的同时，也为鞘内注射治疗策略的合理应用提供了理论依据。
2 鞘内注射的机制与优势
2.1 鞘内注射在脑膜病灶的有效机制
基于NSCLC脑膜转移微环境存在的独特挑战（如BBB与免疫抑制），鞘内注射作为一种局部给药方式，通过将药物直接注入蛛网膜下腔，可有效规避BBB的阻碍，使药物在CNS内达到较高的治疗浓度［33-34］。
鞘内注射药物通过双重机制发挥作用：一是直接杀伤肿瘤细胞。化疗药物如培美曲塞可通过抑制叶酸代谢途径中的关键酶（包括胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶）干扰嘌呤和嘧啶合成，从而诱导肿瘤细胞凋亡［35］；而靶向药物如EGFR-TKIs则通过阻断EGFR信号通路抑制肿瘤生长［36］。二是免疫调节作用。鞘内注射化疗药物可诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，在此过程中肿瘤细胞释放钙网蛋白、ATP、高迁移率族蛋白B1等损伤相关分子，进而激活局部树突状细胞及小胶质细胞，并启动T细胞免疫应答［37］。鞘内注射使药物在CSF中维持较高浓度，确保了其对脑膜转移病灶的有效作用。这种直接杀伤与免疫调节的双重机制，使其在脑膜转移治疗中具有独特优势［38］。
由于鞘内注射药物主要分布于CNS，而全身暴露量减少，其主要不良反应表现为血液学毒性及肝功能异常等，总体发生率较低，患者耐受性良好。这些特点使鞘内注射成为NSCLC脑膜转移患者的重要治疗选择，尤其适用于传统全身治疗效果不佳的病例［39-40］。
2.2 鞘内注射的给药途径、优势及局限性
鞘内注射主要可通过腰椎穿刺、脑室穿刺及Ommaya储液囊植入三种方式实施［41］。腰椎穿刺是目前最常用的给药方式，具有操作简便、风险相对较低等优点，但可能引发穿刺相关出血、感染或头痛等并发症，且重复操作会增加患者的治疗负担［42-43］。脑室穿刺将药物直接注入脑室系统（尤其是侧脑室），可使药物更直接地作用于病灶区域。然而，该操作技术复杂且风险较高，可能引发出血、感染等严重并发症［44］。Ommaya储液囊技术通过微创手术植入脑室引流系统，能有效克服传统给药方式的局限性［45］。其核心优势在于：（1）相较于腰椎穿刺，脑室内给药可使药物在CSF中分布更均匀；（2）可实现多次重复给药，避免反复穿刺；（3）兼具CSF采样和颅内压监测功能。但需注意，该技术存在导管相关感染风险，尽管一项严格遵循无菌操作的研究报道其感染率可低至1%［46］。
综上所述，鞘内注射的核心优势在于能够突破BBB，增强治疗效果，减少全身毒性反应，并能显著改善患者的神经系统症状［47］。研究表明，通过鞘内注射培美曲塞治疗经EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC脑膜转移患者，其临床缓解率可达84.6%，且不良反应可控，患者生活质量得到提升［48］。然而，该治疗方式仍存在一定局限性：（1）药物主要分布于CSF中，对脑实质或深部病灶的渗透能力有限；（2）操作技术要求高，依赖经验性判断；（3）重复给药可增加操作复杂度与感染风险［49-50］。
3 鞘内注射的临床研究现状
3.1 临床试验及回顾性研究
近年来，多项临床试验发现，鞘内注射在NSCLC脑膜转移治疗中具有重要价值，尤其对EGFR突变型患者有显著疗效。以下详细分析这些研究的主要发现和临床意义。
哈尔滨医科大学附属第二医院信涛教授团队的研究首次证实了培美曲塞鞘内化疗在NSCLC脑膜转移治疗中的疗效。该团队最初在一项纳入30例EGFR突变NSCLC脑膜转移患者的研究中发现，接受50 mg培美曲塞治疗的患者mOS达9个月，临床缓解率高达84.6%，且整体不良反应可控［48］。随后，团队进一步开展的一项包含132例患者的单臂Ⅱ期临床试验再次验证了该标准化方案的可行性，mOS进一步延长至12个月。研究还通过详尽的毒性谱分析为临床不良反应的规范管理提供了关键依据，也为后续联合治疗策略的探索奠定了重要的剂量学基础［8］。
