Sinopharm Zhongsheng Biotechnology Research Institute Co., Ltd

中文摘要 蛋白质纳米颗粒作为抗原展示载体，与天然病原体大小相似，能够有效帮助抗原提高其稳定性和免疫原性。临床试验研究表明，蛋白质纳米颗粒可被应用于新型疫苗的开发。此文对蛋白质纳米颗粒疫苗的免疫学特性，以及蛋白质颗粒在疫苗研发中的应用进行综述，旨在为蛋白质纳米颗粒的进一步研究提供参考。 正文 接种疫苗是预防疾病感染最有效的方法之一，常见疫苗包括减毒活疫苗、灭活疫苗、重组亚单位疫苗等，但部分研发策略还存在问题，如重组亚单位疫苗虽然成分明确、安全性高，但往往因缺乏病原体相关分子模式而无法高效诱导APC成熟，需要佐剂提高免疫原性，激活机体适应性免疫应答。 随着纳米技术的发展，脂质体、微粒、无机和聚合物、蛋白质等均能够被制成纳米颗粒，高效递送药物或诊断试剂到靶点。纳米颗粒大小适宜、表面可修饰，可以增强疫苗抗原在机体内的渗透性和半衰期，提高递送率。目前基于纳米颗粒的靶向治疗与诊断被广泛应用，其中蛋白质纳米颗粒已能获取清晰的原子级晶体结构，且能够在结构和基因上被操纵。基于此，研究者提出了将亚单位疫苗的抗原分子结合在蛋白质纳米颗粒表面形成与病原体相似的多价分子模式，以实现对免疫系统的有效刺激，这成为新的疫苗研发策略。 1 蛋白质纳米颗粒疫苗的免疫学 1.1 免疫刺激 纳米颗粒疫苗能够增强淋巴运输、增加APC在淋巴结中的捕获以及通过多价受体交联增加抗原特异性B细胞的活化。蛋白质纳米颗粒疫苗中抗原能够自组装成寡聚的病毒样颗粒（virus-like particle，VLP），具有良好的免疫原性，对于一些抗原无法自组装成纳米颗粒的亚单位疫苗，可通过将这些抗原附着到寡聚的蛋白纳米颗粒上来完成自组装。 纳米颗粒疫苗主要在次级淋巴器官中诱导适应性免疫应答，皮下或肌内注射后，通过淋巴引流或免疫细胞来介导疫苗抗原从注射部位到淋巴结（lymph node，LN）的运输。对于直接淋巴引流，疫苗颗粒的相对分子质量和尺寸至关重要。直径在10~200 nm范围内的纳米颗粒可通过淋巴管内皮细胞连接处直接扩散进入淋巴管向LN输送，最佳尺寸约为40 nm。小于10 nm的分子会扩散到血液中进行全身循环，较大的颗粒倾向于在注射部位附近积存，需要特化细胞如树突状细胞携带进入淋巴系统，大约24 h才能到达LN。因此，直径10~200 nm的蛋白质纳米颗粒能够快速进入淋巴结，刺激免疫系统。 1.2 免疫加强 在纳米颗粒表面密集展示抗原通常可以有效增加免疫原性，如肽抗原在体内因缺乏重复表位会被快速清除，导致体液应答较差，而在颗粒支架上多聚化时会产生强烈的抗原特异性抗体应答。蛋白质纳米颗粒还可以增加抗原的稳定性并保持所需的表位构象，如HIV包膜蛋白Env三聚体与自组装蛋白支架的融合已被成功应用于确保抗原折叠成正确的构象。纳米颗粒还可以作为多价抗原展示平台，以高度有序的方式在表面呈现抗原的多个拷贝，可以同时结合多个B细胞抗原受体，增加亲和力，从而诱导更强的B细胞活化。 预防性疫苗的有效性取决于能否产生持久的T细胞依赖的IgG抗体应答。APC对抗原的呈递取决于抗原相关的特异性，包括大小、形状、表面电荷、亲水性以及受体之间的相互作用。其中抗原的大小是影响APC有效吸收的重要因素，纳米颗粒具有带电荷、疏水或受体相互作用特性的大表面，这导致APC与抗原颗粒的相互作用比与可溶性蛋白质的相互作用更好。通过将抗原附着在纳米颗粒上，使疫苗增加到最佳尺寸范围，提高了APC的有效摄取，更多地呈递抗原以激活Th。 1.3 免疫靶向 蛋白质纳米颗粒还可以被应用于开发免疫逃逸病原体的疫苗，例如HIV、流感和疟疾等疫苗。部分病毒特异性抗体（一般多为非中和抗体）与病毒结合后，可通过其Fc段与某些表面表达FcR的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞，从而增强了病毒感染性的过程，其中HIV和登革热病毒特异性抗体存在抗体依赖性增强作用。为了避免这一不良反应，研究者从抗原中分离出中和表位并将其构建于蛋白质纳米颗粒表面，可以增加抗原的呈递作用，从而产生强烈的中和性体液免疫应答。