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精彩内容 日前，山西省中医院发布2025-2026年流行性感冒中医药防治方案，宣肺败毒颗粒、连花清瘟颗粒等多个呼吸系统中成药在列。米内网数据显示，呼吸系统中成药在2025年上半年中国零售药店终端销售规模超过170亿元，超10亿大品种领跑TOP20，独家产品4连涨，华润、扬子江、以岭上榜。今年以来，呼吸系统中成药再掀起热浪，9款中药1类新药亮眼，6款产品获保护。 冬季流感中医药防治方案，宣肺败毒颗粒、连花清瘟颗粒等在列 冬季呼吸系统疾病高发，流感活动进入较快上升阶段。日前，山西省中医院发布2025-2026年流行性感冒中医药防治方案，包括成人和儿童中医治疗方案，多个呼吸系统中成药在列。 成人中医治疗方案 成人中医治疗方案中，分为急性期和缓解期，涉及中成药有苏黄止咳胶囊、四季抗病毒合剂、宣肺败毒颗粒、化湿败毒颗粒等独家产品。 儿童中医治疗方案 儿童中医治疗方案中，辨证施治分为风寒袭表、风热犯卫、表寒里热、热毒袭肺等，涉及中成药有小儿豉翘清热颗粒、连花清瘟颗粒等独家产品。 此外，近期不少投资者问及医药上市公司在呼吸系统相关药品情况，包括康缘药业、葵花药业、以岭药业等中药龙头企业。 康缘药业表示，热毒宁注射液、金振口服液、杏贝止咳颗粒、散寒化湿颗粒、银翘清热片等产品均为公司呼吸与感染疾病产品线的代表品种。近期全国流感活动显著增强，已进入快速上升期，目前公司正在积极应对市场需求变化，加紧排产来满足日益增长需求。 葵花药业表示，呼吸抗感用药领域是公司优势领域之一，儿童呼吸抗感用药有小儿肺热咳喘口服液/颗粒、小儿化痰止咳颗粒、小儿咳喘灵、小儿柴桂退热颗粒、布洛芬混悬滴剂/液等，成人呼吸抗感用药有感冒灵胶囊/颗粒、蒲地蓝消炎片、复方金银花颗粒、阿奇霉素胶囊/片等品种。 超10亿大品种领跑！独家产品4连涨，华润、扬子江、以岭上榜 米内网数据显示，呼吸系统中成药在2025年上半年中国零售药店（城市实体药店+网上药店）终端销售规模超过170亿元。止咳祛痰平喘用药、感冒用药、清热解毒用药3大亚类呈“三足鼎立”局面。散剂/颗粒剂是TOP1剂型，市场份额占比超过30%；其次是溶液剂，占比超过20%；片剂和胶囊剂占比均超过10%。 2025H1中国零售药店终端呼吸系统中成药TOP5集团 来源：米内网格局数据库 从集团TOP20格局来看，华润三九、广药集团、国药集团、京都念慈菴总厂、扬子江药业位居前五，仅浙江天皇药业有双位数增速。 2025H1中国零售药店终端呼吸系统中成药产品TOP20（单位：亿元） 来源：米内网格局数据库 产品TOP20中，感冒灵颗粒以超10亿元的销售额领跑，京都念慈菴蜜炼川贝枇杷膏、小柴胡颗粒、蒲地蓝消炎片分别排第二、三、四位，销售额均超过5亿元，板蓝根颗粒竞争最为激烈，在销企业数超过200家，其次是强力枇杷露，超过90家。从治疗亚类来看，感冒用药有8个，止咳祛痰平喘用药各有7个，清热解毒用药有5个。 10个独家产品上榜，分别是京都念慈菴蜜炼川贝枇杷膏（京都念慈菴总厂）、铁皮枫斗颗粒（浙江天皇药业）、急支糖浆（太极集团）、蓝芩口服液和苏黄止咳胶囊（扬子江药业）、蒲地蓝消炎口服液（济川药业）、连花清瘟胶囊（以岭药业）、补肺丸（丽彩甘肃西峰制药）、四季抗病毒合剂（陕西海天制药）、肺力咳合剂（贵州健兴药业），其中，铁皮枫斗颗粒（浙江天皇药业）有双位数增速。 2025H1中国零售药店终端呼吸系统中成药品牌TOP20（单位：亿元） 来源：米内网格局数据库 品牌TOP20中，华润三九医药的感冒灵颗粒是唯一一个超10亿元品牌，连续多年稳居“销冠”宝座，浙江天皇药业的铁皮枫斗颗粒晋身TOP3品牌，特一药业集团的止咳宝片则重返TOP20之列。 从增速来看，杭州华润老桐君药业的抗病毒口服液、浙江天皇药业的铁皮枫斗颗粒、华润三九(郴州)制药的复方感冒灵颗粒均有双位数增速，杭州华润老桐君药业的抗病毒口服液和浙江天皇药业的铁皮枫斗颗粒均实现4连涨。 从集团层面来看，华润医药（感冒灵颗粒、复方感冒灵颗粒、抗病毒口服液、穿心莲内酯滴丸）4个上榜，广药集团（小柴胡颗粒、板蓝根颗粒）和扬子江药业（蓝芩口服液、苏黄止咳胶囊）各有2个上榜。 感冒灵颗粒用于感冒引起的头痛、发热、鼻塞、流涕、咽痛等。该产品在2025年上半年中国零售药店终端销售额超过14亿元，是呼吸系统中成药TOP1产品，华润三九医药的市场份额最大。近日，华润三九在投资者关系活动中表示，一般一季度、四季度是感冒呼吸品类的需求旺季，公司做好了相应的备货准备。