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院张永昌教授团队的研究表明，鞘内注射培美曲塞治疗TKIs耐药的EGFR突变NSCLC脑膜转移患者，mOS达12个月，6个月生存率为68%，且疗效与神经系统症状及KPS评分的改善显著相关。治疗相关不良反应以1~2级骨髓抑制为主，安全性良好，为该类患者提供了一个潜在的有效治疗选择［51］。此外，Xu等［52］开展的一项针对29例难治性NSCLC脑膜转移患者的Ⅱ期试验证实，鞘内注射培美曲塞联合地塞米松方案具有显著疗效与良好安全性，中位无进展生存期（median progression-free survival， mPFS）为10.03个月，mOS达20.37个月，显著优于既往研究报道的历史数据（9.5~12.0个月）。研究首次提出，将CSF肿瘤标志物水平较基线下降或上升≥35%分别作为预测治疗有效与疾病进展的阈值，且大多数患者（93.1%）仅出现1~2级治疗相关不良事件，进一步证实了该联合方案良好的耐受性。
在给药技术方面，Li等［53］的一项Ⅰ期研究首次评估了经Ommaya储液囊鞘内注射培美曲塞（30 mg）治疗肺腺癌脑膜转移的安全性、药代动力学及疗效。该研究纳入23例多线治疗失败的患者，采用剂量递增设计，结果显示，mPFS和mOS分别为6.3个月和9.5个月，客观缓解率（objective response rate， ORR）达43.5%，疾病控制率（disease control rate， DCR）为82.6%。研究证实Ommaya储液囊给药较腰椎穿刺能显著提高CSF药物浓度并延长维持时间，从而提供更高效、稳定的局部暴露，同时减少穿刺相关并发症。
在鞘内注射化疗单药疗效得到验证的基础上，联合治疗策略成为进一步提升疗效的重要研究方向。一项创新性病例研究报道了采用双倍剂量奥希替尼（160 mg·d-1）联合鞘内注射培美曲塞（30 mg/次，每2~3个月为1个疗程，每个疗程注射2~3次）的治疗方案［54］。该患者在完成3个疗程后，CSF中肿瘤细胞被清除，神经功能症状显著改善，仅出现轻微不良反应。该患者自确诊脑膜转移起OS已达28个月，表明该方案可能对晚期EGFR突变NSCLC脑膜转移患者具有良好的治疗效果和可控的安全性。
在这一背景下，鞘内注射免疫检查点抑制剂成为重要的探索方向。Ruan等［55］首次报道了1例EGFR突变肺腺癌脑膜转移患者经鞘内注射纳武利尤单抗和白细胞介素-2（interleukin-12， IL-2）后，其颅内病灶缩小，神经功能获得改善，且未发生3级及以上不良事件，为该疗法的可行性提供了初步依据。信涛团队开展的LMIS研究是首项评估鞘内注射PD-1抑制剂（信迪利单抗）用于难治性NSCLC脑膜转移的人体试验。该研究采用“3+3”剂量递增设计，其核心贡献在于确定了40 mg为推荐剂量，并证实了该给药途径下信迪利单抗的短期安全性良好（不良事件均为1~2级），为后续疗效探索奠定了基础［56］。
3.2 传统药物的局限性及应用现状
鞘内注射化疗药物是目前治疗脑膜转移的重要手段之一。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶阻断肿瘤细胞DNA合成，属于细胞周期特异性药物。其在CSF中的半衰期为4.5~8.0 h，标准方案分为诱导期（每周2次，共4周）、巩固期（每周1次，共4周）和维持期（每月1次，直至疾病进展），每次给药剂量为10~15 mg［28］。一项回顾性研究显示，MTX鞘内注射可显著缓解临床症状，并改善患者生活质量［57］。另有前瞻性研究表明，适当提高MTX剂量（如10 mg与15 mg比较）可进一步缓解临床症状［58］。
塞替派为烷化剂类细胞周期非特异性抗肿瘤药物，其作用机制主要通过引起DNA交联损伤以抑制肿瘤细胞增殖。该药的鞘内给药常规剂量为每次10 mg，其疗程设计与MTX基本一致［28］。目前，塞替派多用于一线治疗失败后的挽救治疗，在乳腺癌和肺癌脑膜转移患者中均表现出良好的安全性和一定的临床缓解率，其主要不良反应为骨髓抑制［59］。