除了中和表位之外，在蛋白质纳米颗粒上引入T细胞表位还可激活细胞介导的免疫应答，通用CD4+ T细胞表位可以通过募集Th帮助建立针对抗原的体液应答，而CD8+ T细胞表位可以产生针对特定病原体的杀伤性T细胞。 2 蛋白质纳米颗粒疫苗的应用 蛋白质纳米颗粒在人体中有很好的安全性和有效性。病毒衣壳是目前研究最多的天然蛋白颗粒，例如HPV和HBV的VLP。研究表明，接种二价HPV疫苗1次即能提供有效、持久的免疫效果。目前已发现来自不同生物的天然蛋白质，例如铁蛋白、二氧四氢喋啶合酶（lumazine synthase，LS）等能够自组装成纳米颗粒。这些自组装的蛋白质纳米颗粒展示抗原分子的平台技术也逐渐成熟，在临床前研究中，蛋白质纳米颗粒可显著提高抗体对多种抗原，包括呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）融合前F蛋白、HIV-1的包膜蛋白、流感病毒血凝素（hemagglutinin， HA）和新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的刺突蛋白（spike protein，S）的中和效力或广度。目前展示病毒糖蛋白抗原的蛋白质纳米颗粒疫苗正在进行临床试验（NCT03186781、NCT04784767、NCT04645147）评估。此外，通过计算机设计的蛋白质纳米颗粒，具有强大的自组装优势和低免疫原性，也可以作为通用的多价抗原呈递平台。 2.1 VLP VLP是1种自组装系统，可在1种或多种病毒蛋白表达后自发形成病毒状颗粒，具有对称的二十面体或棒状结构，由于缺乏复制酶和编码病毒蛋白的核酸而无法复制。HPV疫苗如二价Cervarix、四价Gardasil-4和九价Gardasil-9，含有由主要衣壳蛋白L1自组装而成的L1-VLP，具有免疫原性并能够诱导高滴度的保护性中和抗体。中和抗体由VLP上的重复表位触发，这些表位可通过B细胞受体或Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）交联激活B细胞。此外，L1蛋白也富含Th表位。 从慢性HBV感染者的血浆中纯化获得的乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）， 可自组装成24~31 nm的纳米颗粒。重组乙型肝炎疫苗通过培养携带HBsAg基因的酵母细胞表达平台获得的HBsAg可自组装形成纳米颗粒。戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）也可以通过形成重组VLP提高免疫效果。由杆状病毒-昆虫细胞表达系统表达HEV的衣壳蛋白，获得的HEV-VLP能够预防感染。此外研究者发现HE-VLP外表面的环结构域允许外源表位的插入，而不影响VLP的形成，被认为有可能作为抗原载体。 对下一代流感疫苗的需求一直是对新型VLP疫苗进行研究的最大驱动力之一。流感病毒的VLP是由基质蛋白M1支持的脂质双分子层上的HA和神经氨酸酶抗原自组装产生直径100~150 nm的非传染性颗粒，与天然的流感病毒类似。目前多项流感VLP疫苗的安全性与免疫原性临床研究（NCT01014806、NCT01072799、NCT00903552等）已完成。 2.2 铁蛋白 铁蛋白是1种铁储存蛋白，普遍存在于几乎所有的生物体，包括细菌、真菌、植物和动物。铁蛋白由24个亚基组成，每个亚基由4个螺旋束组成。它们自组装成1个八面体对称的球形结构蛋白质纳米笼，外径约为12 nm，内径约为8 nm，内部空腔提供了封闭环境隔绝铁和外部环境。铁蛋白自组装具有强大的热稳定性和化学稳定性的纳米颗粒，能够在85 ℃以下保持稳定，并能在中性pH条件下耐受相当高水平的变性剂，非常适合携带和暴露免疫原。此外，由于铁蛋白由8个单位组成，每个单位均为三轴对称，因此它可以呈现三聚体抗原的支架。许多病毒的主要抗原以三聚体形式发挥作用，例如流感病毒的HA、SARS-CoV-2的S和呼吸道合胞病毒的F蛋白等。将这些抗原分子融合到铁蛋白上能够形成与天然结构相似的三聚体。Kanekiyo等将流感病毒HA与铁蛋白基因融合，获得了HA-铁蛋白纳米颗粒。在抗原性方面，使用这种流感纳米颗粒疫苗进行免疫接种引起的血凝抑制抗体滴度大约是灭活疫苗的11倍。