此外，公司在年初预判感冒呼吸类疾病发病率会从此前高位有所回落，对999感冒灵等主力品种的销售预计做了理性、客观的估计，公司密切关注Q4呼吸类疾病发病率变化及需求态势情况，通过高效管理，推动完成年度计划。 铁皮枫斗颗粒是浙江天皇药业的独家产品，适用于气阴两虚所致的干咳，口燥咽干，两目干涩，视物模糊，五心烦热，午后潮热，大便干结，神疲乏力，腰膝酸软。该产品在近年中国零售药店终端销售额稳步攀升，2022-2025年上半年分别同比增长3.84%、5.42%、8.05%、16.89%，成为呼吸系统中成药TOP3品牌。 9款中药1类新药亮眼，天士力、济人……获保护 来源：米内网一键检索 日前，CDE官网显示，江西保中制药的中药1.1类新药清瘟止咳颗粒临床申请获受理。资料显示，该产品主要用于外感风热引起的咳嗽、咽喉肿痛、发热头痛等症状。 今年以来，呼吸系统中成药再掀热浪。4款产品获批上市，其中，新疆银朵兰药业的中药1.1类新药复方比那甫西颗粒，神威药业集团的升陷汤颗粒、敖东洮南药业的升陷汤颗粒、华润三九医药的益气清肺颗粒3款为古代经典名方中药复方制剂。 7款产品报产在审，其中，北京朗祯医药科技的金草止咳口服液、浙江宝仁堂药业的三贝苎鼾胶囊为中药1.1类新药，河南利欣制药的柴胡鼻腔喷雾剂为中药改良型新药。 11款产品临床申请获受理，其中，江西保中制药的清瘟止咳颗粒、玉森(江西)新药研发的参苏止咳颗粒、四川省现代中药创新的消腺止鼾口服液、山东康众宏医药的鼾眠颗粒、深圳市中医院的固本清肺颗粒、北京盈科瑞创新医药的金桔余甘含片均为中药1.1类新药，陕西东科制药的黄龙咳喘颗粒为中药改良型新药。 今年以来国家药监局发布的中药保护品种公告（呼吸系统中成药） 此外，国家药监局今年以来已发布16个中药保护品种公告，6款是呼吸系统中成药，包括4款是首家中药二级保护品种，且均为独家产品，分别是黑龙江澳利达奈德制药的牛黄清感胶囊、安徽济人药业的疏风解毒胶囊、天士力医药集团的痰咳净滴丸、湖南德康制药的紫贝止咳颗粒。 资料来源：米内网数据库、公司公告等注：米内网《中国城市实体药店药品终端竞争格局》，统计范围是：全国所有地级及以上城市实体药店（不含县乡村实体药店）；《中国网上药店药品终端竞争格局》，统计范围是：全国所有网上药店（B2C）；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

$基石药业-B(02616)$2018年诺贝尔生理学或医学奖授予JamesP.Allison和本庶佑（TasukuHonjo），以表彰他们通过抑制免疫负调控发现的癌症疗法。科学背景：通过抑制免疫负调控的癌症疗法的发现早在100年前，人们就尝试使用传染性病原体来刺激对癌症的免疫反应。此后，基础免疫学和肿瘤生物学领域的许多开创性发现（其中一些获得了诺贝尔奖）使我们能够更深入地理解这些过程。1996年，JamesP.Allison等人利用这些累积的知识证明，针对T细胞表面分子CTLA-4的抗体能够激发免疫反应，从而治愈了患有癌症的小鼠。在生物医药公司的帮助下，JamesP.Allison成功地将新的CTLA-4抗体概念转化为晚期黑色素瘤患者的临床疗法。针对PD-1及其配体PD-L1的抗体现已被批准用于治疗几种癌症，这种治疗效果更为显著。迄今为止，最佳的临床结果是通过联合使用CTLA-4抗体和PD-1抗体获得的。这些抗体被称为免疫检查点抑制剂，两位获奖者的开创性发现为癌症治疗增加了一个新的支柱。T细胞激活与共刺激尽管T细胞在免疫学中占据核心地位，但直到20世纪80年代，它们的抗原识别受体仍然不为人知。而B细胞的抗原特异性受体则已经被很好地鉴定出来。在B细胞的分化过程中，被重新排列免疫球蛋白基因（1987年利根川进[TonegawaSusumu]因此荣获诺贝尔奖），并在其表面表达所得到的免疫球蛋白，大量分泌到体液中。1975年，乔治·库勒（GeorgeJFKöhler）和塞萨尔·米尔斯坦（CésarMilstein）开发了单克隆抗体技术（monoclonalantibodytechnology），并因此在1984年被授予诺贝尔奖，为识别新的细胞表面标志物铺平了道路。这项技术不仅对识别T细胞上的关键分子至关重要，而且对于2018年诺贝尔奖所表彰的新型治疗方法也是关键的。20世纪80年代科学家对细胞适应性免疫反应的理解取得了重大进展。