阿糖胞苷作为嘧啶类核苷类似物，可通过抑制DNA聚合酶干扰肿瘤细胞增殖。其标准鞘内给药剂量为25~100 mg，疗程设计与MTX基本一致［28］。其脂质体制剂能在CSF中维持有效浓度达7~14 d，可每2周给药1次，显著提高了给药便利性［34］。研究显示，鞘内注射阿糖胞苷联合全身治疗较单纯全身化疗可使mOS延长3.3个月（7.3个月vs. 4.0个月），并改善脑膜转移相关PFS（3.8个月vs. 2.2个月）［60］。
联合用药方面，一项随机对照试验显示，MTX联合阿糖胞苷的鞘内治疗方案在总体缓解率上并未显著优于MTX单药，但其疗效在不同肿瘤类型的患者中存在差异：乳腺癌脑膜转移患者对MTX单药反应更佳，而肺癌脑膜转移患者则更多从联合方案中获益［61］。鉴于传统化疗药物的疗效局限，当前的研究重点已逐渐转向新型药物及联合治疗策略。
3.3 鞘内注射联合全身治疗的前景
鞘内注射联合全身治疗为NSCLC脑膜转移提供了新的治疗范式。该策略的核心在于实现空间与机制上的双重协同：鞘内注射作为局部精准干预手段，能绕过BBB，在CSF中建立有效药物浓度，直接清除悬浮肿瘤细胞；而全身治疗则承担系统控制职责，可抑制全身其他部位病灶进展，并预防新转移灶的形成。对BBB具有穿透性的药物（如奥希替尼）与鞘内注射联合更能形成中枢与外周协同作用的治疗格局，从而增强整体疗效［62］。
临床研究已证实该联合策略的潜力。Zhong等［54］的研究采用双倍剂量奥希替尼（160 mg·d-1）以增强对全身和脑实质病灶的控制力，同时通过周期性鞘内注射培美曲塞清除CSF中的肿瘤细胞，使1例晚期患者获得了长达28个月的生存期，展现了协同治疗在难治性患者中的突破性疗效。
联合治疗的探索并不仅限于靶向药物。Geng等［39］的一项回顾性分析显示，鞘内注射培美曲塞联合不同类型的全身方案（包括含铂双药化疗、替吉奥或TKI类药物），可使DCR达76.5%，mOS为20个月，且不良事件以1~2级血液学毒性为主。提示鞘内治疗与多种作用机制的全身疗法之间存在广泛的兼容性与协同潜力。此外，LMIS研究探索了鞘内注射信迪利单抗在多重治疗失败患者中的疗效，ORR为38.9%，为鞘内免疫治疗在耐药患者中的应用提供了初步临床证据［56］。
尽管联合治疗展现出协同增效的潜力，但目前证据仍以小样本回顾性研究为主，缺乏高级别循证依据。未来需通过多中心前瞻性试验明确联合用药的时机、顺序及潜在毒性叠加，以推动该策略向标准化、个体化方向发展。
4 疗效评估与安全性监测
4.1 临床疗效评价指标
在评估鞘内注射治疗NSCLC脑膜转移的疗效时，需要综合运用生存期、生活质量、影像学改变等多维指标。这些指标有助于全面评估治疗效果，并为制定个体化治疗方案提供依据［56，62］。
生存期是评估临床疗效的关键指标，主要包括OS和PFS［63］。信涛团队开展的大样本研究显示，患者mOS达12个月，为鞘内注射治疗的疗效提供了明确的终点指标支持［8］。张永昌团队的研究则进一步揭示，患者卡氏功能状态（Karnofsky performance status， KPS）评分的改善与良好的生存结局显著相关，表明治疗不仅延长了生存时间，也提高了生活质量［51］。
脑膜转移病灶的评估需遵循神经肿瘤反应评估（response assessment in neuro-oncology， RANO）标准，包括神经系统检查、CSF检测及增强MRI影像学评估等多个方面［64-65］。生活质量评估对于晚期肿瘤患者至关重要，通常采用KPS或美国东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）体能状态（performance status， PS）评分等量表进行评估［66］。鞘内治疗能有效缓解头痛、恶心呕吐、视力障碍等神经系统症状，这些症状的改善与生活质量的提升密切相关。
Laird等［67］的大型研究证实，ECOG PS评分和症状负担与欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer， EORTC）生活质量问卷（Quality of Life Questionnaire C-30， QLQ-C30）量表评分显著相关（P<0.001）。功能状态尚可（ECOG PS 0~1分）的患者中，随着健康状况恶化，其整体健康评分从56.3分降至45.3分，疲劳评分从44.5分升至57.2分，从而确立了“症状与功能状态恶化导致生活质量量表评分下降”的明确关系。TAX 326临床试验进一步验证，接受有效化疗的患者在疼痛控制（P=0.03）和KPS评分维持方面表现更佳，并最终在生活质量量表上表现出显著改善（P<0.001）［68］。