此外，它引发了2个高度保守结构域的中和抗体应答，提高了流感病毒免疫的效力和广度。 铁蛋白纳米颗粒也被用于SARS-CoV-2疫苗的研究，研究者利用铁蛋白纳米颗粒展示多价SARS-CoV-2 S，与单独的S相比在免疫小鼠后会引发更强烈的中和抗体应答。研究者利用SpyTag/SpyCatcher系统将SARS-CoV-2的受体结合域（receptor binding domain，RBD）和七肽重复单位共价结合在铁蛋白纳米颗粒表面。与单体SARS-CoV-2疫苗相比，纳米颗粒疫苗能引起更强大的中和抗体和细胞免疫应答，能显著降低攻毒小鼠的病毒载量，在恒河猴中诱导了持续的中和抗体和细胞免疫应答。 研究团队采用SARS-CoV-2 S RBD与H7N9 HA的保守茎部区域HA2进行融合，并引入人铁蛋白，构建了可以同时抗SARS-CoV-2及流感病毒的疫苗。在小鼠体内验证该疫苗的免疫原性，发现其能够诱导针对多种SARS-CoV-2变异株的中和抗体。针对流感病毒的数据显示，该疫苗能诱导高水平的针对H7的抗体应答及较强的针对H3的抗体应答。在随后的攻毒实验中，发现疫苗对H7N9的致死性攻击有完全的保护，对H3N2的致病性攻击同样保护效果良好。 铁蛋白纳米颗粒引起免疫应答的潜力已被证明是针对多种病原体的，并且可以快速、低成本地生产。目前基于铁蛋白纳米颗粒的疫苗已经进入了临床试验（NCT03186781、NCT04784767、NCT04645147等）。 2.3 LS LS存在于细菌、真菌和植物中，是参与核黄素生物合成的酶。LS因物种而异，由大小和亚基数不同的同源寡聚体组成，包括五聚体、十聚体和二十面体的六十聚体。所有LS单体的N端和C端都暴露在其表面并面向外，允许在2个不同的位置插入外源抗原序列，不会影响二十面体结构的形成。二十面体的LS也显示出强大的构象稳定性。以上特征使二十面体LS成为展示抗原的有吸引力的支架。Berguer等证实LS可在体外刺激小鼠的骨髓树突状细胞，上调共刺激分子CD40、CD80、CD86和MHC Ⅱ类抗原的水平，同时还证明LS能提高TLR4通路的mRNA、趋化因子和细胞因子的水平。 Jardine等采用嗜热菌Aquifex aeolicus的六十聚体LS作为抗原展示的纳米颗粒平台，构建了靶向HIV的gp120胞外结构域的免疫原eOD-GT6，能够强效刺激产生VRC01类中和抗体。相比之下，单体并不具有激活B细胞的活性，三聚体激活B细胞的效率和速度远不如形成六十聚体的纳米颗粒。Zhang等使用SpyTag/SpyCatcher系统将SARS-CoV-2的S三聚体在LS纳米颗粒上展示。他们对LS纳米颗粒进行了N-糖基化修饰，从而提高了蛋白质溶解度和表达。SARS-CoV-2 S的LS比单独的S能够引发更高的中和抗体应答，用0.08 µg的SARS-CoV-2 S-LS纳米颗粒进行小鼠疫苗接种可诱导与2.0 µg单独的S相似的中和抗体水平。 2.4 I53-50蛋白 研究者们基于天然蛋白质纳米颗粒的自组装能力，设计出许多具有自组装功能的蛋白质复合物。Bale等精确设计的自组装蛋白纳米颗粒I53-50由2种寡聚蛋白组成，包括三聚体I53-50 A和五聚体I53-50 B。分别表达和纯化这2个组分，并将其混合后可高效地组装成高度有序、均匀的二十面体颗粒，直径在24~40 nm。组装发生速度与病毒衣壳的组装速度相近，并且能够通过电荷互补性控制分子货物的包装。I53-50A能够保持抗原分子天然稳定的构象，这一特点使它在HIV、RSV、SARS-CoV-2的疫苗研究中得到了广泛的应用。 研究者利用I53-50成功展示了20个不同毒株稳定的SOSIP三聚体，SOSIP位点是通过引入连接gp120和gp41亚基的人工二硫键（SOS），以及gp41胞外域（IP）的异亮氨酸-脯氨酸突变（I559P）形成。免疫研究表明，与传统的单组分纳米颗粒系统相比，该三聚体可以提高抗体应答的质量，并且在具有顶点-近端中和表位的SOSIP三聚体时最有效。此外有研究在I53-50纳米颗粒外部呈现了RSV-F糖蛋白三聚体重复结构的免疫原DS-Cav1（融合前稳定的F抗原），在小鼠和非人灵长类动物实验中，20个DS-Cav1三聚体的全价纳米颗粒免疫原诱导的中和抗体应答是三聚体DS-Cav1的10倍。 