在这十年中，T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）被鉴定出来，其与抗原呈递细胞（antigen-presentingcell）上MHC相关肽的相互作用也被揭示出来；白细胞介素-2（interleukin-2）基因被克隆，它是T细胞的重要调节因子，TCR的信号机制也开始被理解。明确了TCR与MHC抗原之间的相互作用对T细胞的激活是不足够的，从而导致共刺激（costimulation）这一理念的产生。20世纪80-90年代，全球众多实验室参与了对这些机制的逐步解析过程。TCR共刺激中首次识别的细胞表面分子是CD28，最初由一个识别T细胞和胸腺细胞上该蛋白的单克隆抗体发现（Hansen等，1980）。研究发现CD28与TCR复合物协同作用，促进T细胞的激活（Martin等，1986）。四年后，由CD28识别的配体被确定为B7分子（B7molecule，现为CD80），该分子在抗原呈递细胞上有表达（Linsley等，1990）。陈列平（LiepingChen）、皮特‧林斯利（PeterLinsley）及其合作者（Linsley等，1992）提出共刺激在肿瘤免疫学中的作用，通过证明B7基因转移到肿瘤细胞会被排斥，这一发现也被詹姆斯·P.JamesP.Allison的团队证实（Townsend和Allison,1993）。CTLA-4是负调节因子1987年，也就是CD28基因被发现的同一年，皮埃尔·戈尔施泰因（PierreGolstein）实验室克隆了由T细胞表达、与CD28相关的分子CTLA-4（cytotoxicTlymphocyteantigen4，细胞毒性T淋巴细胞抗原4），也称CD152（Brunet等，1987）。CTLA-4的功能尚不清楚，但从结构上看，CD28和CTLA-4都属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily）。现在已知，静息态T细胞（restingTcell）中CTLA-4蛋白位于细胞内，但在激活后迅速转移到膜上（Lindsten等，1993；Linsley等，1996）。与其他T细胞不同，调节性T细胞（regulatoryTcell）中它是作为膜蛋白持续表达的（Takahashi等，2000）。林斯利等（1991）使用可溶性的CTLA-4-Ig证明，CTLA-4与CD28类似，都能结合B7，但其亲和力更强。在接下来的几年中，普遍的观点认为CD28和CTLA-4以相似的、共刺激的方式起作用。然而，1994年杰弗里·布鲁斯通（JeffreyBluestone）、克雷格·汤普森（CraigThompson）及其同事（Walunas等,1994），包括随后的克鲁梅尔和JamesP.Allison得出结论，认为CTLA-4实际上起到T细胞激活的负调节作用（Krummel和Allison，1995）。最初，这被解释为T细胞的内在效应，其中CTLA-4会引发负信号，干扰由TCR和共刺激受体引发的正向信号。如今科学家们还讨论了几种替代或附加的解释。上述两项研究都是通过产生针对CTLA-4的单克隆抗体来实现的。在阿琳·夏普（ArleneSharpe）和麦德华（TakMak）的实验室中，对小鼠的Ctla4基因进行失活进一步证实了其负调节作用，因为这些小鼠发展出与增殖的T细胞相关的非常严重的自身免疫性疾病（Tivol等，1995；Waterhouse等，1995）。之后，林斯利等人使用可溶性的CTLA4-Ig作为饵剂来阻断共刺激，将其开发成治疗类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis）的药物阿巴西普（abatacept；Linsley等，1992）。通过CTLA-4抗体抑制动物肿瘤生长尽管一些研究者利用这些新知识来开发自身免疫性疾病的治疗方法（Lenschow等，1992），但JamesP.Allison选择了另一条路径，虽然他之前遭遇了众多失败，但仍然希望找到治愈癌症的方法。他试图阻止CTLA-4引发的负效应，从而释放免疫反应。与肿瘤免疫学中的大多数其他理念不同，由于无需了解T细胞会识别哪些抗原，该策略并不针对特定类型的肿瘤，而是基本上普遍适用。第一个实验是他在1994年底位于加利福尼亚大学伯克利分校的实验室中进行的，随后在圣诞节期间立即进行了盲测重复（blindedrepeat）。移植肿瘤的小鼠用CTLA-4的单克隆抗体进行了治疗，结果非常出色，并最终导致了这一针对免疫系统在携带肿瘤的小鼠中具有治疗潜力的开创性发现（Leach等，1996）。