FibroGen (China) Medical Technology Development Co. Ltd.

7月5日，石药集团中诺药业宣布，其开发的罗沙司他胶囊获NMPA批准上市。该品种是首款在国内获批上市的罗沙司他胶囊仿制药。 part 01 在中国首发上市的HIF-PH抑制剂 罗沙司他原研公司为珐博进（FibroGen），是一款小分子缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂。其作用机理为通过模拟低氧环境下的生理反应，激活HIF通路，促进内源性促红细胞生成素（EPO）的产生，改善铁的吸收和动员以及下调铁调素，促进红细胞生成，以纠正贫血。 常氧及低氧情况下HIF通路机制 来源：参考2 2004年9月，安斯泰来与珐博进达成协议，获得罗沙司他的日本权益。 2006年4月，安斯泰来扩大协议至欧洲、独联体国家（CIS）、中东和南非地区。 2013年7月，阿斯利康出资8.15亿美元获得罗沙司他在美国、中国以及安斯泰来未授权地区的开发和商业化权益（2024年2月已终止）。 2018年12月，罗沙司他首次在中国获批上市（商品名：Evrenzo），用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。值得一提的是，这一获批让中国第一次成为首创新药的首批国家，标志着中国在全球医药创新领域的重要地位。 2019年，罗沙司他的适用人群扩大至非透析CKD患者。2023年8月，罗沙司他新适应症再次获CDE受理，用于治疗化疗引起的贫血（CIA）。根据珐博进2023年财报，去年罗沙司他在中国销售额为2.84亿美元，同比增长36%。 珐博进2023年财报 然而就是这么一款销售额增长强劲的产品，在美国的上市之路却充满坎坷，最终折戟。 part 02 罗沙司他梦碎美利坚，阿斯利康提分手 CKD正逐渐成为影响人类健康的重大挑战。根据国际肾脏病学会（ISN）的数据，全球CKD的患病率约为10%—15%的成年人口。随着全球人口老龄化，CKD的患病率预计将继续上升。 据统计，我国CKD患者约1.2亿，50%以上患者合并贫血，透析患者贫血患病率高达95%。过去，治疗肾性贫血的药物主要是促红细胞生成制剂（ESAs）和铁剂，但它们具有一定的局限性：大剂量ESA治疗可增加肿瘤、心血管事件和脑血管事件的风险；另外对于功能性铁缺乏的患者，其储存铁处于相对较高水平，过度铁剂治疗使患者更易发生感染、过敏和铁过载等风险，间接增加死亡风险。 相对与ESAs等传统治疗药物，罗沙司他的优点在于：在促进患者内源性EPO生成的同时，还可以改善患者自身对铁的吸收与利用，对静脉铁依赖性减弱，避免了静脉铁剂应用的不良反应；另外，罗沙司他口服给药、无需注射的特性，也避免了针剂使用的不便，提升患者的依从性。 尽管如此，罗沙司他仍未敲开FDA的大门。2019年5月，珐博进和阿斯利康联合公布了罗沙司他的安全性结果，但该结果被FDA认为其在心血管副作用上相较于传统的促红细胞生成素类药物阿法依泊汀，并未体现出优势，并对其上市评定日期一推再推。 2020年12月， FDA要求阿斯利康和珐博进澄清III期临床数据分析，并将罗沙司他审批上市的时间再次推迟3个月。有意思的是，在推迟期间，珐博进还公开承认更改了部分用于分析罗沙司他在CKD患者的心脏安全性数据，其股价还因此大跌43%。 紧接着，FDA对罗沙司他的内部审查也发现了更多的安全性问题，如死亡、血栓和感染风险增加等。最终在2021年8月，珐博进收到了FDA的最终判决：“目前暂时不会批准罗沙司他的上市申请，并要求珐博进在再次提交上市申请之前进行额外的临床研究。” 伴随着罗沙司他在美国上市被拒，阿斯利康提出了“分手”。2024年2月26日，珐博进宣布已与阿斯利康达成一致，将终止2013年7月30日签订的关于罗沙司他的合作协议。珐博进将重新获得罗沙司他在美国及其他地区的所有权利（除了中国和韩国）。 图片来源：珐博进官网 虽然罗沙司他在冲击美国市场的过程中吃到了闭门羹，但在其他国家的获批一路顺遂。目前，罗沙司他已在日本、智利和韩国等国获批上市，并且在中国递交的治疗化疗引起的贫血（CIA）新适应症申请已获CDE受理。 