Walls等在I53-50纳米颗粒中展示了60个SARS-CoV-2 S的RBD，在低剂量的情况下诱导的中和抗体滴度约是预融合稳定S的10倍。SARS-CoV-2 RBD纳米颗粒诱导的抗体靶向多个不同的表位，这表明它们可能不容易逃避突变，并表现出比人恢复期血清更低的结合中和率，这可能会降低发生疫苗相关的呼吸道疾病的风险。目前研究者已启动了GMP生产工作，以推进SARS-CoV-2-RBD纳米颗粒疫苗进入临床。这些结果推动了I53-50纳米颗粒作为疫苗载体的持续开发。 3 蛋白质纳米颗粒疫苗的构建策略 蛋白质纳米颗粒可以通过其组成蛋白的异体以重组形式获得，这种能力有助于通过合理的设计，赋予蛋白质纳米颗粒有用的、非天然的功能。基于分子组装机制允许纳米颗粒蛋白和抗原分别在各自最佳的表达系统中产生，以保持其天然的构象。为了有效地呈递和与细胞受体的相互作用，抗原保持其结构稳定性和构象是至关重要的。同时抗原可能会干扰纳米颗粒亚基间相互作用，阻碍其组装成纳米颗粒。目前有3种方法可以用来整合病毒抗原与纳米颗粒蛋白：基因融合、化学偶联以及SpyTag/SpyCatcher系统。 基因融合可以使抗原与纳米颗粒蛋白整合，表达后纳米颗粒蛋白的自组装导致抗原多价展示。但基因融合可能造成纳米颗粒蛋白亚基和/或抗原的不当折叠，导致支架组装抑制或抗原活性丧失。需要合适的设计以维持抗原与纳米颗粒的构象稳定，例如在抗原与纳米颗粒分子之间插入柔性的Linker，以保证2个组分的正确折叠。 SpyCatcher/SpyTag系统是一种快速稳定的不可逆肽-蛋白质连接方法，由化脓性链球菌纤连蛋白结合蛋白的胶原蛋白黏附素结构域改造而来，含有13个氨基酸的SpyTag和含有138个氨基酸的SpyCatcher。SpyTag中的天冬氨酸能和SpyCatcher上的赖氨酸在相邻的谷氨酸催化下自发反应生成异肽共价键。将SpyTag和SpyCatcher分别偶联纳米颗粒蛋白和抗原分子，表达纯化后，在体外混合得到展示多价抗原的纳米颗粒。 化学偶联使用交联剂与蛋白质氨基酸残基的侧链相互作用，实现抗原分子与纳米颗粒蛋白亚基的连接。最常见的反应是通过交联剂的 N-羟基琥珀酰亚胺臂对蛋白质纳米颗粒上的赖氨酸或N末端的氨基进行酰化，然后通过交联剂的马来酰亚胺臂烷基化抗原上的半胱氨酸。由于半胱氨酸在蛋白质表面很少见，因此通常可以通过点诱变引入单个暴露的半胱氨酸。化学偶联的VLP包括噬菌体Qβ和烟草花叶病毒，已进入多项临床试验，包括用于2型糖尿病患者的IL-1β疫苗和用于戒烟的尼古丁疫苗。蛋白质纳米颗粒表面存在多个赖氨酸，导致偶联产物的异质性。同时引入反应性半胱氨酸可能干扰抗原中预先存在的二硫键的形成。 4 总结与展望 在过去10年中，蛋白质纳米颗粒作为抗原展示的载体被广泛应用于疫苗的研发，特别是对SARS-CoV-2疫苗的研究，引起了研究者对蛋白质纳米颗粒平台的极大兴趣。蛋白质纳米颗粒作为抗原的展示平台在疫苗研发中拥有巨大的潜力，它们可应用于多种病原体，能够显著提高抗原的免疫原性和稳定性，引发持久的保护作用。同时拥有重组蛋白的优势，能够快速、低成本生产。 使用蛋白质纳米颗粒作为抗原的载体，也存在潜在的针对载体的抗体应答风险，同时引入的SpyCatcher/SpyTag蛋白也是外源性蛋白，在体内可能产生免疫原性。已知的自组装蛋白质纳米颗粒的数量是有限的，可通过计算设计具有原子级精度和可控组装的蛋白质纳米颗粒。此外，蛋白质纳米颗粒疫苗的临床研究数据不足，限制了其在人体的应用。总之，开发基于蛋白质纳米颗粒的疫苗具有广阔的前景，但也必将面临相关的挑战，需要更多的临床数据进一步证明蛋白质纳米颗粒在新型疫苗开发中的实用意义。 作者 张欣明综述  李媛媛审校 国药中生生物技术研究院有限公司疫苗研发课题组(一)， 北京  101111 通信作者：李媛媛， Email：lily13102@163.com 引用本文：张欣明, 李媛媛. 蛋白质纳米颗粒在疫苗研发中的应用 [J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(4): 238-244.   DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20230705-00058 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