因此，（1）作者证实了阻断CTLA-4会增强T细胞抗肿瘤反应的假设，（2）即使是预造的肿瘤也发现对其是敏感的，（3）阻断后出现持久的肿瘤免疫，（4）测试的两种类型肿瘤都有反应。其中一个研究的肿瘤细胞系是来自于结肠癌（coloncarcinoma），小鼠B7.1（CD80）基因进行/不进行转染，结果表明两种情况下细胞都对CTLA-4抗体治疗有反应。这项工作代表了免疫治疗（immunotherapy）新理念的诞生。现在，具有类似释放对肿瘤免疫反应能力的单克隆抗体经常被称为免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）。JamesP.Allison实验室开始在其他动物肿瘤模型中进行了一系列研究，包括前列腺癌（prostatecancer；Kwon等，1997）、乳腺瘤（mammarytumor；Hurwitz等，1998）和黑色素瘤（melanoma；vanElsas等，1999）。其中一些研究使用了联合疗法（combinedtherapy），例如使用CTLA-4抗体和免疫刺激细胞因子GM-CSF（granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）。在不长的时间内，JamesP.Allison证明了多种不同的肿瘤类型对相同的治疗策略有反应。鉴于之前在小鼠中证明免疫疗法的众多失败，将这一理念发展为临床实践仍然是很严峻的考验——这是否可以实现？临床免疫检查点抑制剂疗法的发展将这项研究转化为临床应用成为了JamesP.Allison的长期目标。当时，由于不知道肿瘤细胞能识别哪些抗原，制药行业对基于去除免疫应答刹车的这种疗法兴趣非常有限。此外，缺失CTLA-4小鼠的严重自身免疫表型引起严重副作用也是主要风险之一。经过坚持不懈，JamesP.Allison最终成功与小型生物技术公司美达莱（Medarex）的艾伦·里克曼（AlanKorman）合作，基于转基因小鼠的技术使得合成人类单克隆抗体成为可能。1999年，他们开发了一个名为MDX-010的CTLA-4IgG1单克隆抗体，后来被命名为伊匹单抗（ipilimumab；Wolchok等，2013）。百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）随后收购了美达莱并继续进行临床开发。通过这些研究，杰德·沃尔乔克（JeddWolchok）、斯蒂芬·霍迪（StephenHodi）与百时美施贵宝公司的科学家们一起推进了ICI的临床新计划。在首次人体研究中，MDX-010在第一阶段的临床试验中给予9名患者单次剂量为3mg/kg，观察到黑色素瘤患者的一些疗效（Hodi等，2003）。同年，在另一次试验中，一些接受了治疗的黑色素瘤患者报告完全缓解，但同时也观察到严重的自身免疫副作用（autoimmunesideeffect，Phan等，2003），这些反应的记录时间通常比化疗要晚。特殊之处在于，由于免疫细胞的浸润，治疗初期可能会增加肿瘤体积，即“假进展”（pseudoprogression），而不是像化疗或放疗那样立即减少。随后又进行了另外的临床研究，主要的突破来自于一个用于治疗不可切除的、转移性黑色素瘤的第三阶段试验，结果表明显著增加了患者的总生存期（overallsurvival；Hodi等，2010）。这次试验也是FDA和EMA在2011年随后批准CTLA-4抗体的基础。PD-1受体的发现及其在免疫应答中的作用2018年诺贝尔奖所授予的第二个发现也起源于基础的、由好奇心驱使的研究，但主要不是针对癌症。20世纪90年代初期，日本京都大学的本庶佑团队已经发现并克隆了PD-1（CD279；Ishida等，1992），这是在共刺激领域爆炸性进展的时期，但在JamesP.Allison发现用CTLA-4抑制治疗癌症之前。当时，本庶佑等人假设，通过消减杂交（subtractivehybridization）来分离在死亡小鼠细胞中过表达mRNA所识别的PD-1，后者参与调节凋亡途径。因此，他们使用了PD（代表程序性细胞死亡[programmedcelldeath]）的部分首字母缩写。开放阅读框（openreadingframe）预测到一个与免疫球蛋白基因超家族具有稍远关系的含跨膜区蛋白。后续研究报道了该基因的结构和染色体位置（Shinohara等，1994），以及用于证明在激活的T细胞和B细胞以及不成熟胸腺细胞上表达的PD-1单克隆抗体的生成（Agata等，1996;Nishimura等，1996）。多年来，PD-1的功能一直是一个谜。