part 03 HIF-PH抑制剂研发现状 对于CKD患者来说，贫血是常见并发症之一。这是因为正常情况下，健康的肾脏会自然分泌EPO，促进红细胞生成。而CKD患者的肾功能会逐渐丧失，最终出现肾衰竭。肾功能受损后，肾脏生成EPO的水平将下降或丧失，从而导致贫血。HIF-PH抑制剂则通过增加内源性EPO的生成、改善铁的利用率和降低铁调素的水平来促进红细胞生成，是治疗CKD的有效策略。 目前在全球市场，共有六款HIF‐PH抑制剂获批上市，除了罗沙司他，还有Japan Tobacco/信立泰的恩那度司他（Enarodustat）、拜尔的莫立司他（Molidustat）在日本获批上市、GSK的达普司他（Daprodustat）在美国和日本两地上市、康哲药业的德度司他在印度获批上市。 由于珐博进在美国市场闯关失败，这给细分领域带来了一定的市场空白。2023年2月，GSK的达普司他片剂成为FDA首个批准的HIF-PH抑制剂。 在国内，处于临床开发阶段的有三生制药HIF-117、恒瑞医药DDO-3055、东阳光药业HEC-53856等。 据估计，中国有超过1.2亿CKD患者，CKD1～5期患者贫血患病率依次为：22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。而治疗达标率（血红蛋白水平达到靶目标值（110～120 g/L））对于非透析CKD贫血来说仅为8.2%，因此国内存在巨大的未被满足的治疗需求。这也解释了阿斯利康没有放弃中国市场的原因。 总的来说，HIF-PH抑制剂的出现，引领了肾性贫血治疗模式的变革。目前，该赛道尚不拥挤，但未来在仿制药和创新药的共同角逐下，竞争将逐渐激烈。国内在此布局的药企应抓住窗口期，早日将产品推向市场。 参考来源 1.公司官网 2.MLA style:Press release.NobelPrize.org.Nobel Prize Outreach AB 2024.Tue.16 Apr 2024. 3.Takubo K, et al. Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells.Cell Stem Cell. 2010;7(3):391-402. 4.Francesco Locatelli , et al. Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-99.  5.https://www.fiercepharma.com/pharma/astrazeneca-finally-drops-roxadustat-us-rights-after-fda-rejection-trial-failure.

精彩内容 近日，NMPA官网显示，石药集团中诺药业的罗沙司他胶囊获批上市，为国内首仿+首家过评。罗沙司他是全球首个小分子HIF-PHI类肾性贫血治疗药物，2023年在中国公立医疗机构终端销售额超过19亿元。 罗沙司他是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类肾性贫血治疗药物，通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。 珐博进的罗沙司他胶囊于2018年12月在国内获批上市，2019年通过谈判进入国家医保目录，市场迎来快速放量。米内网数据显示，罗沙司他胶囊2021年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额一举突破10亿元；2023年销售额超过19亿元，同比增长33.65%。 中国公立医疗机构终端罗沙司他胶囊销售情况（单位：万元） 来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 针对罗沙司他胶囊，近年来国内已有24家企业提交该品种仿制注册申请，包括齐鲁制药、济川药业、倍特药业、南京正大天晴、科伦药业、万邦医药等。此次石药中诺的罗沙司他胶囊率先获批上市，拿下国内首仿+首家过评。 