最新“中国医药创新企业100强”，共同验证了周期震荡下的生存真理：创新是科学的根本，差异化是商业的根本，利润是投资的根本。 “中国医药创新企业100强”上榜企业与往年相比变化明显。但企业排名无论升降、进出，这份榜单展示的是在中国医药产业创新这场大竞赛中，所有参与者的努力，为追求未来十年产业创新能力可持续的深刻实践。 由E药经理人在科睿唯安Derwent Innovation™ 专利数据及Cortellis™竞争情报和临床试验数据基础上，基于“三维度四指标”评选体系，经历数月的数据筛选、整合分析后生成的“2024中国医药创新企业100强”（以下简称“创新100强”）重磅出炉。 E药经理人自2019年开始，通过模型搭建、数据搜集与整理，从医药创新现状出发，以企业为主体，以硬数据为依托，通过创新根基、创新过程、创新成果三大维度，以授权专利数量、专利施引总量、临床试验数量和创新药获批与上市的数量四个指标为评价依据，每年评选出代表中国医药创新实力的“中国医药创新企业100强”。 至今，这是E药经理人第六次发布“中国医药创新企业100强”榜单。 从整体来看，“创新100强”中多数企业在过去一年做了同一件事：以“自研+加强BD”的形式，将长板做长，补齐短板，实现内生进化的同时，拥抱合作伙伴，追求国际化。 具体从榜单上的企业来看，不变的趋势是，头部企业位次仍相对稳定，而尾部则较活跃。 处在第一梯级的25家企业，整体变化相对不大，排名前十的公司表现最稳，恒瑞医药、百济神州仍然排在前两名位置；信达生物连续三年稳定在第五名；中国生物制药、荣昌生物、康方生物、复星医药、天士力、鲁南制药名次较去年有一定幅度上升。 百利天恒、绿叶制药、君实生物和海正药业，从去年第二梯队，成功冲进第一梯队，尤其是百利天恒，首次进入到了前十阵营。 另一延续的趋势是，“创新100强”里本土Pharma的数量还在增长。 2020年至2022年，Pharma在百强中的席位逐年递减，但在2023年呈翻倍增长，这说明在“资本寒冬”和Biotech发展放缓的情况下，Pharma依靠现金储备，借助BD等方式加速了创新转型，而这一增长趋势，在今年持续。 今年新入榜24家企业，数量上与往年持平，如科伦博泰、荃信生物、以岭药业、恩华药业、成都先导、亿帆医药、华润三九和东阿阿胶。 其中，疫苗“国家队”代表国药中生首入，并直接跻身第一梯队；新晋榜单企业里，中药企业最多，部分创新研发投入居于业内领先水平的企业创新转型成效显现；实现全产业链布局、创新转型成果在近两年尤为明显的远大医药首入榜单；一些因产品成功License-out或自主出海的明星Biotech，入选“创新100强”。 可喜的是，“创新100强”企业里，有近30家企业排名较去年有所“升级”。排名上升的公司，大多在优化管线过程中取得了关键性临床的推进。 当然，也有排名下滑较严重的企业。 过去一年，是极致考验药企能否通过合理调整资源和管理能力挺过“资本寒冬”的一年，验证的是企业回归自身角色和定位的反应能力，进行运营改革和精细化管理的效率，以及是否具备绝对差异化的产品价值。 不过，由于药企的成长路径不尽相同，现金储备、融资能力各异，叠加新药研发的不确定性，实现突围的时间及方式也会各有特色。横向、纵向对比，这些企业在研发上的表现或都具备明显差异。那些排名下滑明显严重的公司，其临床试验数量出现了不同程度的缩减。 另外，从区域分布来看，2024年在榜的企业，按工商注册信息，在长三角、京津冀、珠三角、其他区域的分别有43家、19家、11家、27家。三大城市群占比达73%，较去年占比略有下调，但仍旧凸显产业集群式发展优势。 从临床试验总量来看，排在前四的企业依次是恒瑞医药、百济神州、中国生物制药和石药集团。临床试验是医药创新的必经阶段，其开展数量及阶段分布，能体现企业创新的能力和规模。一个明显的特点是，处于“创新100强”前十的企业，其进入到临床II期的产品管线，较为丰富。 从授权专利数量来看，最丰富的企业多数为国内创新转型第一梯队企业，证明其创新根基的深厚。 