本庶佑启动了一个雄心勃勃的计划，试图全面了解其功能，其中构建缺失这种基因的小鼠是关键。首次在C57Bl基因背景上的“基因敲除”（knock-out）小鼠只表现出一些温和、有趣的表型，例如脾脏肿大和B细胞增殖增加（Nishimura等，1998）；转基因小鼠在晚年会发展出像狼疮的疾病（Nishimura等，1999）。从首次发现到清晰画面浮现，本庶佑几乎花了10年时间。当时，多个基因背景上的额外基因敲除品系已经揭示了不同类型T细胞驱动的自身免疫综合症（autoimmunesyndrome；Nishimura和Honjo，2001;Nishimura等，2001），即一个类似于上述CTLA-4基因敲除小鼠的模式。本庶佑得出结论，PD-1与CTLA-4相似，通过负调控免疫应答起作用。当时已经发现PD-1属于扩展的CD28/CTLA-4受体家族，其位于胞质的尾部包含一个关键的“免疫受体酪氨酸开关基序（immunoreceptortyrosinebasedswitchmotif，ITSM）”（Okazaki等，2001）。与此同时，本庶佑和同事开始寻找PD-1的配体，与戈登·弗里曼（GordonFreeman）和克莱夫·伍德（CliveWood）的团队共同发现（Freeman等，2000），并命名为PD-1配体（PD-1ligand，PD-L1）。在前一年陈列平实验室已经描述了这种分子的人类同源物（Dong等，1999），属于B7家族配体基因。这一发现的分子B7-H1不是CD28或CTLA-4的配体，研究中也没有涉及与PD-1的结合。弗里曼等人的报道（Freeman等，2000）中观察到该分子不仅由巨噬细胞、树突状细胞和其他免疫细胞表达，而且还由某些癌细胞表达，首次讨论了某些肿瘤可能使用PD-L1抑制抗肿瘤免疫应答的可能性。不久之后，弗里曼、本庶佑和夏普的团队进一步合作，确定了PD-1的第二个配体，PD-L2（CD273；Latchman等，2001）。关于PD-1抑制作为癌症治疗2002年首次测试了PD-1/PD-L1通路可能涉及肿瘤免疫应答的基础理论。来自陈列平实验室（Dong等，2002）和京都大学的凑长博（NagahiroMinato）和本庶佑团队合作完成的（Iwai等，2002）的两份报道都关注肿瘤细胞上表达的PD-L1分子，并证明了这种配体的表达可以保护转化细胞免受自体免疫攻击，并且这种作用可以通过PD-L1抗体来逆转。岩井佳子（YoshikoIwai）等人的论文首次讨论了基于PD-1和CTLA-4通路封闭组合疗法可能的协同效应。此时，PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫学中的作用已经确立（Carrera和Collins，2002；Greenwald等，2002；Dong和Chen，2003）。2005年本庶佑团队首次发表了使用PD-1抗体治疗小鼠实验性癌症的研究（图2和图4）。该论文提出了几个关键的结论，正确预测了如今出现的临床模式——PD-1抗体治疗可以：①诱导免疫应答，包括对那些未表达可检测PD-L1或PD-L2的肿瘤；②至少与CTLA-4治疗肿瘤同样有效（或者更有效）；③导致的自身免疫副作用比CTLA-4轻（Iwai等，2005）。同时，陈列平团队使用B7-H1/PD-L1转染的癌细胞来证明PD-1或PD-L1抗体抑制在治疗高配体表达肿瘤中的有效性（Hirano等，2005）。这一进展导致了基于PD-1抑制的临床研究，本庶佑及其同事还基于此理念申请了专利。此后，小野制药公司（OnoPharmaceuticals）开始推进这项研究，并在早期与百时美施贵宝公司合作开发针对PD-1的临床级抗体。PD-1抗体纳武单抗（nivolumab）的临床试验由苏珊娜·托帕利安（SuzanneTopalian）领导。2006年开始的第一阶段研究表明，这种药物的耐受良好（Brahmer等，2010）。两年后，托帕利安等人报道了在第一阶段研究中对296名患者使用PD-1抗体的结果，表明该药物在治疗不同肿瘤类型晚期患者中具有显著的疗效。在患有晚期非小细胞肺癌（nonsmall-cell-lungcancer，NSCLC）、黑色素瘤或肾癌的患者中，20-25%的患者观察到目标应答，其中大部分是持久的，部分患者达到完全肿瘤消退（Topalian等，2012）。14%的患者出现重度不良反应，主要为肺炎。