2024年至今石药集团获批新品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 今年以来，石药集团已有6个新品获批上市，包括罗沙司他胶囊、恩朗苏拜单抗注射液、哌柏西利片、奥拉帕利片、帕拉米韦注射液、达格列净片。其中，罗沙司他胶囊、哌柏西利片为国内首仿，奥拉帕利片为国产第3家。 资料来源：米内网数据库、NMPA注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。 投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 ●温馨提示● 因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。 把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下： 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

近年来，跨国药企（MNC）引进中国创新已经不是新鲜事，不过每一笔交易仍会在业界激起不小的浪花。真金白银的投入、频密的节奏、多领域多赛道的布局，构成了MNC拥抱中国创新的明牌动作。 交易达成是一个瞬间，是外界比较容易看到的跨国药企实施加码中国市场战略浮在水面上的那部分，MNC公司深化中国创新药市场布局的核心更在于创新研发体系的搭建与完善。 MNC公司在中国开始研发布局的时间点甚至早于绝大多数本土biotech成立的时间。诺和诺德在1997年就成立了中国研发中心，罗氏、辉瑞、诺华、阿斯利康等更多的MNC从2004年开始筹谋布局，撒下创新火种。 MNC中国研发中心大事记 尽管开拓成长之路并非一片坦途，2017年前后有不少MNC关停了中国研发中心，包括艾伯维、礼来和GSK等，但从整体上看，MNC在中国的创新布局实现了跃迁，其中国研发中心在全球研发版图中形成了更全、更早、更快的站位，甚至在某些疾病领域已有引领全球之势。本文将从数据和例证维度出发，描摹出MNC在中国的临床研发图景，揭示MNC布局中国的一些共性趋势与差异化特点。 III期研究全球同步渐成基本标准 背靠全球化的运转体系，MNC在华肩负的重要任务就是把全球新药惠及中国患者。开展临床试验，是引进新药过程中最耗时也是最关键的一环。在一定程度上，临床试验的数量规模、试验分期、布局领域等信息能够映射出企业研发布局的部分变化逻辑。 借助医药魔方TrialCube数据库，笔者筛选阿斯利康、默沙东、罗氏、诺华等十余家MNC为申办方和合作方，多样本视角下的一个布局特点已十分清晰——MNC每年在中国登记开展的临床试验呈现递增的趋势。尤其在2016年至2021年间增势较为强劲，并在2022年和2023年保持着高位的临床试验登记量。 13家MNC在中国地区历年试验开展数量 样本包括：阿斯利康、默沙东、罗氏、诺华、诺和诺德、礼来、拜耳、武田、赛诺菲、百时美施贵宝、辉瑞、强生和勃林格殷格翰 同一时间线，MNC在全球的临床格局与在中国的走向其实是截然不同的。在2016-2023年间，MNC每年在全球开展的临床试验数量几乎不变，隐隐还显现收缩的趋势。近几年，瘦身聚焦成为了各大MNC的战略主线，巨头们不断剥离非核心业务，同时越来越多的管线消失在残酷的竞争中。在整体临床布局倾向收缩的情况下，MNC在中国的扩张显得独特且珍贵。 13家MNC在全球范围历年试验开展数量 通过探究MNC近五年开展的注册性研究情况不难发现，试验地区包含中国的全球注册研究占据多数。特别是在阿斯利康、罗氏和默沙东等注册性研究布局中，中国区地位难以撼动。 11家MNC在2019-2023年开展注册性研究情况 再细化试验分期来看，MNC在华开展的临床试验大多为关键的III期。与全球同步参与新药的III期临床逐渐变成MNC植根中国的标准化动作。 13家MNC在中国地区历年开展的试验分期情况 2022年，诺华在中国的新药及新适应症开发已实现100%与全球保持同步。2023年，礼来中国全面实现了全球III期临床试验的中外同步。阿斯利康中国研发管线内有超过200个项目，中国研发管线与全球的同步研发已达到100%。