综上，鞘内注射治疗能有效缓解神经系统症状，而症状缓解正是改善导致生活质量评分下降的核心因素，因此该治疗可通过缓解症状，实现由标准化生活质量量表所衡量的、可观测的改善。
4.2 常见药物不良反应及其管理
鞘内注射化疗药物治疗NSCLC脑膜转移具有重要临床价值，但伴随的不良反应主要包括血液学毒性、神经根刺激及肝功能异常［69-70］，其中血液学毒性最为常见。一项Ⅰ期研究中，3级及以上骨髓抑制发生率为38.5%，并报告了1例致死性事件［69］。而通过预防性补充叶酸与维生素B12可将其发生率显著降至17%［70］。肝功能异常（主要为肝酶升高）发生率为15.4%，且绝大多数为1~2级，未见致死性报告［69］。神经根反应发生率为11.8%~38.5%，多数为1~2级，3级及以上发生率为2.9%~15.4%。所有事件均为暂时性并可自行缓解，无长期后遗症［70］。
除药物本身的不良反应外，鞘内注射作为有创操作，还可能引发穿刺相关并发症，包括局部出血、感染及低颅压性头痛等［42， 71］。这些并发症通常可通过严格无菌操作、规范穿刺技术及完善术后护理予以预防。若发生严重并发症，应及时中断治疗并重新评估治疗方案［72-73］。
总体而言，鞘内注射培美曲塞等药物所致不良反应大多为轻至中度，且多数可通过临床监测（如血常规、肝功能）与积极干预（如补充维生素、对症支持）得到有效控制。随着临床经验积累和给药方案优化，其安全性管理将持续改善，为患者带来更为安全有效的治疗选择。
4.3 长期随访：生存获益显著
鞘内注射治疗NSCLC脑膜转移的长期安全性数据对于评估其持续获益与潜在风险至关重要，其临床价值主要体现在三个方面。
首先，不断积累的长期生存病例正在改变临床对脑膜转移预后的传统认知。一项个案报告显示，ALK阳性患者通过序贯使用劳拉替尼及后续的鞘内注射培美曲塞治疗，自确诊脑膜转移后，生存期长达约8年［74］。表明对于特定分子亚型患者，采用鞘内注射与全身治疗相结合的综合策略有望实现脑膜转移的长期控制，部分患者甚至可实现长期带瘤生存。
其次，鞘内注射治疗为后续治疗创造了宝贵窗口。信涛团队的研究中，患者mOS达12个月，意味着获得了近1年的疾病稳定期［8］。更重要的是，CNS的有效控制防止了患者因神经功能恶化而丧失治疗机会，使其后续能够接受新型抗体药物偶联物等治疗。研究证实，能接受≥2线后续治疗的脑膜转移患者生存获益更佳［40］。
此外，疾病管理模式正从被动应对转向主动管理。Ommaya储液囊等植入式装置使鞘内注射治疗可实现“定期、按需”的长期维持［53］。结合CSF循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）等动态监测手段［75］，医生可主动评估肿瘤负荷，并及时调整治疗频率，实现真正的个体化长周期管理。
长期随访数据显示，鞘内注射治疗不仅显著延长了部分患者的生存期，更通过控制CNS病灶，为后续全身治疗创造了机会。随着Ommaya储液囊等植入装置与动态监测技术的应用，鞘内注射治疗正逐步实现从被动应对到主动管理的转变，推动脑膜转移向慢性病管理模式演进。
5 未来研究方向与挑战
5.1 新型药物的鞘内应用前景
鞘内注射治疗NSCLC脑膜转移的新型药物研发为临床治疗带来新的希望。培美曲塞作为新型叶酸代谢抑制剂，通过阻断嘌呤和嘧啶合成诱导肿瘤细胞凋亡，并表现出良好的安全性特征［36，76］。吉林大学第一医院开展的Ⅰ期临床研究显示，10 mg培美曲塞鞘内治疗用于非鳞NSCLC挽救性治疗的DCR达到53.8%，展现出良好的疗效和耐受性［70］，提示对经过选择的脑膜转移患者，采用包含鞘内化疗在内的积极、综合治疗策略可能是实现疾病长期控制的新途径。