默克公司（Merck）开发的另一种PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab；当时称为兰博利珠单抗[lambrolizumab]）在135名黑色素瘤患者中的第一阶段试验也显示出非常正面的结果，其中38%的患者有临床反应，大部分反应是持久的，部分患者对CTLA-4抗体治疗没有反应（或停止产生反应）（Hamid等，2013）。同时，根据几项随机的第三阶段试验，其中用PD-1抗体治疗与接受标准化疗的患者相比，证实了其疗效和安全性（Brahmer等，2015；Borghaei等，2015；Motzer等，2017）。2014年，日本首先批准上市和生产。同年稍后，FDA通过加速和突破性审批途径（acceleratedandbreakthroughfilingpathways）批准了两种不同的PD-1抗体，即帕博利珠单抗和纳武单抗，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。2015年3月FDA扩大了批准范围，适用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者，同年EMA批准在欧洲使用PD-1抗体阻断治疗黑色素瘤。目前的免疫检查点抑制癌症治疗自首次给患者使用CTLA4抗体以来已经过去了十五年，而第一次使用PD-1抗体治疗是在十二年前。今天，我们已经有了坚实的临床经验，不仅使用每种抗体的单一治疗，还可以实施组合治疗。免疫检查点抑制剂（ICI）的引入为晚期、转移性黑色素瘤患者带来了颠覆性的变革。大多数的反应是持久的，紧接着无肿瘤生存（tumorfreesurvival）的曲线显示出平台效应。在切除的III和IV期黑色素瘤中，PD-1抗体治疗与使用伊匹单抗的CTLA-4抗体治疗相比，产生了显著改善的结果（Weber等，2017）。使用帕博利珠单抗治疗切除的III期黑色素瘤后18个月的无复发生存率（recurrencefreesurvival）为71%（Eggermont，2018）。考虑到此前大多数患者在两年内死于转移性实体肿瘤，因此这是一个巨大的进步。尽管多项研究的结果表明，针对PD-1或其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）与CTLA-4抗体相比具有更好的治疗效果，但同时阻断CTLA-4和PD-1似乎会诱导更强的抗肿瘤效果，无论是在黑色素瘤（Wolchock等，2013；Wolchock等，2017）还是在肾细胞癌（Motzer等，2018），可能是由于不同的作用机制。与预期相符，在抗CTLA-4治疗中存在严重的自身免疫性副作用（Eggermont等，2018；Postow，2018）。无论使用哪种疗法，由于免疫系统不再完全受到控制，免疫相关的不良事件发生率很高，尽管具有不同的临床表现。使用CTLA-4抑制剂时，严重的结肠炎或影响垂体-肾上腺轴的内分泌功能失调并不罕见，而甲状腺炎在使用CTLA-4抗体或PD-1/PD-L1抗体治疗的患者中显示出相似的比例。无论是由于垂体炎症还是肾上腺皮质破坏引起的肾上腺功能不足，由于无法产生内源性皮质醇，都可能威胁生命，但可以通过羟皮质醇补充轻松治疗，而例如肺炎可能需要使用合成类固醇或针对肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）的单克隆抗体治疗进行激进的免疫调节治疗。与许多癌症治疗方法一样，与免疫检查点治疗相关的不良反应在某些情况下可能是致命的。免疫检查点抑制剂（ICI）已经彻底改变了肿瘤的治疗方式，而以前几乎没有太多的治疗选择，尽管仍然有很多患者没有反应，但有大量的长期存活者。使用其他治疗方法，如晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌等特定肿瘤的患者中，持续的无复发生存极为罕见。目前，全球范围内几乎所有癌症形式的研究数量都非常大，由CTLA-4和PD-1及其配体研究可能会继续。对于几种类型的癌症，已经报道了PD-1抗体治疗的积极结果，即便关于治愈和长期存活的信息仍然有限。迄今为止，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了六种PD-1抗体或PD-L1抗体。