以2015年作为创新新里程，2024年是第十个年头。站在创新十年的起点，研判未来十年趋势，我们需要聚焦“创新100”——能代表中国医药创新能力的第一阵营力量，聚焦机会和胜利，开启更加坚定不移的未来十年。 2024’第十六届中国医药企业家科学家投资家大会（“2024启思会”），将于2024年11月13～15日在成都举行。 本届启思会将以“创新十年·未来十年”为主题，赋能中国医药产业高质量发展，聚合最受关注临床项目、热门赛道头部上市公司、TOP企业买手团、一二级市场专家、持续创新的企业家科学家投资家，搭建基于“价值”的创新对接平台以及产业生态价值链接平台。 会上，我们将隆重发布“2024中国医药创新企业100强”榜单，并对入榜企业进行颁奖。 届时，企业家、科学家、投资家们将莅临思辨，把脉未来十年发展趋势、达成头部共识、夯实创新业务底色。 ▶关于E药经理人 E药经理人指导单位为中国医药企业管理协会，定位是医药行业的新闻与资源中心。 E药经理人以媒体为前哨，以会议为平台，以视频直播为工具，以专家型医药产业观察者、记录者为有生力量，通过凝聚医药产业企业家、科学家、投资家头部共识，汇聚了医药行业全产业链、多维度、多层次的资源，致力于为医药产业全生命周期、医药企业全价值链条提供深度专业传播及影响力解决方案，产业上下游需求对接，国际化出海策略准备。 围绕行业影响力，E药经理人融媒体构建了E药经理人、微解药、E药资本界三大媒体矩阵平台，全网粉丝突破100万人；围绕行业政策及企业运营需求，E药经理人打造了“声音·责任”“启思会”两大会议生态平台，至今已连续举办16年；围绕出海策略，E药经理人拥有专业、资深团队，助力药企出海远航。 ▶关于科睿唯安 科睿唯安是全球领先的变革性资讯提供商。我们提供丰富的数据、洞见、工作流解决方案和专业服务，涵盖学术研究和政府机构，知识产权、生命科学与健康各个领域。如需了解更多信息，请访问www.clarivate.com.cn。 由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会主办，E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛（H50）承办的2024’第十六届中国医药企业家科学家投资家大会（以下简称“2024启思会”），将于2024年11月13～15日在成都举行。 2024启思会以“创新十年·未来十年”为主题，赋能中国医药产业高质量发展，聚合最受关注临床项目、热门赛道头部上市公司、TOP企业买手团、一二级市场专家、持续创新的企业家科学家投资家，搭建基于“价值”的创新对接平台以及产业生态价值链接平台。 欢迎莅临大会，共同助力产业创新持续新航程。 组织机构 主办单位：中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会 承办单位：E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛（H50） 会议信息 会议时间：2024年11月13～15日（11月13日全天报到） 会议地点：成都 会议主题：创新十年·未来十年 参会人员：医药企业董事长、总经理及负责人，医药企业研发负责人，临床试验机构专家，科研院所学术带头人，创新创业家以及医药生产上下游服务供应商、生物医药园区负责人、金融投资机构负责人、医药行业分析师等。 日程框架 11月13日 “激流勇进的分子”首届中国重磅炸弹新药商业化策略峰会（定向邀请创新药公司C Level高管，发布在中国已上市或潜在的重磅炸弹药物本土与全球商业化的前景和市场策略，现场邀请二级市场基金经理和分析师交流研讨） 第二届中医药CEO论坛（聚焦中医药传承与创新，探讨推进中医药高质量发展的路径与方法） 2024年度中国券商十大医药技术研报分享会（Online） 中国工程院“我国医药创新能力和竞争力战略研究”研讨会（定邀） 永安生命科学30人论坛（定邀） 11月14日 开幕式(基础研究、监管、支付、使用、资本五大风向标) 中国医药创新趋势论坛(主论坛，企业家科学家投资家畅谈行业趋势) 中国医疗健康投资50人论坛秋季理事会（闭门） 中国医药创新发展之夜(市值管理、创新力、领导力和服务力系列榜单发布) 