鞘内免疫治疗的重要潜力在于其可能直接调节并逆转脑膜转移灶的免疫抑制微环境。LMIS研究在提供安全性数据的同时，观察到38.9%的ORR，初步证实PD-1抑制剂在CSF中能够有效激活局部抗肿瘤免疫应答［56］。该结果与Ruan等［55］报道的鞘内注射纳武利尤单抗联合IL-2后颅内病灶缩小的案例相互印证。表明鞘内免疫治疗可通过阻断免疫检查点有效逆转局部免疫抑制状态，从而重建抗肿瘤免疫应答。
更具前沿性的研究方向涉及细胞免疫治疗领域。研究显示，在复发性胶质母细胞瘤患者中，鞘内注射靶向EGFR与IL-13受体α2（IL-13 receptor subunit alpha-2， IL13Rα2）的双价CAR-T细胞展现出良好的安全性和初步抗肿瘤活性：部分患者实现了影像学可见的病灶缩小，并在CSF中检测到CAR-T细胞扩增，提示鞘内注射有望成为细胞免疫治疗的新途径［77］。
此外，部分新型靶向药物（如针对EGFR exon20插入突变的抑制剂、MET抑制剂等）亦有望通过鞘内注射途径在CSF中维持有效浓度。然而，这些新型治疗模式在NSCLC脑膜转移中的应用尚处于探索阶段，目前仅见于个案报告或早期临床尝试，仍缺乏系统性的研究证据。
5.2 挑战
鞘内注射治疗NSCLC脑膜转移虽展现出一定潜力，但仍面临多方面挑战，未来研究需聚焦以下几个方向。
首先，药物研发与方案优化仍显不足。现有化疗药物疗效有限且毒性显著，而培美曲塞等新型药物尚未形成统一的给药方案，剂量范围差异较大，缺乏标准化策略。未来需加强药代动力学研究以推动方案的标准化与个体化。
其次，联合治疗模式仍需深入探索。鞘内注射联合全身治疗虽在个案中显示出协同效应及生存获益，但目前证据多来源于小样本回顾性研究，尚缺乏高级别循证依据。此外，现有研究多聚焦于与TKIs的联合，其与全身化疗、免疫治疗等其他模式的组合策略、毒性叠加风险及最佳应用时机均有待进一步明确。
第三，递药系统有待改进。当前腰椎穿刺和Ommaya储液囊等给药方式存在操作侵入性强、药物分布不均等局限。尽管脂质体、纳米颗粒等新型递药系统在改善药物分布方面展现出潜力，但其临床转化仍处于早期阶段，安全性与有效性尚需系统验证。
第四，预测性生物标志物缺乏。脑膜转移灶具有高度异质性，不同EGFR突变类型对靶向治疗响应存在显著差异。例如，EGFR 19del突变患者通常比L858R突变患者具有更高的缓解率和更长的生存期，而EGFR 20ins突变患者则多数对现有EGFR-TKIs耐药。CSF ctDNA检测虽有望动态反映基因谱变化，但其与治疗反应之间的相关性尚未完全建立［75］，未来需构建基于多组学的动态监测体系，以更好地指导个体化治疗。
最后，新兴技术的应用需稳步推进。CAR-T细胞免疫疗法在胶质瘤中已取得初步进展，但在肺癌脑膜转移中的应用仍属空白。人工智能辅助疗效预测、新型靶向药物的鞘内转化及基因编辑等技术虽前景广阔，但也伴随潜在风险，需在严格监管与伦理框架下系统开展转化研究，以推动鞘内注射治疗的标准化进程。
6 结论
鞘内注射为NSCLC脑膜转移患者提供了突破BBB限制的有效治疗途径，通过提高CSF中的药物浓度以增强局部抗肿瘤活性，同时降低全身毒性反应，有助于改善患者的神经系统症状，并为患者生存预后带来积极影响。然而，目前该疗法仍面临标准化方案缺乏、预测性生物标志物不足等挑战。未来需通过多中心临床研究建立规范化的治疗体系，并进一步探索其与靶向治疗、免疫治疗等全身策略的联合应用，以提升其临床价值。
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《肿瘤药学》是由湖南省卫生健康委员会主管，湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）主办的我国唯一一本肿瘤领域对接药学领域的核心期刊，是中国抗癌协会系列期刊。自2016年已连续10年入选《中国科技核心期刊》目录。目前已被美国《化学文摘》、荷兰《医学文摘》、波兰《哥白尼索引》、美国《乌利希期刊指南》、中国生物医学文摘数据库、知网、万方、维普等数据库收录。经携手合作与共同努力，本刊正式入选“中国科技期刊卓越行动计划(二期)”集群(集团)化试点项目，并成功立项“湖南省培育世界一流湘版科技期刊建设工程项目”。
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