表现出最高反应比例（50-90%）的肿瘤是霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’slymphoma；特别是在PD-L1和PD-L2基因过表达的患者中；Ansell等，2015）、皮肤上的默克尔细胞癌（Merkelcellcarcinomaoftheskin，因病毒引起；Nghiem等，2016）、任何来源的微卫星不稳定性癌症（microsatelliteinstabilitycancer，由错配修复缺陷引起的高突变负荷；Le等，2017），以及黏附性黑色素瘤（desmoplasmicmelanoma，携带大量紫外线诱导的突变；Eroglu等，2018）。顺便说一句，PD-1抗体是2016年FDA首次批准的基于癌症遗传特性而不是基于疾病器官或组织学起源的第一类药物。这种发展趋势可能会继续，通过联合治疗（使用不同的药物来释放免疫反应的负向调节），但也通过联合策略来激活或改善免疫反应（例如疫苗接种、采用细胞疗法）或简单地与现有的治疗方法结合起来（手术、化疗、放射治疗、激素治疗和针对特定途径的药物），作为辅助或新辅助方案中。新的ICI无疑会为这种发展注入更多的动力，目前生物技术和制药行业的研发列表中有众多的候选药物。临床反应的机制及如何预测迄今为止，很明显检查点治疗的共同机制是通过释放T细胞的负向控制，导致对肿瘤的更强和更持久的免疫应答。免疫组化和转录组学对活检样本的研究表明，肿瘤浸润的T细胞比例和治疗前或治疗期间肿瘤的免疫活化迹象与良好的预后相关（Ribas和Wolchok，2018）。对1535名使用免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者的分析显示，HLAI类位点的最大杂合性提高了总体存活率，这表明抗原呈递给T细胞起着关键作用（Chowell等，2018）。对抗PD-1治疗的肿瘤细胞的初级和获得性抗药性的分子机制在抗原呈递机制（例如，失去β2-微球蛋白；Zaretsky等，2016）和控制PD-L1表达的IFN-γ受体途径（Ribas和Wolchok，2018）中趋同。反应可能包括并受到免疫系统其他细胞介导多种下游机制的影响。这些细胞和各种分子作为生物标志物正在被深入研究，应强调的是，关键效应机制可能因肿瘤、疾病阶段和患者之间的遗传构成以及他们之前的免疫应答而异。有关如何与患者反应相关的T细胞初始激活的上游过程的几个有趣的观察。这些过程包括肿瘤的突变负荷，以及作为结果，其抗原的表达，以前的感染或疫苗接种，以及如结肠或皮肤等生态位中的微环境和微生物群（Snyder等，2014；Rizvi等，2015；VanAllen等，2015；Le等，2017；Mariathasan，2018；Tauriello等，2018；Gopalakrishnan等，2018；Routy等，2018）。抗体干扰负调节的实际机制也是复杂的。由于受体表达动力学和配体表达模式的时空差异，人们认为CTLA-4和PD-1途径在免疫应答中有不同和互补的作用，因此在联合治疗中有协同效应。最初，人们认为CTLA-4抗体是通过干扰内源性T细胞信号转导并主要在淋巴结中起作用以阻止T细胞的初始激活。然而，内源性信号的重要性正受到争议，后来包括JamesP.Allison小组在内几个小组的研究，为至少四种不同的机制提供了证据：①阻断效应T细胞中直接抑制性细胞内信号转导途径；②与抗原呈递细胞上的激活配体竞争或隔离；③干扰调节性T细胞的功能；④消除调节性T细胞。需要注意的是，最后一个机制可能通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性在局部肿瘤环境中发挥作用。关于PD-1，有强有力的证据表明抗体主要通过T细胞内源性信号转导起作用，这种信号转导是由分子的胞质尾部的ITSM介导的（Okazaki等，2001）。此外，主要的效应是在肿瘤内部发生的，以对抗浸润T细胞的耗竭。实际上，癌细胞经常表达PD-L1，因此对肿瘤活检样本进行PD-L1染色已经被广泛地作为预测标志物来检查。虽然肿瘤细胞通过免疫组化表达配体PD-L1与对抗PD-1的反应可能性之间存在相关性，但一些患者（和小鼠）的肿瘤上即使检测不到PD-L1也会反应（Brahmer等，2010；Topalian等，2012），且淋巴结中的效果也不能被排除，通过调节T细胞表达的PD-1的效果也是如此。未来发展的一个关键方面是增进对这些机制的理解，以及导致副作用的机制。CTLA-4和PD1/PD-L1的鉴定只是开始，具有类似功能的其他分子已经在被研究中。到目前为止，还没有单一的或组合的免疫生物标志物可以在治疗前或治疗早期准确地预测临床反应。研究正在紧张进行，关键机制和生物标志物的鉴定很可能会提高临床效果和安全性以及患者的选择。