11月15日 科学家领航论坛 同舟逆旅·首届中国医药董秘价值创新年会 2024-2025最受关注临床进展TOP20发布论坛（定向邀请创新药公司相关负责人，按疾病领域邀约未上市的临床阶段项目发布最新进展，现场邀请Pharma和Biotech的BD负责人交流研讨） 中国医药营销创新论坛 中国药企国际化论坛 ADC药物创新论坛 CGT药物创新论坛 小核酸药物创新论坛 临床策略论坛 BT+IT生态沙龙 抗体药物创新论坛 核药创新论坛 透皮贴剂专委会理事会（闭门） 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会点击免费报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2024年9月6日，由复诺健生物科技有限公司（以下简称“复诺健生物”）首创原研、独家授权中生复诺健生物科技（上海）有限公司（以下简称“中生复诺健”）在大中华区进行临床开发和商业化的溶瘤病毒VG161，通过国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）评审，获得CDE授予突破性治疗药物认定（BTD），正式纳入突破性治疗品种名单，用于治疗经标准治疗失败的晚期肝细胞癌（HCC）患者，成为该疾病领域上获得CDE突破性治疗认定的首个溶瘤病毒产品。 图片来源：CDE官网截图 VG161是一种基于Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）构建的新型抗肿瘤免疫增强型溶瘤病毒，它是全球首个进入临床的携带4个外源性免疫调控基因IL12、IL15/15Rα（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的在研溶瘤病毒产品。 此前复诺健生物将VG161的大中华区权益授权许可给中生复诺健，复诺健生物与中生复诺健共享研发数据和相关权益，中生复诺健拥有VG161的大中华区独家权益，作为VG161的原研开发者复诺健生物拥有VG161的海外权益。 双方目前已在全球开展了多项临床试验，主要包括研究VG161对晚期肝细胞癌、晚期肝内胆管细胞癌、晚期骨与软组织肉瘤、晚期胃癌等适应症的安全性和有效性。 VG161获得突破性治疗药物认定 此次VG161获得CDE授予突破性治疗药物认定（BTD）是基于一项在国内开展的单药治疗晚期肝细胞癌（HCC）临床试验。 临床数据显示，VG161单药治疗在晚期HCC患者中具有显著的临床获益，总生存期（OS）相较于对照组显著延长，且安全性良好。 VG161虽然入组的是所有标准治疗失败的晚期HCC患者，但总体OS、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）与既往获批肝癌二线药物的研究数据相当。其中对于治疗既往使用免疫检查点抑制剂大于3个月的HCC患者，中位总生存期较其他文献报道二线治疗方案有显著延长。 值得一提的是，2023年6月复诺健生物宣布FDA授予其溶瘤病毒产品VG161快速通道资格，用于治疗经标准治疗失败的晚期肝细胞癌。彼时FDA在回函中表示，对于经过目前可用的一线或二线治疗后进展或不耐受的、不可手术切除的晚期肝细胞癌患者，VG161能够延缓肿瘤进展或改善生存期。 该临床试验是浙江大学医学院附属第一医院作为组长单位，主要研究者(Leading PI)为梁廷波教授和沈艺南博士团队，他们凭借其强大的医疗实力和科研能力，为VG161临床研究的推进提供了坚实的支撑。此次VG161获得BTD认定，凝聚了浙江大学医学院附属第一医院及梁廷波教授、沈艺南博士团队的辛勤付出与卓越贡献以及参与研究受试者的支持和配合。 纳入突破性治疗后，VG161的临床研究、审评、产品上市进程等将进一步提速，有望尽早为国内晚期肝细胞癌患者提供治疗新选择。此外，复诺健生物与中生复诺健也在进行VG161联合用药方面探索研究，以期帮助更多肿瘤患者改善生存期、提高生活质量。 当前，科学技术的快速进步创新为溶瘤病毒产业发展蓄力，上海市各级政府和有关部门的培育、引导和支持下，溶瘤病毒产业的不断完善，复诺健生物将继续加快探索溶瘤病毒疗法，致力于解决未被满足的临床需求，为众多肿瘤患者带来新的希望和机遇。 