辉瑞也提出了雄心勃勃的“China All-In”战略规划，其中的重要内容包括到2027年实现中国参与全部关键III期临床试验。 早期加入，渗透全球研发的核心 III期同步当然不是MNC追逐的终点，下一步他们希望在中国布局更多的早期研发。 与III期相比，MNC过去在中国开展的I期和II期临床试验数量远不在同一量级。举例来说，阿斯利康中国研发管线中，早期研发项目占比20%。在实现关键临床试验100%参与的基础上，武田亚太研发中心的早期试验参与度目前为约50%。 这意味着，在早期临床开发方面，中国还有很大作为空间。已经有MNC开始深入探索。勃林格殷格翰在2019年启动了“中国关键（China Key）”项目，成为首家落地“中国全面参与全球早期临床开发项目”战略的跨国药企。自2023年起，礼来也将中国区默认纳入全球I期和II期研究范围。 早期渗透建立在MNC总部对于中国区团队的充分信任之上。与后期试验重在执行不同，早期临床的不确定性更高、创新探索性更强，这不仅要求中国区研究团队充分洞察中国医疗体系，还要与全球团队保持紧密的沟通与协作。满足这两方面，才能够将中国患者的需求和对应的临床诊疗标准前瞻地融入到全球试验设计中。 在推动中国加入全球研发的时间前移过程中，MNC给予了中国区团队更高的自由度。罗氏中国创新中心拥有新药研究与早期开发的独立决策权，并发展壮大了一支由250位顶尖科学家组成的早期研发团队。 诚然，MNC需要拿出足够的魄力与定力来布局中国的早期研发，但这反过来也将为MNC带来了更多的利好机会。 研发人员、监管机构和医生患者都可以尽早地了解药物、积累经验，稳固多方合作关系；且保证药物后续开发的连贯性，在一定程度上保证中国区将在后期研究中占据更重要的一席之地；早期数据还可以助力MNC申请突破性疗法，降低III期试验招募患者的人数要求，有望加速药物在中国的上市进程…… 中国首发背后的需求驱动 逐渐深化的临床布局没有拖慢MNC推陈出新的步伐，反而刷新了MNC的“中国速度”——新药中美获批的时间差不断缩窄，越来越多地以“零时差”的方式惠及中国患者，还有一些创新成果在中国的首发上市。 由阿斯利康和珐博进联合开发的罗沙司他于2018年获NMPA批准，成为首个率先在中国获批的全球首创原研药；2024年，勃林格殷格翰的佩索利单抗和罗氏的可伐利单抗相继在中国首发获批。 全球新药中国首发的实现讲究天时地利人和的策略谋划，背后贯穿着MNC以患者为中心的开发思路。以阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）新药可伐利单抗为例，罗氏针对该药物先后启动了III期COMMODORE 1、2、3研究，其中COMMODORE 3研究仅在中国进行，也是3项系列研究中最晚启动却最先完成的，前后耗时不到1年。 这项中国研究之所以能在全球临床布局中后来居上，一方面是因为罗氏中国创新中心发挥了高效的临床执行力，另一方面则靠中国PNH领域极大的未尽之需驱动。 在某些中国高发的疾病领域，MNC完全有希望利用中国的资源引领全球研发。从疾病领域来看，MNC在中国开展的临床研究大多聚焦肿瘤领域。比如，在过去三年里，阿斯利康全球中国研发中心承担了阿斯利康全球1/4左右的肿瘤临床研究。其次是罕见病领域，毕竟中国人口基数庞大，很多罕见病在中国实际并不罕见。 13家MNC在中国地区历年开展的试验涉及的疾病领域 值得注意的是，经2016-2020年的快速发展，MNC如今在中国肿瘤领域的临床布局似乎正步入减速期，这种趋势与全球肿瘤领域的研发退潮相吻合。非肿瘤市场也是一块巨大的蛋糕，中国自免领域呈现的蓝海状态就持续吸引MNC加速布局。勃林格殷格翰实现首发的佩索利单抗切入的恰是自免市场。 13家MNC在中国地区历年开展的免疫领域试验数量 不同的时代背景下，MNC必然会审时度势做出不同的战略抉择，但背后植根中国的基调不曾改变。未来，MNC肯定不满足于单纯地将全球新药引进到中国。我们或许可以期待，随着中国研发中心实力的提升，中国研发团队有可能做出在中国本地研发、在中国本地及全球上市的药物，成就MNC本土化研发为全球创新反向输血的案例。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 —医药决策者们，请进 —