为了进一步优化治疗策略，更深入地研究这些机制和探索新的治疗目标是至关重要的。随着研究的进展，对免疫检查点治疗的个体化应用将成为可能，从而为癌症患者提供更加有效和安全的治疗选择。结论2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予了基于T细胞中刹车功能消除的肿瘤疗法新原理的发现。这种新型免疫疗法释放出强烈且常常持久的免疫反应，针对免疫系统已经识别的任何肿瘤。鉴于免疫检查点领域前所未有的研究活动，很可能在所有层面上都会出现这种治疗的主要发展，证明了JamesP.Allison和本庶佑发现的巨大影响力。他们的发现为人类带来了巨大的利益，为癌症治疗增添了一个新的支柱。

点击上方蓝字关注我们 帕金森病已成为全球第二大神经退行性疾病，患者数量持续攀升。数据显示，全球患者约800万，中国占300万以上。据预测，到2050年，中国患者总数将突破1050万，防治工作面临巨大挑战。当前主流疗法如左旋多巴类药物和脑深部电刺激虽能暂时改善症状，却无法阻止疾病进展。而干细胞技术的兴起，正推动帕金森治疗从“控制症状”迈向“根本性修复”的新阶段。 一、干细胞疗法如何发挥作用：替代与保护并行 干细胞治疗帕金森病的核心机制包括细胞替代与神经保护两大策略： 细胞替代：重建多巴胺能神经元帕金森病的关键病理改变是中脑黑质区多巴胺能神经元的逐渐丧失。干细胞移植能够补充这些受损的神经元，恢复多巴胺的正常分泌。研究表明，移植后的干细胞可在患者体内成功分化为具备功能的多巴胺能神经元，并整合进原有的神经环路。 神经保护与免疫调节干细胞通过旁分泌机制释放多种神经营养因子，如BDNF和GDNF，有效保护尚未死亡的神经元，延缓多巴胺能细胞的进一步凋亡。同时，它们还能调节免疫反应，抑制神经炎症，优化病灶区域的微环境。 二、临床研究进展：从安全性到有效性的验证 2025年，《自然》杂志同期发表两项关键临床试验，首次在人体层面系统验证了干细胞治疗帕金森病的可行性与安全性。 日本团队iPSC研究突破京都大学高桥淳教授团队使用iPSC来源的多巴胺神经前体细胞对7名50-69岁患者进行治疗。在24个月的随访中，所有患者均未出现严重不良反应或肿瘤迹象。疗效方面，6名完成随访的患者中有4人运动功能显著改善，脑内多巴胺合成能力平均提高44.7%，其中高剂量组患者增幅达63.5%。 美国团队hESC研究进展美国纪念斯隆凯特琳癌症中心团队开展了人胚胎干细胞来源多巴胺能神经元前体细胞的I期临床试验。12名中位年龄67岁的患者接受不同剂量细胞移植，18个月随访显示安全性良好，患者运动功能评分呈现积极改善趋势。 中国研究稳步推进国内研究也取得重要进展。2025年，由复旦大学附属华山医院牵头启动了国内首个采用随机双盲对照设计的iPSC治疗早发性帕金森病临床试验。同年4月，浙江大学医学院附属第二医院成功完成浙江省首例自体干细胞衍化的多巴胺前体细胞移植手术，一位69岁的患者从需要家人搀扶恢复到能陪孙子逛公园的生活状态。 三、产业布局：多条技术路线协同发展 全球生物医药企业正积极布局帕金森病干细胞治疗领域，形成iPSC与ESC并行的技术格局： iPSC技术应用士泽生物开发的异体通用型iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗产品已获得多项中美药监局注册临床试验许可。 ESC技术进展美国团队开发的hESC来源多巴胺能前体细胞产品bemdaneprocel已完成I期临床试验，安全性得到验证。 中国创新力量崛起苏州工业园区和南京江北新区已入选细胞和基因技术领域“未来产业先行集聚发展试点”，形成产业集群效应，推动国内该领域从“跟跑”向“并跑”转变。 四、面临挑战与未来展望 尽管干细胞治疗帕金森病取得显著进展，仍面临多重挑战： 长期安全性需验证目前最长临床试验随访期仅2-3年，需要更长时间观察潜在肿瘤风险等安全性问题。 标准化与规模化瓶颈细胞制备标准不一影响疗效稳定性，建立标准化工艺和质量控制体系是产业化关键。 个体化治疗方案待完善最佳细胞类型、输注途径、剂量及患者选择标准需进一步研究确定。 政策与支付环境建设中国正在完善细胞治疗产品审评审批政策，苏州、无锡等地设立专项基金支持产业发展。 展望未来 干细胞疗法正在重塑帕金森病的治疗范式。随着研究深入和技术成熟，这项创新疗法有望实现对帕金森病的根本性治疗，为全球数百万患者带来新生。未来，通过学术界、产业界和临床机构的协同努力，干细胞技术有望真正突破帕金森病治疗的瓶颈，实现功能性治愈的终极目标。