关于复诺健： 复诺健2015年成立于加拿大，是全球为数不多的同时拥有新一代溶瘤病毒和mRNA双技术平台的临床阶段生物技术公司，目前有3个产品在中国和美国开展临床试验。其中初代溶瘤病毒产品VG161已获得FDA的快速通道及孤儿药资格认证。VG161 意在解决肝细胞肝癌（HCC），肝内胆管癌（ICC）尚未满足的临床需求，拥有巨大的潜在市场价值。复诺健的HSV-1溶瘤病毒平台，通过自主研发的转录-翻译双调控病毒骨架，在保证安全性的前提下，大幅提高病毒的溶瘤活性并搭载多个协同性外源性基因，其给药途径包括瘤内注射及静脉注射。 同时复诺健的mRNA技术平台，拥有自主开发的递送系统，全面支持传统mRNA和自复制mRNA药物（self-amplifying RNA/saRNA）的开发，两个优化的saRNA（self-amplifying RNA/saRNA）骨架以实现不同应用场景药物开发的全面覆盖，有多款临床前mRNA肿瘤疫苗候选药物。 复诺健的溶瘤病毒+ mRNA疫苗联合疗法（Prime-Boost），利用外周的非免疫抑制环境建立系统抗肿瘤免疫，再用溶瘤病毒打破瘤内的免疫抑制，使得系统已经建立的抗肿瘤免疫能够在瘤内更好地发挥作用；而且能够通过肿瘤细胞的裂解暴露更多的肿瘤抗原从而强化肿瘤免疫的效果。充分发挥溶瘤病毒与mRNA肿瘤疫苗的互补优势，“里应外合”，寻求系统性、协同性的抗肿瘤免疫激活。 复诺健致力于开发以增强全身抗肿瘤免疫力为目的新一代溶瘤病毒药物和基于mRNA的肿瘤免疫疗法。 关于中生复诺健： 中生复诺健生物科技（上海）有限公司系国药集团中国生物技术股份有限公司与复诺健生物科技有限公司共同出资组建的一家混合所有制企业。公司于2019 年5月成立，位于上海嘉定南翔生物医药创新转化核心区域，依托国药中生强大的产业化能力和雄厚的科研实力，以及复诺健生物全球领先的溶瘤病毒研发平台，布局溶瘤病毒、mRNA前沿技术领域，建立了溶瘤病毒管线，成为国内溶瘤病毒临床研究及产业化的领跑企业之一；建立了mRNA疫苗研发、转化及产业化平台，构建了mRNA新型冠状病毒疫苗、水痘-带状疱疹疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等一系列新产品管线，致力成为中国领先的mRNA疫苗研发生产企业。 关于突破性治疗药物： 突破性疗法药物是指用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药。突破性治疗品种认定政策旨在加速具有显著临床优势的新药研发和上市进程。自2020年实施以来，该政策在促进创新药物快速进入市场、满足临床急需方面发挥了重要作用。 CDE认定的突破性治疗药物是选择关注更优秀的临床数据、更差异化的临床靶点、更确定性的疗法及探寻有价值新药项目的精准切入点，受到了药品研发行业的高度关注。 关于晚期肝细胞癌（HCC）： 本次纳入突破性治疗品种的适应症是针对晚期肝细胞癌患者。 肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，占85%~90%，是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。中国HCC病例占全球病例总数的55%，每年死亡人数超30万例，居肿瘤致死病因第二位。由于HCC发病隐匿、发病早期临床症状不典型，高达80%的患者在首次诊断时已进展至不可切除或发生转移的晚期阶段。晚期HCC疾病进展迅速、预后较差，5年生存率仅12.1%。 现阶段，晚期HCC患者经一线和二线靶向、免疫和靶免联合等治疗后，尚无批准的标准治疗方案，且选择相对有限，治疗药物的选择主要为标准治疗方案中未曾使用的药物，但疗效多不理想。因此，对于既往经标准治疗失败（包括化疗、靶向治疗和免疫治疗）的晚期HCC人群，存在尚未满足的巨大临床需求。VG161有望填补这一临床需求，对于晚期HCC人群，VG161治疗过程中观察到显著临床意义的疗效和可控的安全性。 END 版权声明：本文转自复诺健生物，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。